le infezioni nel paziente neoplastico pietro martino dipartimento di biotecnologie cellulari ed...
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Le infezioni nel paziente neoplastico
Pietro Martino
Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia, Università “La Sapienza”, Roma
Roma23 Giugno 2006
2002 Guidelines for the Use of 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Antimicrobial Agents in
Neutropenic Patients with Neutropenic Patients with CancerCancer
Hughes WT et al Hughes WT et al
Clinical Infectious Diseases 2002;34:730-51Clinical Infectious Diseases 2002;34:730-51
IDSA GUIDELINESIDSA GUIDELINES
Risk factors for infection in immunocompromised patients
• Neutropenia• Decreased cellular immunity • Muco-cutaneous barriers alteration• Indwelling central venous catheter
and parenteral nutrition• Prophylactic antibiotics • Therapeutic antibiotics
2002 IDSA Guidelines for the use of antimicrobial 2002 IDSA Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with canceragents in neutropenic patients with cancer
Huges et al. Clin Infect Dis 2002;34:730-89Huges et al. Clin Infect Dis 2002;34:730-89
Recommendations for antimicrobial prophylaxis:
• “There is no consensus to recommend TMP-SMZ or quinolones for routine use of all afebrile neutropenic patients.
• This lack of consensus is based in great part, on the current concern about emergence of antibiotic resistant bacteria that has resulted from the overuse of antibiotics “
Levofloxacin to prevent bacterial infection in patients with cancer and neutropenia
Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) Infection Program
N Engl J Med 2005
• Prophylaxis with levofloxacin in neutropenic high risk patients is effective, well tolerated and cost-effective
• Reversibility of fluoroquinolones resistance and absence of a negative effect on clinical outcome support the use of fluoroquinolone prophylaxis
• The decresed rate of infection related complications associated with the use prophylaxis counterbalance the potential threats of emerging resistance.
“These results indicate that there is a need to reassess the role of fluoroquinolones for this
indication”
Neutropenic patients with fever: Neutropenic patients with fever: recommendations for initial evaluationrecommendations for initial evaluation
• Physical examinationPhysical examination
• Complete blood cell countComplete blood cell count
• Measurement of serum levels of creatinine, Measurement of serum levels of creatinine, urea nitrogen, and transaminasesurea nitrogen, and transaminases
• Culture of blood samples Culture of blood samples (from PV and/or CVC)(from PV and/or CVC)
• Chest X ray only if clinically indicatedChest X ray only if clinically indicated
IDSA GUIDELINESIDSA GUIDELINES
Algoritmo della terapia antibiotica empirica Algoritmo della terapia antibiotica empirica nella neutropenia febbrile (1) nella neutropenia febbrile (1)
2002 IDSA Guidelines2002 IDSA Guidelines
Febbre (TC > 38.3°C) + Neutropenia (<500 PMN/mm3)
Basso rischio Alto rischio
Terapia orale Terapia e.v. Senza glicopeptide Con glicopeptide
Ciprofloxacina+
Amoxicillina-clav(adulti)
MonoterapiaCefepime
CeftazidimeCarbapenem
(Piperacillina/tazobactam)
Due antibioticiAminoglicoside
+Penicillina antipseudomonas
oCefepime,Ceftazidime
(ceftriaxone) o
Carbapenem
Tre antibioticiVanco,teico
+Cefepime, ceftazidime
(ceftriaxone)o
Carbapenem+ aminoglicoside
Rivalutazione dopo 3 – 5 giorni
Algoritmo della terapia antibiotica Algoritmo della terapia antibiotica empirica nella neutropenia febbrile (2)empirica nella neutropenia febbrile (2)
2002 IDSA Guidelines2002 IDSA Guidelines
Febbre persistente dopo 3-5 giorni di terapia antibiotica empirica:nessun isolamento
Rivalutazione clinica
Condizioni cliniche stabili
•Condizioni cliniche in peggioramento
•Fattori di rischio perInfezione batterica
Febbre persistente dopo5-7 giorni e risoluzione
della neutropenianon imminente
Continua la terapiaantibiotica iniziale
Cambia terapiaantibiotica
Terapia antifungina con o senza cambiamento
della terapia antibiotica
Antibiotici impiegati nella terapia empirica della Antibiotici impiegati nella terapia empirica della febbre in corso di neutropeniafebbre in corso di neutropenia
IDSA GUIDELINESIDSA GUIDELINES
MolecolaMolecola Nome commercialeNome commerciale DosaggioDosaggio
PiperacillinaPiperacillina Avocin, PiperitalAvocin, Piperital 100 mg/kg/8h100 mg/kg/8h
Piperacillina-tazobactamPiperacillina-tazobactam TazocinTazocin 4,5 g/8h4,5 g/8h
CeftazidimeCeftazidime Spectrum, GlazidimSpectrum, Glazidim 30 mg/kg/8h30 mg/kg/8h
CefotaximeCefotaxime Zariviz, ClaforanZariviz, Claforan 30 mg/kg/8h30 mg/kg/8h
CeftriaxoneCeftriaxone RocefinRocefin 2g/24h2g/24h
CefepimeCefepime MaxipimeMaxipime 2 g/12h2 g/12h
ImipenemImipenem TienamTienam 1 g/6h1 g/6h
MeropenemMeropenem MerremMerrem 1 g/8h1 g/8h
AmikacinaAmikacina BBK8, MikanBBK8, Mikan 20 mg/kg/24h20 mg/kg/24h
GentamicinaGentamicina Gentalin, GentomilGentalin, Gentomil 6 mg/kg/24h6 mg/kg/24h
VancomicinaVancomicina VancocinaVancocina 15 mg/kg/12h15 mg/kg/12h
TeicoplaninaTeicoplanina TargosidTargosid 6 mg/kg/24h 6 mg/kg/24h (dopo (dopo carico)carico)
??
Febrile neutropenia: selection Febrile neutropenia: selection of initial antibiotic regimenof initial antibiotic regimen
• Bacterial isolates recovered from other patients Bacterial isolates recovered from other patients at the same hospitalat the same hospital– TypeType– Frequency of occurrenceFrequency of occurrence– Antibiotic susceptibilityAntibiotic susceptibility
• Special circumstances (drug allergy, organ Special circumstances (drug allergy, organ disfunction)disfunction)
• Inpatient or outpatient managementInpatient or outpatient management• Future epidemiology depends on the policy in Future epidemiology depends on the policy in
the use of antimicrobial agents!!!!the use of antimicrobial agents!!!!
IDSA GUIDELINESIDSA GUIDELINES
Criteri per la scelta della terapia Criteri per la scelta della terapia antibiotica nel trattamento della antibiotica nel trattamento della febbre in corso di neutropeniafebbre in corso di neutropenia
• Attuale epidemiologia delle Attuale epidemiologia delle resistenzeresistenze
• Terapia antimicrobica e futura Terapia antimicrobica e futura epidemiologiaepidemiologia
Il microbiologoIl microbiologo
Il clinicoIl clinico
Trend etiologico delle batteriemie Trend etiologico delle batteriemie negli negli studi dell’ IATCG-EORTCstudi dell’ IATCG-EORTC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-91 91-93 93-94
Gram-positiviGram-positivi
Gram-negativiGram-negativi
Anni: 1973-1994Anni: 1973-1994
%
Flusso delle resistenze negli anni
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
penicillina oxacillinaampicillinacefalosp. 1°gengentamicina
cefalosp. 3°genureidopenicilline
fluorochinoloni
Staf. Pen-resistStaf. Pen-resistStaf. Ox-resistStaf. Ox-resistGram neg Gram neg AmpicAmpic-resist-resist
MycobacteriumMycobacteriumPneum Pen-resistPneum Pen-resistEnterococchi Van-resistEnterococchi Van-resistStaf Ox-resistStaf Ox-resistStaf Van-resistStaf Van-resistGram neg fluorochin-resistGram neg fluorochin-resistGram neg produttori ESBLGram neg produttori ESBLGram neg MDRGram neg MDRFunghiFunghi
Febrile neutropenia: “emerging problems”• Gram positive
– MRSA , GISA ?– VRE ?
• Gram negative– New increase– ESBL producers– “Nems” resistant P.aeruginosa– Other “non fermenters”
• Fungi– Candida non albicans fluconazole resistant– Aspergillus spp amphotericin B resistant
Coagulase negative Coagulase negative StaphylococciStaphylococci bacteremias bacteremias
Hematolgy, University “La Sapienza” - RomeHematolgy, University “La Sapienza” - Rome
2000: total bacteremias: 4262000: total bacteremias: 426
coag-neg Staphylococci:174 (41%)coag-neg Staphylococci:174 (41%)
MRCNS 122 (70%)MRCNS 122 (70%)
2001: total bacteremias: 511 2001: total bacteremias: 511
coag-neg Staphylococci 238 (46%)coag-neg Staphylococci 238 (46%)
MRCNS 172 (72%) MRCNS 172 (72%)
VRE nei pazienti ematologici
Sepsi da Enterococcus spp• 2000: 36 (9.5%)• 2001: 32 (9.1%)• 2002: 41 (10.1%)
VRE
1
0
8
Micozzi, dati non pubblicati
Le infezioni da Gram positivi in Le infezioni da Gram positivi in ematologia nel 2004: chi pensa alle ematologia nel 2004: chi pensa alle
resistenze?resistenze?
Il microbiologoIl microbiologo Il clinicoIl clinico
MRSA-MRSCNMRSA-MRSCNGISA- GISCNGISA- GISCN
VREVRE
MRSA-MRSCNMRSA-MRSCN
Le ß-lattamasi
ESBL-producing ESBL-producing E.coliE.coli bacteremias bacteremias Hematolgy, University “La Sapienza” - RomeHematolgy, University “La Sapienza” - Rome
Year E.coli bacteremia(% of total bacteremias)
ESBL+E.coli
1999 46 (11%) 0
2000 32 (8%) 0
2001 47 (10%) 8 (17%)*
* fatal: 5
P.aeruginosa MDRP.aeruginosa MDR
Colistina?Colistina?
Bacilli Gram negativi emergenti: Bacilli Gram negativi emergenti: opzioni terapeuticheopzioni terapeutiche
GermiGermi OpzioniOpzioni
Enterobatteriaceae ESBL+Enterobatteriaceae ESBL+ Carbapenem, ertapenemCarbapenem, ertapenem
Acinetobacter carba-RAcinetobacter carba-R Sulbactam, colistinaSulbactam, colistina
S.maltophilia MDRS.maltophilia MDR Moxifloxacina, Moxifloxacina, levofloxacina,levofloxacina,
minociclina, colistinaminociclina, colistina
P.aeruginosa MDRP.aeruginosa MDR ColistinaColistina
Le infezioni da Gram negativi in Le infezioni da Gram negativi in ematologia nel 2004: chi pensa alle ematologia nel 2004: chi pensa alle
resistenze?resistenze?
Il microbiologoIl microbiologo Il clinicoIl clinico
ESBL produttoriESBL produttoriP.aeruginosa MDRP.aeruginosa MDRS.maltophiliaS.maltophiliaAltri G-resistentiAltri G-resistenti
ESBL produttoriESBL produttoriP.aeruginosa MDRP.aeruginosa MDRS.maltophiliaS.maltophiliaAltri G-resistentiAltri G-resistenti
La scelta della La scelta della terapia antibiotica terapia antibiotica
in ematologiain ematologia
Come prevenire Come prevenire l’insorgenza di resistenze?l’insorgenza di resistenze?
Induzione di resistenzeInduzione di resistenze
Cefalo III > Carba > PiperaCefalo III > Carba > Pipera
Spettro delle resistenzeSpettro delle resistenze
Carba > Cephalo III > PiperaCarba > Cephalo III > Pipera
Possible selection of antibiotic resistant pathogens in Possible selection of antibiotic resistant pathogens in departments with high risk for infections.Idepartments with high risk for infections.I
Cephalosporin IIICephalosporin III
abuseabuse
CR P.aeruginosaCR P.aeruginosa Klebsiella ESBL+Klebsiella ESBL+E.coli ESBL+E.coli ESBL+EnterobacterEnterobacterCitrobacterCitrobacter
ImipenemImipenem
IR P.aeruginosaIR P.aeruginosa S.maltophiliaS.maltophilia IR AcinetobaterIR Acinetobater
• Correlazione tra il consumo degli antibiotici e la resistenza in P. aeruginosa
Incidence of S.maltophilia infections Incidence of S.maltophilia infections in relation with use of carbapenemsin relation with use of carbapenems
Year
S.maltophilia infections/
1000 hospital admissions
Use of carbapenems/ 1000 hospital admissions
1993 0.16 81.6 1994 0.53 191.4 1995 1.39 361.6 1996 1.25 480.4 1997 3.47 861.7
Sanyal, Mokkads J Chemother 1999
Possible selection of antibiotic resistant pathogens Possible selection of antibiotic resistant pathogens in departments with high risk for infections.IIin departments with high risk for infections.II
P.aeruginosaP.aeruginosa Klebsiella ESBL+Klebsiella ESBL+E.coli ESBL+E.coli ESBL+EnterobacterEnterobacter
ImipenemImipenem
IR P.aeruginosaIR P.aeruginosa S.maltophiliaS.maltophilia IR AcinetobaterIR Acinetobater
Piperacillin (+/-tazo)Piperacillin (+/-tazo)
CeftazidimeCeftazidime
Pip/tazoPip/tazoCR P.aeruginosaCR P.aeruginosa
La scelta della terapia La scelta della terapia antibiotica in ematologia antibiotica in ematologia
• Sorveglianza microbiologicaSorveglianza microbiologica• In prima battuta impiego di antibiotici bassi In prima battuta impiego di antibiotici bassi
induttori di resistenzeinduttori di resistenze• Impiegare cefalosporine (in particolare Impiegare cefalosporine (in particolare
ceftazidime) e carbapenem solo in terapia ceftazidime) e carbapenem solo in terapia miratamirata
• L’attenzione ai criteri di scelta può permettere L’attenzione ai criteri di scelta può permettere un miglioramento epidemiologico (riduzione un miglioramento epidemiologico (riduzione delle resistenze) in tempi brevidelle resistenze) in tempi brevi
Il microbiologoIl microbiologoIl clinicoIl clinico
2004 IDSA Guidelines for Treatment of Candidiasis
Pappas PG et al Clin Infect Dis 2004;38:161-89
Linee guida dell’IDSA per la terapia delle Linee guida dell’IDSA per la terapia delle aspergillosi invasive (2000)aspergillosi invasive (2000)
Stevens DA, et al. Stevens DA, et al. Clin Infect Dis 2000;30:696-709Clin Infect Dis 2000;30:696-709 • La più vasta esperienza si ha con l’amfotericina B desossicolato (1 -1.5 La più vasta esperienza si ha con l’amfotericina B desossicolato (1 -1.5
mg/kg/die) (BIII)mg/kg/die) (BIII)• Le formulazioni lipidiche di amfotericina B sono indicate nei pazienti con Le formulazioni lipidiche di amfotericina B sono indicate nei pazienti con
insufficenza renale (AII)insufficenza renale (AII)• Itraconazolo orale: può essere una alternativa nei pazienti che: Itraconazolo orale: può essere una alternativa nei pazienti che:
– Possono assumere farmaci per osPossono assumere farmaci per os– Sono affidabili nella assunzione del farmacoSono affidabili nella assunzione del farmaco– Assorbono sicuramennte il farmaco a livello intestinale (è necesssario dosare i Assorbono sicuramennte il farmaco a livello intestinale (è necesssario dosare i
livelli sierici)livelli sierici)– Non assumono altri farmaci con potenziale interazione con l’itraconazolo Non assumono altri farmaci con potenziale interazione con l’itraconazolo (BII)(BII)
• Itraconazolo orale può essere impiegato nella terapia di mantenimento Itraconazolo orale può essere impiegato nella terapia di mantenimento dopo trattamento iniziale con amfotericina B (CIII)dopo trattamento iniziale con amfotericina B (CIII)
Voriconazolo: prima linea
Caspofungina: salvataggioEvidenze dai nuovi trials:
Progressi nella terapia delle infezioni fungine rare
InfezioneInfezione Terapia di scelta Terapia di scelta fino al 2002fino al 2002
MucormicosiMucormicosi AmBAmB
FusariosiFusariosi AmBAmB
ScedosporiosiScedosporiosi MiconazoloMiconazolo
ItraconazoloItraconazolo
TricosporonosiTricosporonosi AmBAmB
FluconazoloFluconazolo
Nuove terapieNuove terapie
20042004
NoNo
VoriconazoloVoriconazolo(20 casi, efficace nel 50%)(20 casi, efficace nel 50%)
VoriconazoloVoriconazolo(60 casi, efficace nel 50%)(60 casi, efficace nel 50%)
VoriconazoloVoriconazolo(studi in vitro)(studi in vitro)
2002 IDSA Guidelines for the use of 2002 IDSA Guidelines for the use of empiric antifungal therapy in empiric antifungal therapy in
neutropenic patients neutropenic patients Hughes WT et al Clin Infect Dis 2002;34:730-51Hughes WT et al Clin Infect Dis 2002;34:730-51
•Amphotericin BAmphotericin B drug of choicedrug of choice
Same efficacy and lessSame efficacy and lesstoxicity:toxicity:•Liposomal-AmBLiposomal-AmB•ABLCABLC•Fluconazole ??Fluconazole ??•ItraconazoleItraconazole•Voriconazole ??Voriconazole ??
Caspofungin: Caspofungin: The first drug demonstrating advantages in term of both efficacy and safety !!!!The first drug demonstrating advantages in term of both efficacy and safety !!!!
Diagnosi delle infezioni fungineDiagnosi delle infezioni fungine
• Microbiologia!!!!Microbiologia!!!!– Secrezioni respiratorie e nasaliSecrezioni respiratorie e nasali– EmocoltureEmocolture
• Diagnostica strumentale!!!!Diagnostica strumentale!!!!– TACTAC– Eco addome Eco addome
• Ricerca di antigeni funginiRicerca di antigeni fungini– Galattomannano (Aspergillus)Galattomannano (Aspergillus)– Mannoproteina (Candida)Mannoproteina (Candida)– Antigene capsulare (Cryptococcus)Antigene capsulare (Cryptococcus)
Detection of circulating galactomannan with Detection of circulating galactomannan with Platelia ® Aspergillus Platelia ® Aspergillus
Diagnosi sierologica delle aspergillosi invasive: ricerca del galattomannano (Platelia® Aspergillus)
Maertens 1999 92,6% 94%Antigenemia positiva in media 6 gg prima del sospetto clinico
Boulthoul 2002. 44 % 87 %L’antigenemia è predittiva dell’andamento clinico
Herbrecht 2002 29,4% 94,8 %Solo 3 casi di aspergillosi su 153 diagnosticati precocemente col dosaggio del galattomannano.
Maertens 2001 89,7% 98,1%Pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali
Pinel 2003 50 % 99,6%
Sensibilità Specificità
Sulahian 2001 90,6% 94 % Antigenemia positiva in media 8 gg prima del sospetto clinico
Viscoli , Adam 2004Falsi positivi durante trattamento con pipera/tazobactam
Same test with same quality controlsSame test with same quality controls
butbut• Different cut-off (1.5, 1.0, 0.7, 0.5) Different cut-off (1.5, 1.0, 0.7, 0.5) • Different timingDifferent timing
– Frequency and number of serum samples collection Frequency and number of serum samples collection – Clinical indication (persisting fever, neutropenia Clinical indication (persisting fever, neutropenia
regardless of fever, fever regardless of neutropenia, regardless of fever, fever regardless of neutropenia, pulmonary infiltrate…)pulmonary infiltrate…)
• False-positiveFalse-positive
Detection of circulating galactomannan Platelia Detection of circulating galactomannan Platelia ® Aspergillus:® Aspergillus:
why similar studies with different results? why similar studies with different results?
Impact of modified cut-off values on Impact of modified cut-off values on ELISA performance in adult patientsELISA performance in adult patients
Maertens et al BJH 2004;126:852-60Maertens et al BJH 2004;126:852-60
Single sampleSingle sample Two Two samplessamples
>>0.50.51,51,5 1,01,0 0,50,5 0,30,3
Sensitivity (%)Sensitivity (%) 82,782,7 93,193,1 96,596,5 100100 96,596,5
Specificity (%)Specificity (%) 100100 100100 85,185,1 60,860,8 98,698,6
PPV (%)PPV (%) 100100 100100 71,871,8 5050 98,698,6
NPV (%)NPV (%) 93,793,7 97,497,4 98,498,4 100100 98,498,4
11711741 (35%)
41 (35%)
9 (7.7%)9 (7.7%) 1 case1 casezygomycosiszygomycosis
78% reduction 78% reduction empiric therapyempiric therapy
Platelia Aspergillus nella Platelia Aspergillus nella pratica clinicapratica clinica
• Index >0,5 in almeno due campioniIndex >0,5 in almeno due campioni• Metodologia della raccolta dei campioniMetodologia della raccolta dei campioni• Se positivo: da correlare con quadro Se positivo: da correlare con quadro
clinico (VPP 71%, falsi positivi)clinico (VPP 71%, falsi positivi)• Se negativo: aspergillosi altamente Se negativo: aspergillosi altamente
improbabile (VPN 98%)improbabile (VPN 98%)• Attenzione!!! Nei casi di infezione Attenzione!!! Nei casi di infezione
localizzata non “attiva” GM negativolocalizzata non “attiva” GM negativo
Criteri per la scelta della terapia Criteri per la scelta della terapia antifunginaantifungina
AmB-deoxAmB-deox
AmB-lipAmB-lip
CaspofunginCaspofungin
VoriconazoloVoriconazolo
EfficaciaEfficaciaTossicitàTossicità
CostiCosti
ItraconazoloItraconazolo
Criteri per la scelta della Criteri per la scelta della terapia antifunginaterapia antifungina
TossicitàTossicità
Tollerabilità dei farmaci Tollerabilità dei farmaci antifunginiantifungini
• Minore nefrotossicità:Minore nefrotossicità:
1.1. Caspofungina Caspofungina FluconazoloFluconazolo
2.2. VoriconazoloVoriconazolo3.3. AmB-liposomialeAmB-liposomiale4.4. ABLC: ABLC: 5.5. AmB convenzionale: AmB convenzionale:
• Minore epatotossicità:Minore epatotossicità:
1.1. CaspofunginaCaspofungina2.2. AmB-liposomiale, ABLC, AmB AmB-liposomiale, ABLC, AmB
convenzionaleconvenzionale3.3. FluconazoloFluconazolo4.4. VoriconazoloVoriconazolo
• Minori effetti Minori effetti collaterali da infusione:collaterali da infusione:
1.1. Caspofungina Caspofungina FluconazoloFluconazolo
2.2. VoriconazoloVoriconazolo3.3. AmB-liposomialeAmB-liposomiale4.4. ABLCABLC5.5. AmB convenzionaleAmB convenzionale
CaspofunginaCaspofunginatossicità complessiva <3%tossicità complessiva <3%
Effects of hydration and electrolyte supplementation onEffects of hydration and electrolyte supplementation on renal toxicity of conventional amphotericin B empiric therapy: a prospective renal toxicity of conventional amphotericin B empiric therapy: a prospective
study on patients with hematological malignancies.study on patients with hematological malignancies.Girmenia et al Support Care Cancer, 2005Girmenia et al Support Care Cancer, 2005
N. of patientsN. of patients 7777
Mean AmB daily doseMean AmB daily dose 1 mg/kg1 mg/kg
Mean daily i.v. hydrationMean daily i.v. hydration 1530 ml/sq1530 ml/sq
Mean daily diuresisMean daily diuresis 2000 ml/sq2000 ml/sq
Mean daily electrolyte supplementationMean daily electrolyte supplementation
SodiumSodium
Potassium Potassium
214 mEq214 mEq
78 mEq78 mEq
N. of treatment withdrawalsN. of treatment withdrawals
Nephrotoxicity (Nephrotoxicity (>>2 mg/dl)2 mg/dl)
HepatotoxicityHepatotoxicity
ChillsChills
DyspnoeaDyspnoea
15 (19.5%)15 (19.5%)
6 (7.8%)6 (7.8%)
1 (1.3%)1 (1.3%)
4 (5.2%)4 (5.2%)
4 (5.2%)4 (5.2%)
Criteri per la scelta della Criteri per la scelta della terapia antifunginaterapia antifungina
CostiCosti
Costo giornaliero in Euro delle terapie Costo giornaliero in Euro delle terapie antifungineantifungine
Policlinico Umberto I, Roma, Giugno 2005Policlinico Umberto I, Roma, Giugno 2005Farmaco Farmaco Peso pazientePeso paziente
30 kg30 kg 50 kg50 kg 70 kg70 kg 90 kg90 kg
Fungizone, 1 mg/kgFungizone, 1 mg/kg 6,366,36 6,366,36 12,7212,72 12,7212,72
Ambisome, 3 mg/kgAmbisome, 3 mg/kg 296,26296,26 429,39429,39 572,52572,52 715,65715,65
Abelcet, 5 mg/kgAbelcet, 5 mg/kg 208,00208,00 312,00312,00 416,00416,00 520,00520,00
Cancidas, 50/70 mg/die*Cancidas, 50/70 mg/die* 484,00484,00 484,00484,00 484,00484,00 621,00621,00
Vfend, 4 mg/kg/12h ev*Vfend, 4 mg/kg/12h ev*
100-200 mg/12h os100-200 mg/12h os
277,68277,68
4545
277,68277,68
9090
416,52416,52
9090
555,36555,36
9090
Sporanox ev 200 mg/kg/24h*Sporanox ev 200 mg/kg/24h* 86,0086,00 86,0086,00 86,0086,00 86,0086,00
Fluconazolo, 6 mg/kg e.v.Fluconazolo, 6 mg/kg e.v.
12 mg/kg e.v.12 mg/kg e.v.
14,6514,65
29,3129,31
21,9021,90
43,9643,96
29,3129,31
58,6258,62
43,9643,96
87,9387,93
Dosaggi arrotondati per difetto non superiore al 10%Dosaggi arrotondati per difetto non superiore al 10%*non considerata dose di carico*non considerata dose di carico
Costo di 10 giorni di terapia antifungina Costo di 10 giorni di terapia antifungina endovenosa in un paziente di 70kgendovenosa in un paziente di 70kg
FungizoneFungizone 127,20 Euro127,20 Euro
FluconazoloFluconazolo 293,10 Euro293,10 Euro
ItraconazoloItraconazolo 1032,00 Euro1032,00 Euro
AbelcetAbelcet 4160,00 Euro4160,00 Euro
VoriconazoloVoriconazolo 4304,04 Euro4304,04 Euro
CaspofunginCaspofungin 4977,00 Euro4977,00 Euro
AmbisomeAmbisome 5925,20 Euro5925,20 Euro
0
1000000
2000000
3000000
4000000
5000000
6000000
Costo in Euro
Costo antimicrobici Totale costi
Costo dei farmaci in Ematologia 2004
23,7%
Costo dei farmaci in Ematologia Costo dei farmaci in Ematologia nel 2004: i 10 più costosinel 2004: i 10 più costosi
82784
86079
115249
135386
204298
237809
243321
377598
606180
1745210
0 500000 1000000 1500000 2000000
Tazocin
Caspofungin
Targosid
Fludara.
G-CSF
Zometa
Ambisome
Vfend
Mabthera
Glivec
Terapia antimicrobica in Ematologia nel 2004 Farmaco Giorni di terapia Costo medio
giornaliero Costo totale
Fungizone 400 9,5 3816
Ambisome 425 572 243321
Caspofungin 177 486 86079
Vfend ev 305 432 131898
Vfend os 2730 90 245700
Rocefin 3510 17 59669
Tazocin 2334 35,5 82784
Merrem 857 61,6 52829
Targosid 2900 39,8 115249
Vancocina 190 6,8 1287
Zyvoxid 145 130 18862
Antifungini EVAntifungini EV710.800 Euro710.800 Euro
Antibatterici EVAntibatterici EV330.000 Euro330.000 Euro
Spesa per farmaci antifungini Spesa per farmaci antifungini nel 2004 e nel 2005nel 2004 e nel 2005
0
50000
100000
150000
200000
250000
300000
350000
400000
450000
Fungizone Ambisome Cancidas Vfend ev Vfend os
20042005
Spesa 2004: 710.814Spesa 2004: 710.814Spesa 2005: 1.023.188 Spesa 2005: 1.023.188
+44%+44%
Razionalizzare l’uso degli Razionalizzare l’uso degli antifungini in base a:antifungini in base a:
• Indicazione differenziataIndicazione differenziata
• CostiCosti
Come scegliere il migliore antifungino Come scegliere il migliore antifungino nelle infezioni documentatenelle infezioni documentate
• E’ cruciale l’isolamento microbiologicoE’ cruciale l’isolamento microbiologico• Indicazione clinicaIndicazione clinica• Tipizzare il fungo fino al livello di specieTipizzare il fungo fino al livello di specie• Test di sensibilità in vitro (utile, ma spesso basta Test di sensibilità in vitro (utile, ma spesso basta
conoscere la specie)conoscere la specie)• Tossicità ed interazioni farmacologiche (il paziente Tossicità ed interazioni farmacologiche (il paziente
trapiantato o con IR)trapiantato o con IR)• Formulazione endovenosa ed oraleFormulazione endovenosa ed orale• CostiCosti
Qual è il migliore antifungino in Qual è il migliore antifungino in terapia empirica?terapia empirica?
Il terrorismo delle resistenze agli Il terrorismo delle resistenze agli antifungini e la terapia empiricaantifungini e la terapia empirica
VoriVoriCaspoCaspo
AmbiAmbi
L’emergenza L’emergenza di fusariosi e di fusariosi e
scedosporiosi!scedosporiosi!
Attenti alle Attenti alle zigomicosi!zigomicosi!
E se fosse un E se fosse un Aspergillus Aspergillus
terreus?terreus?
Criteri di scelta di un farmaco Criteri di scelta di un farmaco antifungino: possibili funghi antifungino: possibili funghi
resistentiresistentiFormulazioni di Formulazioni di AmBAmB
Caspofungin Caspofungin
Fluconazolo Fluconazolo
A.terreusA.terreusA.versicolorA.versicolor
A.flavus (alcuni)A.flavus (alcuni)Scedosporium Scedosporium
C.lusitaniaeC.lusitaniae
ZygomicetesZygomicetes CryptococcusCryptococcus TrichosporonTrichosporon
FusariumFusariumScedosporiumScedosporium
C.guilliermondii (95%)C.guilliermondii (95%)C.parapsilosis (40%)C.parapsilosis (40%)
ZygomicetesZygomicetesFusariumFusariumC.kruseiC.krusei
C.glabrata C.glabrata Altre specie di Candida(<5%)Altre specie di Candida(<5%)
Itraconazolo Itraconazolo
Tutti i funghi filamentosiTutti i funghi filamentosiC.kruseiC.krusei
C.glabrata C.glabrata Altre specie di Candida(<5%)Altre specie di Candida(<5%)
Voriconazolo Voriconazolo ZygomicetesZygomicetes
C.glabrata (6.3%)C.glabrata (6.3%) C.tropicalis (4.4%)C.tropicalis (4.4%)
Probabilità di resistenza in vitro ai vari Probabilità di resistenza in vitro ai vari antifungini dei funghi causa di infezione nei antifungini dei funghi causa di infezione nei
pazienti oncoematologicipazienti oncoematologici
Calcolo approssimativo in base alla percentuale di resistenza Calcolo approssimativo in base alla percentuale di resistenza in vitro e alla frequenza relativa dei singoli patogeniin vitro e alla frequenza relativa dei singoli patogeni
AntifunginoAntifungino Resistenza in vitroResistenza in vitro
Amfotericina BAmfotericina B 12%12%
VoriconazoloVoriconazolo 6%6%
ItraconazoloItraconazolo 9%9%
CaspofunginCaspofungin 11%11%
Persistent fever in patients with neutropeniaPersistent fever in patients with neutropeniaCorey and Boeckh. N Engl J Med 2002;346:222-4Corey and Boeckh. N Engl J Med 2002;346:222-4
<50%<50%
Probability that fever is due to a fungal pathogen Probability that fever is due to a fungal pathogen in vitro resistant to the antifungal drug:in vitro resistant to the antifungal drug:
<5% for all broad spectrum antifungal drugs!!<5% for all broad spectrum antifungal drugs!!
Lo spettro di attività antimicrobica in Lo spettro di attività antimicrobica in vitro dei singoli antifungini (AmB, Vori, vitro dei singoli antifungini (AmB, Vori,
Itra, Caspo) Itra, Caspo)
non è determinantenon è determinante nella nella
scelta in terapia empirica…scelta in terapia empirica…
……ma attenzione alla ma attenzione alla epidemiologia locale!!!epidemiologia locale!!!
Approccio diagnostico-terapeutico Approccio diagnostico-terapeutico alla febbre in corso di neutropeniaalla febbre in corso di neutropenia
FebbreFebbreEmocolture,tamponi (nasale, rettale, faringeo)Emocolture,tamponi (nasale, rettale, faringeo)
TC torace o massiccio facciale (MF) su base sintomatica TC torace o massiccio facciale (MF) su base sintomatica (indagine radiologica non obbligatoria)(indagine radiologica non obbligatoria)
Terapia antibatterica empiricaTerapia antibatterica empirica
Giorno +4 di febbre o ripresa febbre dopo 48h sfebbramentoGiorno +4 di febbre o ripresa febbre dopo 48h sfebbramentoTC toraceTC torace
Dosaggio GM giornalieroDosaggio GM giornaliero
Giorno +7Giorno +7di febbredi febbre
Paziente stabile, Paziente stabile, prossima risalita PMN:prossima risalita PMN:
TC torace+MFTC torace+MFContinua dosaggio GMContinua dosaggio GMNo terapia antifunginaNo terapia antifungina
Paziente instabile, Paziente instabile, neutropenia prolungata:neutropenia prolungata:
TC torace+MFTC torace+MFContinua dosaggio GMContinua dosaggio GM
Terapia antifungina Terapia antifungina empiricaempirica
11
Approccio diagnostico-terapeutico Approccio diagnostico-terapeutico alla febbre in corso di neutropeniaalla febbre in corso di neutropenia
Fungizone 1 mg/kg/dieFungizone 1 mg/kg/dieIdratazione 1500 ml/mq/die i.c.Idratazione 1500 ml/mq/die i.c.
con almeno 1000 ml sol.fis.con almeno 1000 ml sol.fis.Monitoraggio e correzione Na+,K+, Mg+Monitoraggio e correzione Na+,K+, Mg+
Premedicazione e trattamento e.c. da infusione (non dalla prima dose)Premedicazione e trattamento e.c. da infusione (non dalla prima dose)
Se:Se:creatinina >2creatinina >2
Grave Grave intolleranzaintolleranza
Tossicità renale Tossicità renale o e.c. da infusioneo e.c. da infusione
Sporanox e.v.Sporanox e.v.(200 mg/12h giorni 1-2,(200 mg/12h giorni 1-2,
dal g.3 200 mg/24h) dal g.3 200 mg/24h)
22
Se anche tossicitàSe anche tossicitàepaticaepatica
CancidasCancidas(70 mg il giorno 1,(70 mg il giorno 1,
dal g. 2, 50 mg/die) dal g. 2, 50 mg/die)
Terapia antifungina empiricaTerapia antifungina empirica
Terapia antifungina mirataTerapia antifungina mirata
• Infiltrati polmonari o dei seni paranasali:Infiltrati polmonari o dei seni paranasali: – Fungizone 1 mg/kg o Ambisome 3 mg/kg Fungizone 1 mg/kg o Ambisome 3 mg/kg se GM e microbiologia negse GM e microbiologia neg– Vfend Vfend se GM pos o isolamento di Aspergillus sppse GM pos o isolamento di Aspergillus spp
• Enterocolite:Enterocolite: – Se paziente stabile: fluconazolo (600-800 mg/die) Se paziente stabile: fluconazolo (600-800 mg/die) – Se tossicità epatica e disturbi elettrolitici: CaspofunginSe tossicità epatica e disturbi elettrolitici: Caspofungin
• Candidosi cronica epatosplenica:Candidosi cronica epatosplenica:– Fluconazolo (600-800 mg/die) (Se fallimento Cancidas)Fluconazolo (600-800 mg/die) (Se fallimento Cancidas)
• Candidemia o candidosi invasiva :Candidemia o candidosi invasiva :– Paziente stabile: fluconazoloPaziente stabile: fluconazolo– Paziente instabile, infezione disseminata o da Candida resistente a fluconazolo: Paziente instabile, infezione disseminata o da Candida resistente a fluconazolo:
Cancidas, VfendCancidas, Vfend• Infezione da zigomiceti:Infezione da zigomiceti: Ambisome 3-5 mg/kg/die Ambisome 3-5 mg/kg/die• Infezione da Fusarium, Scedosporium, Geotrichum, Trichosporon:Infezione da Fusarium, Scedosporium, Geotrichum, Trichosporon: Vfend Vfend
Gli obiettivi di un approccio Gli obiettivi di un approccio razionalizzato alle infezionirazionalizzato alle infezioni
• Successo terapeutico:Successo terapeutico:– Farmaci diversi per diversi patogeniFarmaci diversi per diversi patogeni– Farmaci diversi per diverse indicazioni clinicheFarmaci diversi per diverse indicazioni cliniche
• Tossicità e tollerabilità:Tossicità e tollerabilità:– I nuovi farmaciI nuovi farmaci
• Costi:Costi:– Valutazione costo-beneficioValutazione costo-beneficio– L’esigenza pressante di razionalizzare le risorseL’esigenza pressante di razionalizzare le risorse– Monitoraggio continuo della spesa farmaceuticaMonitoraggio continuo della spesa farmaceutica
Herpesviruses infections in immunocompromised patients
• Old pathogen , old disease : CMV
• Old pathogens , previously unrecognized:
HHV-6 , HHV-7
• New pathogen , old disease : HHV-8
Cytomegalovirus and Stem Cell Transplant: in the era of prophylaxis and of pre-emptive
therapy
• Incidence of infection
(pp65 antigenemia): 50-70%
• CMV disease ~ 5% (< 100 days)
• CMV disease ~ 15-20% (>100 days)
• Mortality associated with CMV disease ~ 50%
Human herpesvirus 6 (HHV-6)
• Lymphotropic virus (variants A and B) ,
• Immunosuppressive effects
• Immunocompetent: exantem subitum (roseola infantum), Central Nervous System
• Immunocompromised : pneumonia, encephalitis , bone marrow suppression, fever , skin rash, GVHD
Diseases associated with HHV-8Cannon MJ et al CID 2003
Diseases Characteristics AssociationKaposi sarcoma (KS) Aids ,African , Classic, post -
transplant High
Primary effusion lymphoma (PEL)
Body cavity linfoma , EBV, pts with HIV
High
Cutaneous Rash children Moderate
Acute bone marrow failure
Post-transplant Moderate
Multicentric Castleman
Frequent in HIV, sporadic association with PEL o KS
Moderate
Multiple myeloma HHV-8 DNA in bone marrow , no antibodies
Weak
HHV-8 DNA in serum during seroconversion in allogeneic BMT recipients
Gentile G. et al J Natl Cancer Inst 2005
• Donors: 24/187 (13%) sero + • Recipients: 20/187 (11%) sero + before BMT• Recipients: 28/187 (15%) sero + after BMT• Seroconversion : 19/167 (11%) recipients sero - at baseline. 14/149 (9%) from sero - donors 5/18 (28%) from sero + donors (RR:2.96, p=0.02)• RT-PCR positive: 1 donor and 2 recipients who
seroconverted• No HHV-8 diseases after a median follow up of 6 years
Conclusioni• 40 anni di studi sulla neutropenia febbrile
hanno portato a comportamenti codificati in profilassi e terapia empirica.
• Problematica in continua evoluzione– Emergenza di resistenze batteriche– Ottimizzazione dell’approccio alle infezioni
fungine– Ruolo futuro delle infezioni virali