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Le système du complément
1
Immunologie L2
2011-12
Faculté de médecine Rangueil
Pr Michel Abbal
Le système du complément
2
Système de défense anti infectieux
Elimination des complexes immuns
Générateur et régulateur de l’inflammation
Régulateur de la réponse anticorps (via les lymphocytes B)
et bien d'autres fonctions dont on parle peu
Première description fin du XIX siècle
3
Vibrium cholérique
vivant
Sérum animal guéri
chauffé
Sérum animal non immunisé
Sérum animal
Guéri chauffé + sérum de non immunisé
Sérum animal guéri (donc immunisé)
Frais
Au XIXème siècle Vers les années 1890
Conclusions de cette expérience princeps
Il faut 2 éléments pour produire cet effet :
• Un propre à l’animal immunisé et thermostable :
l’anticorps
•Un présent chez tous les animaux (immunisés
ou non) et thermosensible :
Le complément, celui qui complète l’action de
l’Ac, que l’on croyait précédemment à lui seul
capable de tuer une cible.
4
5
Un peu plus de 30 protéines forment le système du
complément humain :
•certaines sont sous forme soluble dans le plasma
(et les espaces extra cellulaires)
•D'autres sont fixées à la surface de certaines cellules
(ce sont souvent des récepteurs)
La plus part des domaines fonctionnels de ces protéines sont déjà présents chez les
protostomes, mais leur assemblage n'est présent que chez les deuterostomes .
Le complément des ascidiens montre un degré de complexité (assemblage de différentes
molécules dans un système coordonné) comparable a celui des mammifères.
Le complément = un système très ancien
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Une nomenclature complexe (parfois incohérente : historique et non fonctionnelle)
Pour la voie classique : (fractions suivies d’un numéro)
C1 à C3
Pour la voie alterne :
facteurs : B,D,P
Pour le complexe MAC (Membran Atack Complex) :
C5 à C9
Pour les protéines régulatrices des noms spécifiques :
facteur H, I, DAF, MCP
Pour les récepteurs :
CR1, CR2, CR3
Pour les fragments d'activation :
en général : le petit = a et le gros = b
Quelques Synonymes
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CR1 / CD35
CR2 / CD21
CR3 / CD11b CD18
CR4 / CD11c CD18
MCP CD46
DAF CD55
HRF CD59
Le système du complément est comme celui de la coagulation en attente permanente d'un signal activateur
8
Il y en a 3 types :
Les anticorps couplés à un Ag
Les collectines (sensibles à des sucres)
Certains produits représentant un danger
Bactériens, viraux, ou dommages
qui empruntent 2 voies d’activation :
la voie classique
voie alterne
9
La cascade d'activation du complément
Cn+1
Cn+1b
Cn+1a
Cn
Cna
Cnb
Phénomène
initiateur
Chaque fraction
activée génère
une protéase qui
dégrade la
fraction suivante
générant
l’activateur
suivant, d’où le
terme de
cascade
10
C3 C3a
C5a
Les 3 activateurs et les 2 voies du complément
Anaphylaxie
inflammation
Cytolyse
(bactériolyse) C9
vaisseau
Complexe Ag-Ac
Immunité adaptative
Tro
nc c
om
mu
n
C3b
PN
Collectine
Immunité innée Danger
Chimiotactisme
Opsonisation
Phagocytose
bactérie
Mais aussi
activation des : PN
Cellules épithéliales
Phagocytes
lymphocytes
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Ca
Le détail des différentes voies d’activation Complexe Ag-Ac Mannanes etc.. Surface activatrice
En encadré les Inhibiteurs
Ou protéines régulatrices
C3 C5a
C3a
++
C1INH
DAF
H et I
CR1
S
HRF
D Mg ++
C1q
C4
C2
C4bC2a
C3b
C3bBb
B
C5
C6
C7
C8
C9
MBL C4bp
V
o
i
e
a
l
t
e
r
n
e
V
o
i
e
c
l
a
s
s
i
q
u
e
V
o
i
e
c
o
m
m
u
n
e
Les complexes antigène- anticorps (activateurs de la voie classique)
13
Les complexes
antigène/anticorps
dont l'Ig est :
IgM
IgG1, IgG2, IgG3
C1q
Synergie importante avec l’immunité adaptative
Le sujet déjà immunisé aiyant produit des annticorps se
défendra encore mieux en &activant le complément
Les collectines
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N acetyl glucosamine
Mannose
MBL
Ficolines
Parallèle avec les TLRs qui reconnaissent des PAMPs
Analogues au C1Q
15
C4b C2a
C3b C4b C2a
ACTIVATION DU COMPLEMENT PAR LA VOIE CLASSIQUE
C2
C3
C2b
C3a
COMPLEXE MBL-MAS COMPLEXE C1Q-1
C4
C4a
C4b
Activateurs de la voie alterne
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Acide teichoique
LPS
Zymosan
Inuline
Surfaces cellulaires pauvres en charges
négatives (responsables de la non biocompatibilité de
certains produits comme prothèses ou les premières
membranes de dialyse)
C3b
Produits bactériens (gram + et -)
champignons
C3
C3 convertase
alterne
C3 convertase
classique
Le C3 plaque tournante du système (2 complexes enzymatiques : les convertases classique & alterne)
C3b C3b
Bb
C3b
C2a
C4b
27/03/2012 M.Abbal cours complement PII 18
C4a
C4b C3b C2a
Cascade d’activation
C2b C3a
C5b
C5a
Création d’un canal ionique par
polymérisation du C9
(Vulgairement « un trou »)
CINH
C1s
Ig C6 C7 C8
H2O
La voie classique et la membrane de la cellule cible
Complexe
C1Q
Membrane
cellule cible
C9
C1r
18
La cytotoxicité due à C9
19
Le complexe actif est :
MAC/perforine (C9) pour le complément
(Perforine pour les lymphocytes T)
les deux n'apparaissant que chez les vertébrés
(prognathes).
Ces cytotoxicités de l'immunité (innée et adaptative)
reposent sur le principe de la perforation de la
membrane de la cible. Perforin = pore-forming
protein (perforin).
C’est un mécanisme spectaculaire (in vitro) très rapide
très efficace, mais pas le plus important in vivo !
Rôle de défense anti infectieux
20
Seul et donc en réponse immédiate :
par activation directe de la voie alterne
par activation de la voie classique autre que la
présence d’anticorps
En synergie avec l'immunité adaptative, après activation
par des complexes immuns (Ac IgM ou IgG)
Les mécanismes :
Opsonisation :
Cytolyse (bactériolyse)
21
C3b
Chimiotactisme Opsonisation Phagocytose
Bactérie
Polynucléaire
22
C3b
Chimiotactisme Opsonisation Phagocytose
23
Bactérie
Membrane
bacterinenne Anticorps mannanes
Complément bactériolyse
24
Bactérie
Membrane
bacterinenne Anticorps mannanes
C9
Complément bactériolyse
25
Bactérie
C9
Complément bactériolyse
26
Complément bactériolyse
Choc hypotonique
Complément et défense anti infectieuse
Complément Bactérie Ig + +
Phagocyte
Bactériolyse
Efficacité cumulée des Ig et du complément pour faciliter la phagocytose des bactéries
Bactéries
Ig
Complément
(C3b)
Qui est important pour les défenses anti infectieuses ?
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Le fragment C3b
est capital pour l'élimination de nombreux agents
infectieux et de complexes immuns
Le complexe MAC cytotoxique
est moins essentiel
sauf : pour se débarasser des neisseria
Qui est le plus efficace dans les défenses anti bactériennes ?
C9
Cytolyse
bactériolyse
C9 Phagocytose
bactériolyse
C3b
Un exemple d'évolution : le C9
A l’origine des molécules produites par les plantes,
certains bactéries, des poissons, …. pour se
défendre en faisant des trous dans les
membranes d’agresseurs (ou d’agressés).
Dans l’espèce humaine 2 "descendants" :
le C9 du complément
La perforine des lymphocytes cytotoxiques
Un exemple d'évolution : le C9
Un poisson le "japanese flounder, Paralichthys
olivaceus",
Possède un gène de perforine avec 5 exons
et 4 introns.
L'homologie en acides aminés est de :
36% avec le rat
37% avec la souris.
37% avec l'homme
L’élimination des complexes immuns grâce au complément
Comme on l’a vu les complexes immuns (le produit de
la fixation d’un Ac sur un Ag) activent le
complément par la voie classique
A leur tour les complexes Ag-Ac revêtus de
complément (C3b) sont liés par le récepteur CR1 du
3b porté par les :
Globules rouges qui vont les transporter
jusqu’aux cellules de Kuppfer qui vont les
phagocyter
Les PN et macrophages qui vont les phagocyter
L’élimination des corps apoptotiques grâce au complément
Les corps apoptotiques dévoilent au niveau des
fragments membranaires des protéines qui vont
activer le complément et entrainer la fixation à
leur surface de C3 (puis C3b …)
Ces fragments apoptotiques seront transportes
comme les complexes immuns vers des cellules
phagocytaires, mais aussi captés par certaines
cellules présentatrices.
Complément et inflammation
L’inflammation est un puissant moyen de
défense par ses effets vasculaires
tissulaires cellulaires
Le complément par le biais du C3 surtout et
de ses produits de dégradation active les
cellules porteuses des récepteurs CR1, 2,
3 et 4 qui produisent entre autre de
nombreuses cytokines pro-inflammatoires
Un système à réguler
Efficace (à tempérer parfois)
Précieux (à économiser)
Potentiellement dangereux : (inflammation)
Donc à réguler grâce à :
des inhibiteurs des voies d’activation
de certaines effecteurs
Le complément et régulation de la production des anticorps
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S
S
antigène
S
S
antigène C3d
CD19
CD21
I
T
A
M
Transduction du signal
Membrane
cellulaire
Grand polymorphisme
Des allèles :
Plus ou moins actifs
Sans grandes conséquence pathologiques
(susceptibilité lupus)
Des déficits
Parmi lesquels
Le déficit en C2 et C4 (auto-immunité)
Beaucoup d’autres
Le déficit en protéines régulatrices
C1INH (angioedemes)
C4bp (HNP)
H et I (SHU)
Exploration et déficits
(fera l’objet d’un ED)
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Exploration du complément in vitro
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Plasma ou sérum :
condition contraignantes d’acheminement du prélèvement
au labo (froid)
Mesure de l’activité cytotoxique (formation du complexe MAC)
par la voie classique (la voie alterne est rarement explorée)
Résultats exprimés en Unités : UCH50
taux très différents d’un laboratoire à l’autre
A Toulouse taux normal environ 400 U CH50
Dosage pondéral des fractions
C4 C3 Bf en routine
Dosages fonctionnels (laboratoires très spécialisés)
Interprétation des résultats
41
taux élevé = inflammation
taux abaissé =
déficit congénital
ou
déficit acquis (consommation)
Cas particulier du déficit en C1Inh
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ACTIVITÉ
(CH50)
C3 C4 BF INTERPRÉTATION
NORMAL NORMAL NORMAL NORMAL NORMAL
AUGMENTÉ AUGMENTÉ AUGMENTÉ AUGMENTÉ INFLAMMATION
DIMINUÉ NORMAL NORMAL NORMAL ARTEFACT (MAUVAISE CONDITIONS DE
TRANSPORT
TRÈS
DIMINUÉ
NORMAL NORMAL NORMAL DÉFICIT EN FRACTIONS AUTRE QUE C3
C4 OU FACTEUR B)
DIMINUÉ DIMINUÉ DIMINUÉ NORMAL ACTIVATION CLASSIQUE IN VIVO
(ex : LUPUS ..)
DIMINUÉ NORMAL DIMINUÉ NORMAL DÉFICIT EN C1INH
Taux normaux :
C3 : 0,70 à 1,50 g/l
C4 0,15 à 0,40 g/l
Facteur B 0,20 à 0,40 g/l
activité : selon norme du laboratoire
Dosages "courants"
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Déficit en molécules du complément
Congénitaux (fréquents)
Acquis (rares)
Déficits congénitaux du Complément
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Manifestations :
totalement asymptomatique ou engageant le
pronostic vital !
Déficit en fractions initiales C1, C2 (homozygote 1/10000), C4 :
- manifestations auto-immunes (lupus cutané,
glomérulonéphrite, vascularite)
- infections à pyogène (rares)
Déficit en C3 et sa molécule régulatrice I :
- infections à pyogène graves
Déficit en C5, C6, C7 : infections à neisseria
- méningite récidivante diagnostic capital !
Déficit en facteur H et I: glomérulonéphrites et SHU
Déficit en DAF : HNP Hémoglobinurie Nocturne
Paroxystique
Rôle possible dans le lupus
45
Mauvaise élimination des complexes immuns :
•Le transport normal est assuré en partie par les Globules
Rouges grâce au récepteurs pour le C3b, et l’échange est
fait dans dans le foie (Kuppfer) et dans la rate avec les
cellules phagocytaires.
• le transport et donc l’élimination sont altérés en cas dz
déficit en fractions initiales C2 et C4
•Dépôts au niveau de la peau et des glomérules
•Mauvaise élimination des corps apoptotiques par
fixation directe du C1q
46
Hémoglobinurie Nocturne Paroxystique
Déficit en molécule d'ancrage membranaire pour :
le DAF ( CD55)
et HRF ou protectine (CD59)
Déficit rarissime en :
DAF
Les GR ne sont pas protégés contre l’effet lytique
du complément
Premier succès d’une thérapeutique anti-
complément : l'anti C5 (eculizumab)
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Syndrome Hémolytique Urémique
SHU = forme de MAT avec :
insuffisance rénale aigue
anémie avec shizocytose
thrombopénie
Sous groupe de SHU par :
déficit génétique en :
Facteur H
Facteur I
MCP (CD46)
auto Ac anti H
Rappel : I clive C3b en Cbi,
MCP est le cofacteur membranaire et H le
cofacteur soluble
L’angioedème par déficit en C1Inh
48
Autrefois inclus dans les Œdème de Quincke :
terminologie historique couvrant des pathologies diverses parmi
lesquelles celle qui nous intéresse
OANH Œdème Angio Neurotique Héréditaire
terminologie dépassée encore souvent utilisée de nos jours
Le vocable approprié : Angiœdème par déficit en C1INH
Regroupement actuel dans les angioedèmes bradykiniques
Les serpines
49
Anti thrombine III C1Inh
(structure déduite)
Site actif
Activité comparée d'inhibiteurs de protéases
Inhibiteurs de Ser-Protéase (serpin)
Ser-
Protéases
C1Inh a2 anti
plasmine
a2 macro
globuline
a1 anti
trypsine
C1r & C1s
Facteur XIIa
Kallicréine
Facteur XIa
Plasmine
100 %
90 %
42-84 %
47 %
? %
-
3 %
-
-
64-89 %
-
5 %
16-58 %
-
7-23 %
-
-
-
-
50
Les particularités de cet Angiœdème
51
Maladie rare
1 / 50 000 classé de ce fait comme maladie orpheline
Maladie méconnue, errance diagnostique d'ou un retard de diagnostic
d'une dizaine d'années.
du fait de sa rareté
du fait de la confusion de l'expression clinique avec de l'allergie
du fait de la guérison spontanée en quelques jours sans
séquelles faisant croire au succès de thérapeutiques
pourtant inefficaces comme les corticoïdes.
Maladie héréditaire autosomique dominante, mais 30% de cas de Novo
Des formes cliniques particulières
Mutations du gène C1Inh (chromosome 11 q12-q13.1)
Exon
Intron
+ + + ++ + + ++ +++ + ++ ++ ++++
Plus d'une centaine de mutations différentes décrites
Clinique de cet angioedème
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Œdème cutanéo muqueux isolé d'apparition brutale
parfois provoqué (cause mécanique : frottement, pression, coup)
non douloureux (au niveau du visage et de la peau)
non prurigineux
non inflammatoire
non hémorragique
Localisation n'importe ou dans le territoire cutané ou muqueux visible, asymétrique
contours bien délimités
profond :
digestif mésentère douleurs +++, occlusion, vomissements
laryngé : risque majeur (risque de décès)
L'expression clinique très variable dans le temps et dans sa gravité, impression que dans
une même famille le tableau est comparable
Evolution
guérison spontanée en 3 jours environ sans séquelles
mais risque vital (œdème laryngé) si pas traité
Clinique de cet angioedème
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Fréquence : environ 1/50 000 - Début : après 8 ans
Œdème cutanéo-muqueux, non prurigineux, insensible
aux corticoïdes :
- fréquence des crises très variable, extrêmes :
1/semaine, 1/an
- facteurs mécaniques déclenchants fréquents
- localisation particulière pour chaque patient ou
famille de patient
- œdème laryngé : risque majeur
- durée : 2 à 3 jours
- rémission sans séquelles( si pas décès)
Douleurs abdominales > 95% des malades
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Diagnostic biologique du déficit en C1Inh
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Dosage de l’activité du complément (voie classique)
activité abaissée
Dosage du C1Inh
pondéral
valeurs normales 260 à 360 mg/l
taux pathologiques
dans le type I : < normale
dans le type II : N ou
fonctionnel
dans le type I
(dosage inutile puisque le taux est abaissé)
dans le type II
< 70% de la valeur normale souvent 10%
Ces valeurs sont celles observées au cours de la crise ; en
dehors d’elle les valeurs peuvent être subnormales !
Assez souvent
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Normal Type I Type II
CH50 C4 C1Inh C1Inh fonctionnel
N
o
r
m
a
l
Impacts thérapeutiques
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Récepteur BK2R de la cellule endothéliale
Danazol
Plasmine & contact
XII XIIa
PréKallicreine Kallicreine
Kininogene Bradykinine
*C1Inh
Hépatocyte
Macrophage
Fibroblaste
*C1Inh
*C1Inh
*C1Inh
Acide tranexamique
Icatibant
DX-88
* C1Inh naturel ou recombinant
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Les déficits par auto-anticorps (rares)
Anti C1q :
lupus avec atteinte rénale
HUVS (Hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome)
angio œdème
(explique faux + techniques détection CIC)
C3nef :
auto Ac qui stabilise et augmente la durée de vie de la C3
convertase alterne (=> hypocomplémentémie).
=> glomérulonéphrites
=> lipodystrophie
=> lupus
Anti C1Inh
Angio oedème
Traitements des anomalies du complément en général
60
A ce jour pas de traitement inhibiteur médicamenteux
classique
Mais des perspectives ciblant C3 et C5
Une application l’anti C5 monoclonal dans le TTT de
l’hémoglobinurie nocturne paroxystique
Des essais en transplantation rénale
Pas de traitement substitutif dans les déficits
sauf pour le C1inh