il cancro dell’anziano - ematologia - seminari_suppl_2010

Estratto 2010

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Antonio CuneoUniversità degli Studi, Ferrara

Marco GobbiUniversità degli Studi, Genova

Mario PetriniUniversità degli Studi, Pisa

Giovanni PizzoloUniversità degli Studi, Verona

Giorgina SpecchiaUniversità degli Studi, Bari

Direttore ResponsabilePaolo E. Zoncada

Registrazione Trib. di Milano n. 532del 6 settembre 2007

Il cancro dell’anzianoLODOVICO BALDUCCI

PeriodicitàQuadrimestrale

ScopiSeminari di Ematologia Oncologica è un periodico di aggiorna-mento che nasce come servizio per i medici con l’intenzione direndere più facilmente e rapidamente disponibili in formazioni suargomenti pertinenti l’ematologia oncologica.Lo scopo della rivista è quello di as sistere il lettore fornendogliin maniera esaustiva:a) opinioni di esperti qualificati sui più recenti progressi in forma chia-ra, aggiornata e concisa;

b) revisioni critiche di argomenti di grande rilevanza pertinenti gli inte-ressi culturali degli specialisti interessati;

NORME REDAZIONALI

1) Il testo dell’articolo deve essere editato utilizzando il programmaMicrosoft Word per Windows o Macintosh. Agli AA. è riservata la correzione ed il rinvio (entro e non oltre 5gg. dal ricevimento) delle sole prime bozze del lavoro.

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Parole chiaveSi richiedono 3/5 parole.

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BibliografiaPer lo stile nella stesura seguire le seguenti indicazioni o consultareil sito “International Committee of Medical Journal Editors UniformRequirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals:Sample References”.

Es. 1 - Articolo standard1. Bianchi AG, Rossi EV. Immunologic effect of donor lymphocytesin bone marrow transplantation. N Engl J Med. 2004; 232: 284-7.

Es. 2 - Articolo con più di 6 autori (dopo il 6° autore et al.)1. Bianchi AG, Rossi EV, Rose ME, Huerbin MB, Melick J, MarionDW, et al. Immunologic effect of donor lymphocytes in bone mar-row transplantation. N Engl J Med. 2004; 232: 284-7.

Es. 3 - Letter1. Bianchi AG, Rossi AV. Immunologic effect of donor lymphocytes[Letter]. N Engl J Med. 2004; 232: 284-7.

Es. 4 - Capitoli di libri1. Bianchi AG, Rossi AV. Immunologic effect of donor lymphocytes.In: Caplan RS, Vigna AB, editors. Immunology. Milano: MacGraw-Hill; 2002; p. 93-113.

Es. 5 - Abstract congressi (non più di 6 autori)1. Bianchi AG, Rossi AV. Immunologic effect of donor lymphocytesin bone marrow transplantation [Abstract]. Haematologica. 2002;19: (Suppl. 1): S178.

RingraziamentiRiguarda persone e/o gruppi che, pur non avendo dignità di AA.,meritano comunque di essere citati per il loro apporto alla realizza-zione dell’articolo.

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Seminari

di EmatologiaOncologica

Periodico di aggiornamento sulla clinica e terapia

delle emopatie neoplastiche

5

n INTRODUZIONE

Il cancro è una malattia dell’anziano. Circa il 50%dei tumori si sviluppa nella popolazione oltre i 64anni di età, che rappresenta il 12% della popola-zione totale (1). Negli Stati Uniti si stima che, nel2030, gli anziani rappresenteranno il 20% dellapopolazione complessiva e il 70% di tutti i pazien-ti con tumore (1). La gestione delle neoplasie nelpaziente anziano sta diventando rapidamente unodei problemi di più frequente riscontro in oncolo-gia medica. Questo articolo si propone di discu-tere il tema che l’età del paziente richieda una dif-ferente gestione della malattia neoplastica. In par-ticolare, saranno trattati i seguenti argomenti:- età e biologia del tumore;- valutazione beneficio/rischio nel trattamentodel paziente anziano;

- rilevanza dell’anemia nel trattamento delle neo-plasie nell’anziano.

n ETÀ E BIOLOGIA TUMORALE

La biologia del tumore può cambiare con l’età,come mostrato nella tabella 1 che rivela due aspet-ti importanti (2):

• alcuni tumori tendono ad essere più aggressivinel soggetto anziano, sebbene l’impressione siageneralmente del contrario;

• Il cambiamento della biologia del tumore puòessere dovuto alla cellula neoplastica oppureall’ospite.

Analogamente, se si paragona la crescita tumo-rale a quella di una pianta, si può affermare chequesta è determinata da due fattori: il seme ed ilterreno.I meccanismi attraverso cui questi cambiamentiavvengono restano per lo più speculativi. La leu-cemia acuta degli ultrasessantenni può essere laconseguenza di alterazioni genomiche della cel-lula staminale ematopoietica, legate all’invecchia-mento o ad una precedente esposizione a sostan-ze genotossiche (3, 4). Il coinvolgimento della cellula staminale (o di unaltro progenitore emopoietico pluripotente) deter-mina sia un’aumentata resistenza al trattamento,sia una riserva emopoietica ridotta ed anche unaridotta capacità di ricostituzione midollare dopoterapia citotossica. Nel caso del tumore della mammella si può ipo-tizzare che le pazienti anziane presentino più fre-quentemente delle forme indolenti perché le for-me più aggressive hanno colpito in maniera leta-le le pazienti giovani (Figura 1). Un simile mecca-nismo può spiegare la biologia più indolente delcarcinoma polmonare non microcitoma nell’anzia-no. L’età mediana di incidenza del carcinoma pol-monare è oggi più avanzata di quanto lo fosse ven-t’anni fa e l’istologia più comune è l’adenocarci-noma ben differenziato (5). In gran parte questicambiamenti prognostici favorevoli sono dovuti allosviluppo del carcinoma polmonare negli ex fuma-tori (5).

Indirizzo per la corrispondenza

Dott. Lodovico BalducciLodovico Balducci M.D.Moffitt Cancer Center12902 Magnolia Dr - Tampa, Fl 33612 USAE-mail: [email protected]

Il cancro Il cancro dell’anzianodell’anzianoLODOVICO BALDUCCIDivision of Geriatric Oncology, Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida Lodovico Balducci

Parole chiave: cancro, anziano, chemioterapia, invec-chiamento, etá, trattamento

6 Seminari di Ematologia Oncologica

L’influenza esercitata dall’età dell’ospite sulla cre-scita tumorale è stata chiarita solo in parte. In unaserie di esperimenti, Ershler et al. (6) dimostra-rono che l’iniezione dello stesso numero di cel-lule di Lewis Lung carcinoma e melanoma B16in topi di età diversa, causava una morte più rapi-da e un numero maggiore di metastasi nell’ani-male giovane. Questi autori giunsero alla conclu-

sione che l’invecchiamento dell’ospite rappresen-ta una condizione sfavorevole alla crescita neo-plastica. In esperimenti successivi, gli stessi auto-ri stabilirono che tumori sperimentali a bassaimmunogenicità erano più aggressivi nell’ospitegiovane, mentre quelli ad alta immunogenicità loerano nell’anziano (7), a causa, probabilmente,della immunosenescenza.

TABELLA 1 - Cambiamenti del comportamento tumorale con l’età del paziente.

Neoplasia Tipo di cambiamento Meccanismo

Leucemia Mieloide Acuta Ridotta risposta alla chemioterapia Seme:Aumentata prevalenza di chemoresistenza;Aumentata prevalenza di genoma con prognosi infausta

Linfoma non di Hodgkin L’età è associata con una prognosi Probabilmente terreno:meno favorevole sia nel linfoma Aumentati livelli di inteleuchina 6 ed altre a grandi cellule che in quello citochie infiammatorie nella circolazione, follicolare che stimolano la crescita tumorale

Cancro mammario Il cancro diviene più indolente con l’età Seme:Aumentata prevalenza di tumori ormono-sensitiviAumentata prevalenza di tumori ben differenziatiAumentata prevalenza di profili genomici con prognosi favorevoleTerreno:OrmonosenescenzaImmuno-senescenza

Cancro ovarico Sopravvivenza ridotta SconosciutoCancro polmonare, Diagnosi ad uno stato meno avanzato Seme:non microcellulare nell’anziano Aumentata prevalenza di tumori

ben differenziati

MORTE

30

33

35

65

79

INIZIO

PRESENTAZIONE

FIGURA 1 - Possibili ragioni per le quali il tumore può essere più indolente nel soggetto anziano.

7Il cancro dell’anziano

Oltre a quest’ultima, altri fattori legati all’età pos-sono influenzare la crescita neoplastica, come lasenescenza endocrina (8), la senescenza prolife-rativa (9) e l’infiammazione cronica, caratteristicadell’invecchiamento (10). La senescenza endocrina è caratterizzata da unadiminuita produzione di ormoni sessuali, che puòessere in parte responsabile della crescita più indo-lente del cancro mammario (e probabilmente diquello prostatico) nel soggetto anziano. Inoltre, lasenescenza endocrina è associata ad un’aumen-tata resistenza all’insulina, che determina un incre-mento sia della concentrazione insulinica, sia diquella dell’insulin like growth factor 1 (IGF-1), unfattore di crescita molto potente per alcuni tumo-ri, compreso il carcinoma mammario di tipo basa-le (8). La senescenza proliferativa delle cellule stro-mali è associata all’espressione del cosiddettosenescent cell genotype. Questi geni regolano laproduzione sia di fattori di crescita neoplastica, siadi enzimi litici, quali le metalloproteinasi, che favo-riscono il processo metastatico (9). L’invecchiamento può essere definito una formadi infiammazione cronica (10). Una concentrazio-ne aumentata di diversi marcatori dell’infiamma-zione è associata alla maggior parte delle mani-festazioni dell’invecchiamento, come la demenza,l’osteoporosi e la disabilità. Nell’invecchiamento siosserva un aumento della concentrazione di inter-leuchina 6 (IL6) pressochè universale che potreb-be spiegare la prognosi peggiore dei linfomi nel-l’anziano, poichè l’IL6 è un fattore di crescita deilinfociti (11, 12). Recentemente è stato dimostrato che la condizio-ne infiammatoria è associata ad una peggiore pro-gnosi anche nel cancro mammario (13). Dunquel’invecchiamento può essere associato ad un cam-biamento della biologia del tumore che può influen-zare la prognosi del paziente. In alcuni casi la prognosi diventa migliore con l’età,in altri casi peggiore. Questi cambiamenti, dovuti probabilmente ad unainterazione tra seme e terreno, ovvero tra cellu-la tumorale e ospite, hanno un interesse epide-miologico e biologico, ma un’importanza clinicalimitata. Nell’anziano, come nel giovane, il trattamento deltumore deve basarsi sulle sue caratteristiche bio-logiche e non sull’età del paziente.

n VALUTAZIONE BENEFICIO-RISCHIO

L’invecchiamento determina una riduzione dell’at-tesa di vita e della riserva funzionale di vari orga-ni e sistemi che condiziona una tolleranza più limi-tata dello stress. Per questo motivo con l’età delpaziente diminuiscono i benefici di un trattamen-to antineoplastico ed aumentano i rischi legati allasua tollerabilità. L’invecchiamento è un processoindividualizzato: persone della stessa età posso-no avere un’attesa di vita e una tolleranza allostress quanto mai differenti. È importante perciòdeterminare l’età fisiologica del paziente, per unavalutazione beneficio/rischio della terapia. In que-sta sezione cercheremo di dare risposte sui temiseguenti:• attesa di vita e tolleranza al trattamento;• misure che possono prevenire la tossicità del trat-tamento nell’anziano;

• età e scopo del trattamento.Poiché l’autore di questo articolo è un oncologomedico, la discussione utilizzerà come modello laterapia sistemica del cancro.

Attesa di vita e tolleranza della terapiaLa determinazione dell’età fisiologica di una per-sona si fonda su una definizione di invecchiamen-to, che può essere definito come la perdita pro-gressiva di entropia e di frattalità (14). L’entropia è il grado di disordine di un sistema eriflette la capacità del sistema stesso di produrreenergia. L’età avanzata è caratterizzata da un biso-gno progressivo di economizzare energia: peresempio una persona anziana ed una giovanepossono camminare alla stessa velocità, ma sedevono correre per sfuggire ad un pericolo, o sem-plicemente per arrivare in tempo ad un appunta-mento, solo la persona giovane è in grado di pro-durre l’energia necessaria a questo scopo. Un frattale è una unità che si può suddividere inaltre unità simili, il cui numero e le cui dimensio-ni non sono prevedibili, come succede con i ramidi un albero. Il corpo umano contiene diversi frattali sia strut-turali, come i sistemi respiratorio, circolatorio e ner-voso, sia dinamici, come il processo di rigenera-zione cellulare. Una perdita di frattalità comportapertanto una riduzione della capacità di compen-


sare la morte cellulare come accade nella distru-zione dei precursori emopoietici o epiteliali cau-sata dalla chemioterapia, o nel caso di una dimi-nuzione delle riserve respiratorie, circolatorie e ner-vose. Entropia e frattalità non sono misurabili, comeinvece alcune delle cause e delle conseguenzedella loro perdita. Queste includono l’allostasi, l’in-fiammazione cronica, il declino funzionale e lacomorbilità. L’allostasi, o perdita di omeostasi, vie-ne definita come la progressiva diminuzione del-la capacità di un sistema di autoregolarsi. Unaumento cronico della concentrazione di cortico-steroidi nella circolazione, per esempio, determi-na una progressiva ipotrofia ipotalamica e un’au-mentata resistenza all’insulina che contribuisco-no a mantenere un aumentato livello di cortico-steroidi e ad accelerare l’atrofia dell’ipotalamo (15).La determinazione del cosiddetto “carico allosta-

tico”, definito da 12 parametri, rappresenta unapromettente misura dell’età fisiologica, che vieneusata correntemente in ricerca. Una forma parti-colare di allostasi che accompagna l’invecchiamen-to è l’infiammazione cronica e progressiva (10).La concentrazione di certi marcatori dell’infiamma-zione, come l’interleuchina 6 e il d-dimero, è in rela-zione diretta con il rischio di morte e di disabilitànell’anziano (16). Inoltre, i livelli circolanti di inter-leuchina 6 sono aumentati nella maggioranza del-le sindromi geriatriche (11-13). La determinazio-ne di questi marcatori potrà fornire in futuro unamisura obiettiva dell’età fisiologica. Per ora, sia ladeterminazione del carico allostatico, che quelladello stato infiammatorio, appartengono al capi-tolo della ricerca clinica. Dal punto di vista clini-co, la determinazione meglio validata dell’età fisio-logica si può ottenere con la Valutazione Geriatrica

TABELLA 2 - Elementi della valutazione geriatrica completa (VGC).

Parametro Misura Rilevanza clinica

Funzione Performance Status (PS) Correlazione con:Attività basiche del vivere quotidiano (ADL)* • Rischio di morteAttività strumentali del vivere quotidiano (IADL)** • Complicazioni della chemioterapia

• Necessità di un caregiverComorbilità Numero di condizioni Correlazione con:

Scale di comorbilità • Rischio di morte• Complicazioni della chemioterapia• Necessità di cure differenti

Depressione Screening Correlazione con Valutazione clinica • Rischio di morte

• Tolleranza della chemioterapia• Cure antidepressive

Disturbi della memoria Screening Correlazione con:• Rischio di morte• Necessità di un caregiver

Sindromi geriatriche*** Valutazione clinica Correlazione con:Screening • Rischio di morte

• Necessità di un caregiverPluritrattamenti Numero di medicazioni Correlazione con:

Valutazione critica delle prescrizioni • Morbilità iatrogenica• Complicazioni della chemioterapia

Nutrizione Screening per malnutrizione e rischio Correlazione con tolleranzadi malnutrizione della chemioterapia

Caregiver Identificatione Correlazione con la capacità di ricevereValidità il trattamento e di tener cura delle

complicazioni*Continenza urinaria e fecale, abilità di trasferimento, di vestirsi, di prendere cibo, di lavarsi, di andare al bagno. **Abilità di usare mezzi di trasporto, diprendere medicazioni correttamente, di usare il telefono, di gestione finanziaria, di far la spesa e di provvedere alla propria nutrizione. ***Delirio, demenza,depressione grave, cadute, fratture spontanee, vertigine, incontinenza, perdita di peso nonostante una nutrizione adeguata, maltrattamento.


Comprensiva (VGC - Comprehensive GeriatricAssessment - CGA) (Tabella 2).Basandosi sulla VGC, i ricercatori del SanFrancisco Veterans Hospital hanno costruitomodelli predittivi del rischio di mortalità di sogget-ti anziani (70 anni e più) in diverse condizioni, qua-li la dimissione dall’ospedale dopo una malattiaacuta (17), o una permanenza domiciliare noncomplicata (18). Simili modelli sono stati costrui-ti da ricercatori canadesi (19). Extermann et al.(20) hanno dimostrato una correlazione tra ladipendenza per una o più ADL (Activity of DailyLiving), il grado avanzato di comorbilità e le com-plicazioni della chemioterapia. Gli stessi ricerca-tori hanno definito recentemente il CRASH index,con cui è possibile predire il rischio di complican-ze ematologiche e non ematologiche sulla basedel regime chemioterapico e degli elementi dellaVGC. CRASH sta per Chemotherapy RelatedAssessment Scale in High Age Patients e saràpresentato alla conferenza annuale dell’AmericanSociety of Clinical Oncology. La VGC è molto uti-le nella pianificazione del trattamento antineopla-stico nel soggetto anziano per le seguenti ragio-ni (21):• rappresenta una stima dell’attesa di vita e del-la tolleranza del trattamento;

• permette l’identificazione di condizioni qualicomorbilità reversibili ignorate, rischio di malnu-trizione, assenza di un caregiver adeguato, chepossono compromettere il successo del tratta-mento;

• consente l’utilizzo di un linguaggio comune nel-la descrizione del soggetto anziano. Questo lin-guaggio comune è essenziale negli studi retro-spettivi, che sono gli unici studi in cui poter con-siderare la complessità della popolazioneanziana;

• permette una valutazione dei risultati del tratta-mento a lungo termine.

Non fa parte dell’obiettivo di questo capitolo descri-vere la VCG e le sue applicazioni, tuttavia è impor-tante sottolineare alcuni elementi pratici che pos-sono essere di aiuto nelle decisioni cliniche. In pri-mo luogo una mancanza di autonomia evidenzia-ta dalle scale ADL, la presenza di una o più sin-dromi geriatriche, o una comorbilità grave cheminaccia più del cancro la sopravvivenza delpaziente, rappresentano controindicazioni ad ogni

forma di terapia che non sia palliativa, in quantoquesti pazienti hanno un’attesa di vita ed una tol-leranza al trattamento molto limitate. La terapia pal-liativa può includere farmaci antineoplastici, poi-chè alcuni dei nuovi citotossici (quali il pemetre-xed, la gemcitabina, la vinorelbina, la capecitabi-na, la doxorubicina liposomiale peghilata) sono bentollerati anche da pazienti con funzionalità limita-ta. Lo stesso può dirsi di farmaci diretti contro ber-sagli molecolari. Inoltre è importante riconoscereche una mancata autonomia, secondo le scaleADL, significa una incapacità di compensare leproprie perdite funzionali. Per esempio, un soggetto paraplegico che sa usa-re una sedia a rotelle è funzionalmente indipen-dente. Infine bisogna sottolineare che una dipen-denza funzionale e una sindrome geriatrica in cor-so di malattia acuta, non escludono di per sé lapossibilità che il paziente possa aver accesso adun trattamento che può prolungargli la vita. Peresempio, il delirio in presenza di febbre alta omeningite, non rappresenta una sindrome geria-trica, mentre il delirio causato da semplici infezio-ni urinarie o respiratorie, o da farmaci anticoliner-gici concorrono a definire una sindrome geriatri-ca. Allo stesso modo, solo la demenza avanzatache compromette l’indipendenza del paziente, lecadute ripetute, l’incontinenza totale e irreversibi-le definiscono una sindrome geriatrica. In secon-do luogo, l’assistenza di un farmacista è estrema-mente utile a valutare la farmacopea, in quantol’oncologo può non avere familiarità con medica-menti che non riguardano l’oncologia. L’assunzionedi più farmaci negli USA è la causa principale dimorbilità e mortalità iatrogene (22, 23). È stato calcolato che per i pazienti che assumo-no 8 o più farmaci al giorno, il rischio di andareincontro ad almeno una interazione farmacologi-ca avversa è presente nel 100% dei casi. Uno stu-dio recente condotto nella nostra istituzione hadimostrato che il rischio di interazioni farmacolo-giche è responsabile di un aumento del 60% delrischio di complicanze da chemioterapia e questoè vero anche quando l’interazione non riguardadirettamente un farmaco antineoplastico (24). Idealmente, il medico dovrebbe evitare interazio-ni, ripetizioni farmacologiche ed in particolare far-maci quali gli anti-infiammatori non steroidei, peri quali il rischio di complicanze aumenta con l’età


del paziente. Nel valutare la farmacopea dell’an-ziano è importante seguire i criteri di prescrizio-ne appropriata quali gli Screening Tool of OlderPerson’s Prescriptions (STOPP) (25).La valutazione del caregiver è un fattore chiaveper il successo del trattamento (2). Molto spessoil caregiver dell’anziano è un altro anziano, in gene-re un coniuge, che ha seri problemi di salute luistesso. Il caregiver ideale dovrebbe essere in gra-do di provvedere un’assistenza 24 ore al giornoe di portare il malato al centro di cura in caso diemergenza. Inoltre, dovrebbe essere in grado didare supporto emotivo al malato e di agire comeportavoce della famiglia, qualora si tratti di unafamiglia numerosa. In genere questa funzione vie-ne svolta da un figlio, che deve bilanciare i dove-ri verso i propri genitori con quelli verso i proprifigli e il proprio lavoro. Questa situazione del caregiver è stata definita daLigia Dominguez (26) come “la sindrome di Enea”ispirandosi all’affresco di Raffaello che raffiguraEnea che fugge da Troia in fiamme recando sul-la schiena il proprio padre e tenendo per mano ilfiglioletto Ascanio. Non c’è dubbio che in geriatriaè compito del medico il sostegno del caregiver:istruire il caregiver sulla gestione dei problemi piùcomuni nel corso della malattia, studiare insiemestrategie di organizzazione che minimizzino l’in-vestimento di tempo, senza compromettere la salu-te del paziente e valutare di tanto in tanto la salu-te del caregiver per assicurarsi che riposi a suffi-cienza e riceva adeguato sostegno emotivo.

Misure che possono prevenire o ammortizzare la tossicità del trattamentonell’anzianoLa misura più importante è la selezione del pazien-te basata sulla VGC, come presentato nell’algo-ritmo della figura 2. Parlando di trattamento stan-dard, vogliamo riferirci al fatto che il trattamentonon va cambiato basandosi sulla VGC. È chiaroperò che l’età cronologica del paziente va tenutain considerazione per trattamenti i cui benefici sipossono vedere molti anni più tardi. Per esempio, i benefici della terapia adiuvante perun cancro mammario in stadio 2 possono esse-re marginali per una donna di 85 anni, anche sein eccellente stato di salute, mentre possono esse-re molto concreti per una donna di 70 anni nella

stessa condizione di salute. Nonostante una VGCnormale, l’invecchiamento è associato a cambia-menti fisiologici che alterano la farmacocinetica ela farmacodinamica dei farmaci antineoplastici(Tabella 3) (2).In previsione dell’utilizzo di molti farmaci sommi-nistrati per os, l’assorbimento di queste sostanzenell’anziano deve essere studiato. Per il momen-to si sa solo che l’assorbimento di cibo diminui-sce con l’età a causa di una combinazione di fat-tori che includono una diminuzione della circola-zione splancnica e della superficie assorbente eduna diminuzione delle secrezioni digestive (2). La diminuzione della filtrazione glomerulare è pres-soché universale con l’invecchiamento. Tra i far-maci che danno origine a metaboliti tossici, la cuitossicità può aumentare in presenza di una ridot-ta funzione renale, bisogna ricordare la daunoru-bicina, l’idarubicina e la citarabina ad alte dosi (2).La creatinina sierica di per sé non riflette la fun-zione renale, che puó essere determinata utiliz-zando formule che tengono conto del peso delpaziente e dell’età, oltre che della concentrazio-ne creatininica (27). Il volume di distribuzione deifarmaci idrosolubili è determinato dalla composi-zione corporea (il cui contenuto idrico diminuiscecon l’età), dalla concentrazione di albumina e daquella di emoglobina (20, 28). Molti studi hanno dimostrato che l’anemia è asso-ciata ad un rischio aumentato di tossicità (20, 28),in quanto la maggioranza dei farmaci idrosolubi-li si lega ai globuli rossi. Purtroppo la correzionedell’anemia mediante la somministrazione di eri-tropoietina è controversa (29-31). Altre cause dianemia, quali la sideropenia e la carenza di vita-mina B12 vanno ricercate e corrette (32).Numerosi studi hanno dimostrato che il rischio dineutropenia, infezioni neutropeniche e mortalitàdovuta a infezioni neutropeniche, aumenta conl’età (33-35). Le infezioni neutropeniche portano ad una ospe-dalizzazione più prolungata nei soggetti al di sopradei 64 anni di età, che sono anche quelli piùsuscettibili alle complicanze nosocomiali (36).Fortunatamente, in diversi studi randomizzati, ilfilgrastim e il pegfilgrastim hanno ridotto del 50%il rischio di neutropenia e di infezioni neutropeni-che (37-40). Secondo una meta-analisi, questi fat-tori di crescita hanno anche ridotto il rischio di mor-


te per infezioni neutropeniche (41): sia le linee gui-da ASCO (35) che NCCN (42) ne raccomanda-no l’uso profilattico (cioè dopo il primo ciclo di trat-tamento) in concomitanza con trattamenti chemio-terapici di intensità comparabile al CHOP. Oltread evitare le infezioni neutropeniche, la preven-zione della neutropenia previene la riduzione del-le dosi dei farmaci, che può compromettere l’esi-to del trattamento. L’intensità del dosaggio è par-ticolarmente importante quando il trattamento hascopo curativo, come nei pazienti con linfoma a

cellule diffuse o nella terapia adiuvante del can-cro mammario (43, 44). Il rischio di mucosite aumenta con l’età (45, 46).Questa complicanza si verifica soprattutto duran-te il trattamento con pirimidine fluorinate e conantracicline. La mucosite può essere prevenuta conl’uso della capecitabina in sostituzione del fluorou-racile. Tuttavia la capecitabina è controindicata inpazienti con ridotta funzionalità renale e può cau-sare altre complicanze, come la sindrome mano-piede. Il trattamento e la prevenzione della muco-

VGC

Dipendenza ADL Sindrome Geriatrica Morbilitá severa

Trattamento palliativo

Trattamento standard

Dipendenza IADL Comorbilità reversibile

Cure del caso Riabilitazione

EfficaciNon efficaci

Cancro non diminuisce la sopravvivenza

Cancro diminuisce la sopravvivenza

Normale

Precauzioni particolari:

• Riduzione della dose • Caregiver

domiciliare

FIGURA 2 - Algoritmo per decidere il trattamento del paziente.


site non sono soddisfacenti. L’unica sostanza cheha costantemente ridotto il rischio di mucosite instudi controllati e randomizzati è il fattore di cre-scita dei cheratinociti (47). Tuttavia, i benefici sonolimitati, il farmaco è costoso e di somministrazio-ne problematica. Altri farmaci di interesse sono lepreparazioni orali di glutamina e sodio carbonatoe aerosol di human intestinal refoil factor (48, 49).La disidratazione risultante dalla disfagia e dalladiarrea è particolarmente pericolosa per l’anzia-no, poiché le riserve idriche si riducono con l’età.In presenza di disfagia e diarrea è indicata la som-ministrazione di fluidi per via endovenosa.L’età è un fattore di rischio per la cardiomiopatiada antracicline (50). Diversi accorgimenti posso-no ridurre questo rischio, ma nessuno è partico-larmente soddisfacente. La somministrazione perinfusione continua di doxorubicina è complessa esi associa a rischio di mucosite. lI dexrazoxano puòavere un effetto protettivo sul tumore, se sommi-

nistrato con la dose iniziale di doxorubicina, edaumenta il rischio di mucosite e mielotossicità. Ingenere, questo farmaco è raccomandato quandosi programma di somministrare una dose di doxo-rubicina superiore ai 450 mg/m2 e la somministra-zione va iniziata con la seconda o terza dose didoxorubicina. La doxorubicina liposomiale peghi-lata è ben tollerata e ha attività comparabile allaformulazione non peghilata: entrambe vengono uti-lizzate nel cancro mammario, in quello ovaricometastatico e nel mieloma multiplo. L’età costitui-sce un fattore di rischio per la cardiomiopatia dovu-ta al trattamento con trastuzumab (complicanzatuttavia reversibile in genere con la sospensionedel trattamento). Attualmente, non esistono soluzioni per questacomplicazione. Nell’anziano è raccomandato unmonitoraggio continuo della funzione cardiaca. Laneuropatia periferica è particolarmente dannosaper l’anziano, in quanto può compromettere la

TABELLA 3 - Variazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nell’invecchiamento.

Modificazioni Conseguenze cliniche Strategie per prevenire la tossicità

FarmacocineticaAssorbimento puó essere diminuito Diminuita efficacia e disponibilità

biologica

Filtrazione glomerulare in genere Aumentata tossicità di farmaci escreti Adattamento della dose alla diminuita dal rene o che danno origine a metaboliti funzione renale

tossici escreti dal rene

Diminuito volume di distribuzione Aumentata concentrazione di farmaco Correzione dell’anemia(Vd) di farmaci idrosolubili libero nel sangue e aumentata tossicità Riduzione della dose in presenza

di tossicità

Diminuita estrazione e metabolismo In genere aumentata tossicità. Riduzione della dose in presenzaepatico Non esistono test di determinazione di tossicità

clinica della funzione epaticaFarmacodinamicaDiminuita ematopoieisi Aumentato rischio di neutropenia, Uso profilattico di flilgrastim

trombocitopenia ed anemia e pegfilgrastim

Diminuita riparazione dell’epitelio Aumentato rischio di diarrea Idratazione per via endovenosa per compensare le perdite di liquidi, trattamento del dolore, antidoti

Diminuita riserva cardiaca Aumentata tossicità da antracicline Monitoraggio della funzionee da trastuzumab cardiaca

Uso di antidoti (dexrazoxano) se siprevede una terapia prolungata.Sostituzione della doxorubicina conla doxorubicina peghilata liposomiale

Aumentata suscettibilità neuronale Aumentato rischio di neuropatia Cessazione del trattamento conai farmaci neurotossici periferica la comparsa di astenia.


motilità ed aumentare il rischio di dipendenza fun-zionale. L’unica prevenzione consiste nell’esameneurologico ripetuto ad ogni visita e nella interru-zione del trattamento non appena si osservi unadiminuzione della forza e della capacità di movi-mento (51). Il National Comprehensive Cancer Center Network(NCCN) ha definito delle linee guida per il tratta-mento delle neoplasie nell’anziano (Tabella 4).Oltre che per la tossicità acuta, l’età costituisce unfattore di rischio anche per la tossicità a lungo ter-mine:• il rischio di mielodisplasia e leucemia acutaaumenta con l’età nelle donne trattate con antra-cicline come terapia adiuvante del cancro mam-mario. Secondo alcuni report il rischio è dell’1,5%(52-55).

• i pazienti trattati con antracicline hanno un rischioprogressivo di disfunzione miocardica, il cui signi-ficato clinico è incerto (56, 57). Pazienti di oltre65 anni trattati con chemioterapia adiuvante abase di antracicline hanno un rischio aumenta-to di insufficienza cardiaca congestizia (dati del-la Surveillance Epidemiology and End Results(SEER) (56);

• è possibile che la chemioterapia adiuvanteaumenti il rischio o acceleri il manifestarsi didemenza (58, 59);

• un argomento estremamente importante, nonancora studiato, riguarda gli effetti funzionali del-la chemioterapia che, con la sopravvivenza pro-lungata dei pazienti anziani affetti da cancro,risulta essere un tema di grande attualità.

Età e scopo del trattamento antineoplasticoCome in ogni altra fascia di età, gli obiettivi pri-mari del trattamento dell’anziano sono la guarigio-ne e la palliazione dei sintomi. Al tempo stesso, la diminuizione dell’aspettativadi vita e l’aumentata suscettibilità alle complican-ze della terapia rendono il bilancio beneficio-rischioproblematico nella maggior parte dei casi. Peresempio, la chemioterapia adiuvante in unapaziente di 75 anni con cancro mammario (sta-dio II B positivo per i recettori ormonali e negati-vo per l’HER2neu), può causare una tossicità siaimmediata che ritardata superiore al limitato van-taggio che ne potrebbe derivare in termini disopravvivenza libera da recidiva. Questo dilemma è anche più evidente nel casodi cancro metastatico, nel quale lo scopo del trat-tamento è ritardare la progressione della malat-tia ed allungare la sopravvivenza. In condizioni diquesto genere, l’importanza di mantenere unabuona qualità di vita diventa lo scopo principaledel trattamento. Forse, la minaccia più grave a una buona qua-lità di vita dell’anziano è la perdita della propriaindipendenza (60). Inoltre questa complicazio-ne aumenta il costo di gestione del pazienteanziano, sia per la famiglia, sia per la società.Per questo, uno degli scopi principali del tratta-mento dell’anziano in oncologia, come in altricampi, è il prolungamento della “attesa di vitaattiva” (61).Oltre al mantenimento della indipendenza funzio-nale secondo le scale di valutazione ADL einstrumental activity of daily living (IADL), l’“atte-sa di vita attiva” definisce il mantenimento dellacapacità di continuare a svolgere attività che riem-piono la vita di significato e soddisfazione, lecosiddette “attività avanzate del vivere quotidia-no” Advanced Activities of Daily Living (AADL)(62). Tali attività possono comprendere uno spet-tro enorme di attività diverse per ogni persona,che vanno dalla preservazione dell’attività ses-suale per alcuni, alla capacità di partecipare aservizi religiosi per altri. Le conseguenze del trattamento del cancro sul-la conservazione della attesa di vita attiva dell’an-ziano sono pressoché sconosciute e la ricerca inquesto campo dovrebbe essere prioritaria, sia perconoscere le dimensioni del problema, sia per stu-

TABELLA 4 - Raccomandazioni del National Cancer CenterNetwork (NCCN) per la prevenzione della chemiotossicitànell’anziano.

1. Una valutazione geriatrica è raccomandata per tut-ti i pazienti con cancro di 70 anni e oltre.

2. Nei pazienti di 65 e più anni la prima dose di che-mioterapia deve essere adattata in base alla funzio-nalità renale.In assenza di tossicità la seconda dose può esse-re aumentata.

3. Filgrastim pegfilgrastim vanno usati in profilassi neipazienti di 65 e più anni che ricevono una chemiote-rapia con intensità di dose comparabile al CHOP.

4. Quando possibile, si raccomanda di usare chemio-terapie a ridotta tossicità.


diarne le soluzioni appropriate. L’approccio a que-sto problema dovrebbe includere:• una ripetizione della VGC ad intervalli precisi, perdescrivere i cambiamenti dello stato funzionale;

• una definizione della cosiddetta “anamnesi deivalori” all’inizio del trattamento per stabilire qua-li AADL sono importanti per il paziente;

• una descrizione accurata delle complicazioniimmediate e tardive del trattamento e lo studiodella loro influenza sull’attesa di vita attiva.

Definizione di fragilitàInvecchiamento e fragilità sono concetti abbinati dasempre. Esiste un accordo pressoché universalesul significato di fragilità come condizione di estre-ma suscettibilità allo stress, per cui uno stress,anche minimo (come una chirurgia elettiva), puòprecipitare un declino funzionale progressivo (14). Noi stessi abbiamo osservato il caso di un famo-so professore di medicina che, all'età di ottantaanni, aveva ancora una pratica medica attiva e pra-ticava attività sportive impegnative come lo sci.Dopo un intervento chirurgico per un cancro delcolon, stadio II, questo paziente ha sviluppato inpoco tempo una forma di dipendenza funzionaleprogressiva, che ha richiesto l’intervento di unhome caregiver per aiutarlo nelle ADL e per pre-venire le frequenti cadute. Una definizione pratica di fragilità è stata definitasulla base dei risultati del Cardiovascular HealthStudy (CHS), dove 8500 soggetti di 65 anni e oltresono stati seguiti per una media di 11 anni (63).Basandosi su 5 parametri, i ricercatori del CHShanno definito tre gruppi di individui: non fragili (tut-ti i parametri normali); pre-fragili (anormalità di 1o 2 parametri) e fragili (anormalità di 3 o più para-metri). Questi tre gruppi hanno presentato una atte-sa di vita differente ed un rischio di ospedalizza-zione e di declino funzionale diverso. I cinque para-metri sono:• perdita involontaria di peso di almeno 4,5 kg nei6 mesi precedenti la valutazione;

• diminuita forza di pressione manuale;• diminuita attività fisica;• diminuita velocità massima di marcia;• diminuito livello di energia. Da quando è stata stabilita, questa definizionecostituisce il riferimento per gli studi sulla fragili-tà. Alcuni ricercatori recentemente hanno propo-

sto di sostituire la perdita di peso con una aumen-tata concentrazione di interleuchina 6 circolantee il diminuito livello di energia con i disturbi dellamemoria (64). Non è ancora chiaro se questa nuova definizionepermetta una discriminazione clinica più precisadella precedente. È di particolare interesse il fat-to che studi recenti abbiano dimostrato comel’astenia, un sintomo comune sia nell’anziano chenel paziente canceroso, preannunci lo sviluppo del-la fragilità nel 73% dei casi (65). I rapporti tra fra-gilità, cancro e trattamento antineoplastico sonotuttora sconosciuti. I quesiti fondamentali cheriguardano questi rapporti sono:• se il cancro è causa di fragilità;• se il trattamento antineoplastico è causa di fra-gilità;

• se la fragilità è un fattore di rischio per l’insor-genza di complicanze terapeutiche;

• se pazienti fragili sono comunemente esclusi daltrattamento;

• se la fragilità che si sviluppa in presenza di tumo-re o di trattamento antineoplastico è reversibi-le. Questa possibilità ha importanti implicazionisia cliniche che biologiche, poiché la fragilità ètuttora considerata una condizione progressivae irreversibile.

n CONCLUSIONE

È chiaro che una valutazione beneficio-rischio appli-cata al trattamento del paziente anziano con tumo-re si deve basare sia sulla natura della neoplasiasia sulla VGC del paziente. Oltre a fornire una sti-ma dell’attesa di vita e della tolleranza al trattamen-to, la VGC permette di evidenziare condizioni sfa-vorevoli reversibili che possano compromettere irisultati del trattamento e di utilizzare un linguag-gio comune nella classificazione dell’anziano. I rischiconnessi al trattamento possano essere ridotti conl’applicazione delle linee guida NCCN, che riguar-dano la selezione del paziente, l’adattamento del-le dosi dei farmaci alla funzione renale e l’uso pro-filattico di fattori di crescita leucocitari. Importantiproblemi irrisolti sono invece gli effetti del tumoree del trattamento antineoplastico sull‘attesa di vitaattiva e e i rapporti tra cancro, trattamento antineo-plastico e fragilità.


n ANEMIA DELL’ANZIANO

L’anemia è una complicanza comune sia delle neo-plasie, sia del loro trattamento. A sua volta l’ane-mia si accompagna ad una tolleranza ridotta al trat-tamento (32). La prevalenza e l’incidenza dell’ane-mia aumentano con l’età. La diagnosi e il tratta-mento dell’anemia nell’anziano hanno perciò unruolo importante nella gestione del pazienteanziano con tumore.

Considerazioni epidemiologichePrima di addentrarci in considerazioni di caratte-re epidemiologico è necessario definire l’anemia.Secondo l’OMS l’anemia è definita da valori emo-globinici differenti per i due sessi (66). Per l’uomol’anemia è definita da un valore di emoglobina infe-riore a 13 g/dl, per la donna inferiore a 12 g/dl.Nella discussione successiva useremo pertantoquesti valori, a meno che non sia altrimenti spe-cificato. D’altra parte è importante sottolineare chei livelli emoglobinici proposti per la donna sono sta-ti di recente messi in discussione da alcuni studi.In the Woman Health and Aging study, uno stu-dio longitudinale che ha riguardato più di 600 don-ne di almeno 65 anni di età non istituzionalizza-te, Chaves et al. (67-69) hanno dimostrato che unlivello emoglobinico più basso di 13,4 g/dl era unfattore di rischio sia per la mortalità, che per ladipendenza funzionale. Nel CHS (CardiovascularHealth Study), Zakai et al. (68) hanno dimostratoche il rischio di mortalità era aumentato del 50%nelle donne anziane con livelli emoglobinici infe-riori a 12,6 g/dl. Nell’Established Population for EpidemiologicalStudies in the Elderly (studio EPESE), il gradominore di declino funzionale misurato nell’arco di4 anni, in donne di almeno 70 anni di età, era sta-to osservato in soggetti che presentavano livellidi emoglobina compresi tra 12.5 e 14,0 g/dl (71).È perciò ragionevole domandarsi se la definizio-ne di anemia dell’OMS sia appropriata per la don-na anziana. Incidenza e prevalenza dell’anemiaaumentano con l’età. Negli Stati Uniti la prevalen - za dell’anemia appare più alta nei cittadini di ori-gine africana, ma le cause di questa associazio-ne non sono chiare (72). Come ci si può aspet-tare, la prevalenza di anemia è più alta tra glianziani che vivono in residenze per anziani, che

tra quelli non istituzionalizzati (66). In studicross-sectional, la concentrazione media dell’emo-globina non sembra modificarsi con l’età, men-tre la prevalenza dell’anemia aumenta. Questodato è stato interpretato come una dimostrazio-ne che l’anemia è una manifestazione dellacomorbilità che si accompagna all’invecchiamen-to e non dell’invecchiamento in quanto tale, alme-no fino all’età di 90-95 anni. RecentementeYamada et al. (73) hanno contestato questa ipo-tesi: in uno studio longitudinale sulla popolazio-ne giapponese osservata nell’arco di diversedecadi, gli autori hanno dimostrato che il valoredell’emoglobina diminuiva costantemente dopo i30 anni negli uomini e dopo i 50 nelle donne.Similmente, in uno studio longitudinale della dura-ta di 18 anni condotto in Svezia, Nilsson Ehle etal. (74) hanno dimostrato un calo costante nel livel-lo di emoglobina di soggetti apparentemente sani,nell’intervallo di età fra i 70 e gli 88 anni. Questistudi suggeriscono che, con l’invecchiamento,subentra una progressiva riduzione dell’eritropo-iesi. In condizioni di omeostasi, questa riduzionenon è tale da causare anemia, ma in condizionidi stress (emorragie, chemioterapia) questa ridu-zione può ritardare o impedire il recupero di valo-ri emoglobinici normali. Se cronico, come nel casodella chemioterapia citotossica, lo stress può cau-sare un’anemia cronica e progressiva.

Manifestazioni cliniche dell’anemiaLe più comuni manifestazioni cliniche dell’anemiasono riportate nella tabella 5. Almeno otto studihanno stabilito che l’anemia, anche lieve, è un fat-tore indipendente nell’aumentare il rischio di mor-talità nei soggetti anziani (67, 70, 75-80). Tra que-sti si segnala il WHAS (Women's Health andAging Study), che, come già esposto, ha dimo-

TABELLA 5 - Associazioni cliniche dell’anemia.

• Morte• Astenia• Dipendenza funzionale• Cadute• Insufficienza cardiaca congestizia• Tossicità della chemioerapia citotossica• Infarto del miocardio• Demenza


strato un aumentato rischio di mortalità in donneanziane con valori di emoglobina inferiori a 13,4g/dl (67). Un altro studio importante è lo studiodi Leida (76): si tratta di un’analisi longitudinalecondotta in soggetti di almeno 80 anni di età cheha dimostrato un aumento della mortalità causa-ta dall’anemia anche lieve. L’associazione di ane-mia e astenia è stata riportata soprattutto inpazienti con neoplasia, nei quali la correzione del-l’anemia è stata associata ad un miglioramentodei livelli di energia (32, 82). Va sottolineato peròche questi risultati sono controversi. In un paio distudi recenti la correzione dell’anemia non ha cor-risposto ad un miglioramento dell’astenia.Probabilmente le cause di astenia nei pazientineoplastici comprendono, oltre all’anemia, anchela presenza di citochine prodotte dal tumore, ocome reazione al tumore, la chemioterapia e cer-te forme di terapia ormonale, quali la castrazio-ne. Nell’anziano l’astenia è un sintomo molto pre-occupante perché si associa a dipendenza fun-zionale ed è prodromica di fragilità e di mortali-tà (83-85). Molti studi hanno dimostrato un’asso-ciazione tra anemia e perdita di autonomia secon-do le scale di valutazione IADL ed ADL (60, 69,71, 76, 86). In altre parole, l’anemia di per sé rap-presenta una minaccia per l’attesa di vita attivadell’anziano. Oltre ad essere associata ad unadiminuita attesa di vita, la dipendenza funziona-le richiede la presenza di un caregiver edaumenta il costo della gestione dell’anziano.L’anemia è associata a diverse sindromi geriatri-che, come le cadute (87-89), il delirio (90) e lademenza (91-94). Nello studio longitudinale di Attiet al. (91), anziani anemici con una situazionecognitiva normale avevano un rischio di sviluppa-re demenza durante i tre anni successivi supe-riore del 60%, rispetto ai soggetti non anemici del-la stessa età. Nei pazienti con il cancro l’anemiaè un fattore di rischio di deterioramento cogniti-vo durante la chemioterapia (95). L’associazione tra anemia e un aumentato rischiodi insorgenza di complicanze da chemioterapiacitotossica è ben documentata (96-99) e si puòspiegare con il fatto che la maggioranza di que-sti farmaci sono legati ai globuli rossi. In presen-za di anemia, la concentrazione di farmaco libe-ro e il rischio di tossicità sono perciò aumentati.Diversi studi hanno dimostrato l’associazione di

anemia e insufficienza cardiaca congestizia (100,101). L’associazione con ischemia cardiaca è sug-gerita dallo studio di Wu et al. (102) dove, neipazienti di almeno 65 anni di età, ricoverati in uni-tà coronarica, i livelli di emoglobina al di sotto di10 g/dl, se non corretti con trasfusioni, erano asso-ciati con un aumentato rischio di infarto e morta-lità. A questo punto è importante sottolineare chel’associazione non è di per sé prova di causalità.Con l’eccezione dell’astenia dei pazienti con tumo-re e dell’ischemia cardiaca non esistono prove chela correzione dell’anemia porti ad un miglioramen-to delle condizioni descritte in associazioneall’anemia stessa. Questa sembra un’area moltopromettente di ricerca, in quanto la maggioranzadelle cause di anemia nel soggetto anziano sonoreversibili.

Cause e meccanismi di anemia nell’anzianoLe cause dell’anemia nell’anziano sono riportatenella tabella 6 e sono state definite sulla base di3 studi su pazienti anziani. Il NHANES III (thirdNational Health and Nutrition Examination Survey)uno studio longitudinale sulla popolazione ameri-cana di diverse età (103); lo studio del Dr. Ania èsia longitudinale che cross-sezionale e riguardala popolazione della Olmstead County nelMinnesota (104); lo studio di Joosten riguarda lapopolazione anziana ospedalizzata (105). La dif-ferenza nella prevalenza delle diverse cause puòessere spiegata dalle differenti circostanze e daitempi diversi durante i quali gli studi sono stati ese-guiti. In ogni caso certi elementi comuni possonoessere identificati in tutti e tre gli studi:• Alta prevalenza (intorno al 20-30%) di anemiala cui causa è sconosciuta e che può essere attri-buita per lo più ad indagini non accurate. In qual-che caso le condizioni estremamente compromes-se del paziente possono aver controindicato ulte-riori indagini cliniche. Più spesso si tratta proba-bilmente di livelli di emoglobina ridotti che sonostati giudicati erroneamente normali per unpaziente anziano. Oggi sappiamo che questi livel-li di emoglobina sono associati ad un certo nume-ro di rischi, come descritto nella sezione prece-dente. Inoltre sappiamo che molte delle cause dianemia possono essere corrette e perciò le cau-se di questi livelli di emoglobina ridotti vanno stu-diate a fondo. Probabilmente la maggioranza del-


le anemie ad eziologia sconosciuta dipendono daun’infiammazione, da insufficienza renale cronicao dall’insorgenza di una mielodisplasia.• Un’insufficienza assoluta o relativa di eritropoie-tina è la causa principale di anemia nell’anziano.L’insufficienza assoluta si presenta a seguito diun’insufficienza renale ed anche in un numero limi-tato di pazienti che sembrano incapaci di produr-re eritropoietina nonostante una funzione renalenormale (106). L’anemia da infiammazione rappre-senta una forma di insufficienza eritropoietinica rela-tiva (Figura 3). Ferrucci et al. (107) hanno dimo-strato che nei soggetti anziani la secrezione di eri-tropoietina variava con la concentrazione di cito-chine infiammatorie in circolo. In assenza diinfiammazione, i livelli di eritropoietina diminuiva-no per valori di emoglobina normali e aumentava-no progressivamente con il declino dei valori emo-globinici. Nei soggetti con uno stato infiammatorio

avanzato, i livelli di eritropoietina risultavano supe-riori alla norma in presenza di valori di emoglobi-na normali, ma la risposta eritropoietinica all’ane-mia era attenuata (107). Questi dati, riassunti nel-la figura 3, suggeriscono che sarebbero necessa-ri valori di eritropoietina superiori alla norma permantenere normali i valori di emoglobina, poichèl’infiammazione attenua la risposta eritropoietica allaeritropoietina. D’altra parte, la capacità massima-le di produrre eritropoietina in questi individui è dimi-nuita come effetto dell’infiammazione. L’anemia dainfiammazione cronica migliora con dosi farmaco-logiche di eritropoietina, ma l’utilità di questo trat-tamento nei pazienti neoplastici è discussa: occor-re aggiungere infatti, che la resistenza relativa all’eri-tropoietina è solo una delle caratteristiche dell’ane-mia da infiammazione. Un altro importante mec-canismo è l’incapacità di mobilizzare ferro dovutaad aumentati livelli circolanti di epcidina, la cui pro-

3.5

3

2.5

2

1.5

1

0.5

08 10 12 14 16 18

Hb

Log

Epo

normalealtainfiammazione

FIGURA 3 - Relazione tra secrezione eritro-poietinica e infiammazione.

TABELLA 6 - Cause dell’anemia nell’anziano.

ANIA JOOSTEN NHANESIII

Infezioni 23% 13% -Anemia della infiammazione cronica 17% 33% 20%Sideropenia 8% 17% 20%Deficienze nutritive 8% 11% 14%Insufficienza renale cronica 8% 8% 12%Ignote 36% 18% 34%


duzione epatica è stimolata dall’interleuchina 6(108). L’epcidina è un enzima che catabolizza laferroportina, la proteina deputata a trasportare il fer-ro dai depositi al tessuto eritropoietico e dall’inte-stino ai depositi. In questi pazienti l’utilizzo e l’as-sorbimento di ferro possono essere compromes-si e l’aggiunta di piccole dosi di ferro endovenosopuò aumentare l’efficacia della eritropoietina.• L’anemia sideropenica è comune nell’anziano. Inpresenza di anemia sideropenica è indicata un’in-dagine completa del tratto gastroenterico, possi-bilmente con endoscopia (109). Nel 50% circa deipazienti di almeno 70 anni la ricerca di un san-guinamento è negativa. In questo caso la sidero-penia può attribuirsi ad un ridotto assorbimento diferro (110). Oltre all’atrofia gastrica, l’infezione daH. Pylori (111) e le interazioni farmacologiche pos-

sono essere responsabili di questo problema (112).• Tra le varie forme di anemia nutrizionale è oppor-tuno sottolineare la carenza di cobalamina che èpresente nel 7-10% dei pazienti di almeno 60 annidi età ed è dovuta ad una incapacità di digerirela vitamina B12 contenuta nel cibo. Degno di notaè il fatto che le prime manifestazioni della caren-za di cobalamina sono neurologiche, piuttosto cheematologiche (113). Un’altra forma di anemia nutri-zionale, la cui rilevanza è stata scoperta di recen-te, è la carenza di rame (114). Le cause sono sco-nosciute e le manifestazioni includono un’anemiamacrocitica megaloblastica che può essere con-fusa con certe forme di mielodisplasia. Tra le cau-se più comuni di carenza acquisita si possonoannoverare la chirurgia gastro-intestinale e lemalattie dell’intestino tenue.

Conta reticolocitaria

EmolisiEmorragie

acute

Aumentata Diminuita

Microcitosi Normocitosi Macrocitosi

Difetto diproduzione

emoglobinica. Sideropenia

infiammazione

Difetto sintesi DNA

Carenza di B12 e folati

Chemoterapia citotossica

Carenza di Cu

Ridotto effetto eritropoietinico Insufficienza

renale infiammazione

Carenzemultiple

FIGURA 4 - Analisi diagnostiche nell’anemia dell’anziano.


• L’ipogonadismo o, per meglio dire, la carenza diandrogeni, può essere responsabile dell’anemia sianegli uomini, che nelle donne (115). Questi ormo-ni sembr ano necessari per stimolare la proliferazio-ne dei progenitori ematopoietici multipotenti (116).

Accertamenti diagnosticiSono indicati nella figura 4. In questo capitolo l’at-tenzione sarà concentrata sull’anemia cronica evi-tando una discussione sulle anemie emolitiche esu quelle secondarie a emorragie o infezioni acu-te. Il volume cellulare medio ha un valore limitatonell’anziano perché possono sussistere diversecause di anemia con effetti opposti sul volume cel-lulare. Per esempio la sideropenia causa micro-citosi, ma in un paziente che riceve terapia mie-lotossica (associata con megaloblastosi), il volu-me cellulare può risultare normale e perfinoaumentato. In genere appare prudente esploraretutte le cause più comuni di anemia cronica, inclu-se la sideropenia, l’anemia da infiammazione, lacarenza di cobalamina e di folati, l’insufficienzarenale cronica e l’ipotiroidismo. Alcuni dei proble-mi clinici più comuni sono descritti qui di seguito:- Anemia sideropenica e anemia da infiammazio-ne. Quando sia il valore del ferro sia quello dellaferritina sierica sono al disotto della norma men-tre la capacità di legare il ferro è aumentata, vie-ne posta diagnosi di anemia sideropenica. Allostesso modo, una diminuzione della sideremia edella capacità di legare il ferro ed un aumento del-la ferritina, in assenza di infiammazione acuta, rive-lano un’anemia da infiammazione. La diagnosi disideropenia associata ad una anemia da infiam-mazione può essere dedotta da aumentati livellidi recettore solubile della transferrina e di epcidi-na (117).- Anemia da carenza di cobalamina. Nonostantein pazienti di almeno 60 anni la prevalenza di que-sto deficit sia intorno al 7-15% (113), l’anemia èpresente solo in una minoranza di casi. Quandol’assunzione di folati è adeguata, le manifestazio-ni iniziali di carenza cobalaminica sono neurolo-giche. Sebbene livelli circolanti di vitamina B12 di200-350 pg siano considerati normali, può esse-re presente una carenza funzionale di questa vita-mina, perché la cobalamina può essere legata aproteine diverse dalla transcobalamina 2: in que-sto caso, la vitamina può non essere disponibile

per svolgere la sua funzione e la carenza coba-laminica si manifesta con un aumento dei valoricircolanti dell’acido metilmalonico o della metilci-steina (113).- Anemia secondaria ad insufficienza renale. Laproduzione di eritropoietina può cominciare a dimi-nuire quando il filtrato glomerulare è inferiore a 65ml/minuto (118), questi livelli di filtrato glomerula-re sono comuni dopo i 65 anni. I livelli di eritropo-ietina avvalorano questa diagnosi solo quandosono inferiori alla norma e non la confermanoquando sono decisamente più alti. Data la varia-bilità che questi valori presentano per i diversi livel-li di emoglobina, nella maggioranza dei casi nonconcorrono a definire la diagnosi, che quindi si fon-da sulla diminuzione del filtrato glomerulare e sul-l’assenza di altre cause di anemia.- Mielodisplasia. Con l’invecchiamento della popo-lazione sia l’incidenza che la prevalenza delle sin-dromi mielodisplastiche potrebbero aumentare. Ladiagnosi si basa sull’esame del midollo osseo e sul-l’analisi citogenetica. Nei casi più avanzati questadiagnosi viene suggerita da un quadro perifericoche può comprendere una pancitopenia, la presen-za di leucociti immaturi in circolo, o una monoci-tosi. Un aspetto ancora non chiarito riguarda la valu-tazione del midollo per una sospetta mielodispla-sia in pazienti con anemia di grado lieve (10-12gm/dl) e senza causa apparente, in quanto i bene-fici di una diagnosi precoce di mielodisplasia nonsono del tutto evidenti. Considerata però la rapidi-tà con cui nuove terapie per il trattamento delle sin-dromi mielodisplastiche sono diventate disponibi-li, la diagnosi precoce appare auspicabile, sia percomprendere meglio la biologia, sia per identifica-re nuove molecole in grado di indurre una remis-sione di lunga durata. Lo sviluppo di tecniche dia-gnostiche più accurate sul sangue periferico, qua-li la FISH e lo studio del microRNA, possono ovvia-re in futuro alla biopsia midollare.- Carenza di rame. Come già si è detto, la preva-lenza di questa condizione è sconosciuta. Lacupremia va valutata nei pazienti con anemiamacrocitica megaloblastica senza segni di caren-za cobalaminica e senza anomalie citogenetiche.

Controversie riguardanti il trattamentoPoichè questa patologia è associata all’anemia èlogico pensare che il trattamento dell’anemia nel-


l’anziano sia sempre di beneficio. Tuttavia, questaconclusione è controversa: alcuni studi hannodimostrato che il trattamento dell’anemia neipazienti con neoplasia mediante preparazioni sin-tetiche di eritropoietina, può diminuire la soprav-vivenza del paziente e può stimolare la crescitatumorale (29, 30). Bisogna sottolineare che queste complicanze nonsi sono verificate quando i livelli di emoglobina veni-vano mantenuti al di sotto dei 12 g/dl e quando ipazienti ricevevano chemioterapia (31, 119).Inoltre questi risultati sono di difficile interpretazio-ne, perché nella maggioranza dei casi i pazientiavevano tumori diversi, diversa estensione dellamalattia neoplastica ed erano anche gestiti inmaniera differente. Se reali, queste complicanzepossono essere attribuite ad un rischio aumenta-to di trombo-embolismo, alla presenza di recetto-ri per l’eritropoietina sulle cellule tumorali o ad uneffetto trofico della correzione dell’anemia sul can-cro. Forse, la delusione maggiore causata da que-sti studi risiede nel fatto che la correzione dell’ane-mia non ha prodotto un prolungamento dellasopravvivenza, né ha migliorato la risposta tumo-rale al trattamento. L’unico beneficio sicuro della correzione dell’ane-mia in pazienti con tumore è stata una riduzionenelle trasfusioni di sangue. A questo punto è impor-tante sottolineare che non esistono studi mirati avalutare il beneficio della correzione dell’anemiasui paramentri specifici dell’anziano, come la con-servazione dell’indipendenza funzionale e il pro-lungamento dell’attesa di vita attiva. Anche nelcaso dell’insufficienza renale, l’uso delle prepara-zioni sintetiche di eritropoietina è stato associatoad un aumento di mortalità attribuibile soprattut-to a complicanze tromboemboliche in presenza dilivelli di emoglobina superiori a 12 g/dl. Analogamente, la correzione dell’anemia non èstata associata ad un aumento della sopravviven-za. Un nuovo dato preoccupante viene da uno stu-dio svedese e riguarda l’uso di vitamina B12 e fola-ti. La somministrazione di queste sostanze inpazienti con iperomocistinemia ha prodotto unaumento del 50% del rischio di cancro (120). Inattesa che questi dati vengano confermati da altristudi sarebbe prudente limitare la somministrazio-ne di queste sostanze, soprattutto nei pazienti neo-plastici.

n CONCLUSIONE

L’incidenza e la prevalenza dell’anemia aumenta-no con l’età ed è controverso se l’anemia dell’an-ziano possa originare da un esaurimento progres-sivo dell’eritropoiesi. Fino all’età di 95 anni que-sto esaurimento può causare per lo più una ridot-ta capacità di recupero di valori emoglobinici nor-mali dopo stress eritropoietico. Nell’anziano l’ane-mia si associa ad un rischio aumentato di morte,di dipendenza funzionale, di insufficienza cardia-ca congestizia e infarto del miocardio, di demen-za, cadute, delirio e di complicazioni della chemio-terapia citotossica. Non è chiaro se la correzionedell’anemia possa migliorare o prevenire questecomplicazioni.

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il cancro dell’anziano - ematologia - seminari_suppl_2010

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