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L’évolution des concepts en
Immunologie de l’infection VIH
Pr Brigitte AUTRAN
Lab. Immunité et Infections, INSERM U945
Institut Fédératif de Recherches Immunité-Cancer-Infection
Hôpital Pitié-Salpétrière
Université Pierre et Marie Curie, Paris
B Autran 09
1981 - 1997 - 2007 : SIDA et Déficit Immunitaire :
• Complication majeure de l’infection VIH, • Malgré d’importantes réponses immunes,
• Corrigée par les ARV
Rép
onse
s Im
mun
es
Cel
lule
s C
D4/
mm
3
SIDAInfections
Opportunistes
ARV
B Autran 09
Rép
onse
s Im
mun
es
Cel
lule
s C
D4/
mm
3C
harg
e V
IH
200
Opportunistes
1998 – 2007 : L’enterrement du concept de STI : � Absence de contrôle viral après STI répétées (STACATTO)
� SMART: Fréquence accrue des complications (SMART)
� Infections opportunistes� Cardiovasculaires
All serious non-AIDS
Renal
Liver
CVD
Non-AIDS malignancy
Other non- AIDS death
Adjusted hazard ratio < 400 vs. > 400 copies/mL
1.0 1.50.50.2
B Hirschel et al. 2006….. El Sadr et al. 2007 B Autran 09
Nouvelles questions Nouveaux concepts en Immunolgie de l’infection VIH
• Benefices Immunitaires du maintien à très long terme des ARV
• Activation Immune et Immunopathologie de l’infection VIH
• Correlats Immuns de protection et stratégies vaccinales préventives et thérapeutiques
B Autran S 09
Nouvelles questions, Nouveaux concepts en Immunologie de l’infection VIH
• Benefices Immunitaires du maintien à très long term e des ARV:
• La Reconstitution Immunitaire peut-elle se poursuiv re au dela de
10 ans d’ARV?
• Les ARV à long terme peuvent-ils restaurer les défe nses
immunes anti-VIH?
• Les ARV à long terme peuvent-ils épuiser les reserv oirs de VIH?
• Emergence de nouveaux concepts thérapeutiques ?
• Activation Immune et Immunopathologie de l’infectio n VIH
• Correlats Immuns de protection et stratégies vaccin alesB Autran 09
CD4 à l’initiation des ARV predisent l’intensité et la durée de la reconstitution CD4
1
0.480.50.30.170.14
L’Intensité:(N=9232)Chene et al, ART-CC, Lancet 2003
La Durée
Garcia, J AIDS 2004
As Observed
As Predicted
8 years4
600
200
1-22 - 3
7 - 10
> 10
2 4 6 8 10
6 - 84 - 5
HAART
B Autran et al. 1998
LTU: (N= 22)
Long Term (10 years)
VL undetectability with ART
(NO Blips at any time)
median nadir CD4:
Bénéfices immunologiques
d’un traitement ARV totalement suppressif au long c ours!
CD
4 / m
m3
400
600
800
40
60
80
p = 0.03*NS
Stim
ulat
ion
inde
x (H
3 )
212/mm3
STU: (N=13)
Short Term (3y)
VL undetectability
matched for CD4 counts
HIC: (N=11)
untreated HIV Controllers
Years of ART
CD
4 / m
m
0
200
400
1 2 3 4 5 6 7 8 9 100
Decamune
Reconstitution CD4 Continue en 3
phases après 5 et 10 ans
Restauration de piossantesRéponses mémoires contre le VIH après 10 ans d’ARV suppressifs
A. Guilhot et al.. AIDS 2010
0
20
40
Stim
ulat
ion
inde
x (H
LTU STU HIC
• Benefices Immunitaires du maintien à très long terme des ARV
• Activation Immune et Immunopathologie de l’infectio n VIH :
le cercle vicieux
– Questions actuelles :
Nouvelles questions Nouveaux concepts en Immunolgie de l’infection VIH
– Questions actuelles :
• Sources de l’ activation immune?
• Consequences de l’activation immune
• Activation immune et reconstitution immune sous ARV
• IRIS !!!!
• Correlats Immuns de protection et stratégies vaccinales
B Autran 09
Quoi de neuf? Inflammation/activation Chronique joue un role
majeur dans l’immunopathologie de l’infection VIH
tat,
Appay V et al, J Pathol 08B Autran 09
Conséquences de l’activation immune:Atherosclerose accélérée due à l’ Inflammation et
activation des monocytes/macrophages
B Autran EACS 09
CD4 et activation Immune ?
Reduction précoce de l’ activation avec le control viral sous ART:
Correle avec reconstitution CD4
15
20
3,5
4
4,5
CD4+DR+400
500
CD
4 co
unts
activation T correle mieux avec CV qu’avec CD4 chez patients non traités
Hunt, JID 2008
0
5
10
0 2 4 6 8 10 12 14
% p
ositi
ve c
ells
0,5
1
1,5
2
2,5
3
infe
ctiv
e ce
lls(lo
g10)
/107
PB
MC
CD4+DR+
CD4+45RO+DR+
CD3+8+DR+
HIV
months
100
200
300
Autran et al. Science 1997
Conséquences de l’activation immune:sur la déplétion CD4
ARV réduisent
durablement
l’activation immune
de façon comparable
aux Elites Controllers
Hunt, JID 2008
aux Elites ControllersP Hunt et al/ 2008
Résuktats identiques
dans Decamune
(Guihot 2010)
Réaction Explosive d’Hypeactivation Immune :L’IRIS ( Immune Restoration Syndrome)
The ANRS EP-19 PARADOX-TB Study
IRS+ IRS- p
NS
4000 PPD CMV
p =0.005
4000
Explosive Immune Resp. to PPDHelps IRS Diagnosis
HIV Infection CD4 (/mm3) 26 54 NS(6-145) (15-267)
IRS CD4 108 163 NS(59-430) (9-580)(M1)
∆∆∆∆CD4 /M0 (/mm3) +54 +77 NS(-1;+393) (-50;+250)
M3 CD4 117 132 NS(58-399) (49-410)
∆∆∆∆CD4 /M0 (/mm3) +86 +73 NS(-74;+367) (-88;+354)
IRS n=11
Non IRS n=13
T BK M 0 T IRS M 3 M 6 M120
1000
2000
3000
S
FC/1
06P
BM
C
T BK M 0 M1 M 3 M6 M120
1000
2000
3000
No CD4 parameter predicts IRS (A Bourgarit et al. AIDS 2006, J Immunol. 2009)
Nouvelles questions, Nouveaux concepts en Immunologie de l’infection VIH
• Activation Immune et Immunopathologie de l’infectio n VIH
• Benefices Immunitaires du maintien à très long term e des ARV
• Correlats Immuns de protection et stratégies vaccin ales préventives et • Correlats Immuns de protection et stratégies vaccin ales préventives et
thérapeutiques
– Quels sont les obstacles contre les vaccins anti-VI H?
– Echecs et succès des vaccins anti-VIH
– Echecs d’un vaccin thérapeutique anti-VIH
– Que la lutte continue !!!
B Autran EACS 09
1983 – 2009: Obstacles à l’Immunité et aux Vaccins� Cycle viral , Inefficacité des Anticorps� Variabilité du VIH
Retrotranscription Integrationof provirus
DNAl
Production of
Pénétration
Silent
« Too little Too late »
BAutran09
Production ofHIV particules
SilentIntegratedstate
Lancet, 2009
1995 – 2008:
Echec des Vaccins Inducteurs de cellules T anti-VIH
S Buchbinder et al.
� Vaccin préventif AdénoV recombinant � Frequence accrue des infections HIV
chez les vaccinés� Interférence des autres stratégies
de prévention (circoncision)
p=0.014
400
600
800
1000
1200
Med
ian
chan
ge fr
om b
asel
ine
In E
LIS
pot a
ssay
s(S
FC
/mill
ion
PB
MC
)
Placebo
vCP1452 3 inj
vCP1452 4 inj.
� Vaccin thérapeutique canarypV recomb.• Réplication virale accrue
chez les Vaccinés• réponses immunes insuffisantes
B Autran et al. 2008
p=0.17
-200
0
200
D0 W4 W8 W12 W20 W24
Med
ian
chan
ge fr
om b
asel
ine
In E
LIS
pot a
ssay
s(S
FC
/mill
ion
PB
MC
)
W96
4.1
4.74.8
2.60
4.5
3.94.3
4.8
4.9
3.6
4.5
4.4
4.8
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
W24 W28 W36 W48 W64
ALVAC 3 inject ALVAC 4 inject
Placebo
Pla
sma
HIV
RN
A (
log
cp/m
L)
W36 VL 3 inj vs Pbo: p=0.0094 inj vs Pbo: p=0.023
B Autran 2009
Essai de Phase III de Vaccination avec ALVAC and AI DSVAX en Thailande:
Pour la 1ere fois un benefice modeste (NY Times Oct 2009):
• Vaccin Canarypox recomb.• (ALVAC-HIV)
+ enveloppe soluble (AIDSVAX)
• Population: 16500 volontairesà risque sexuel (modéré)
• Resultats (analyse en intention de traiter modifiée) :
– vaccine efficacy : 31.2% (P=0.04).
• CONCLUSIONS: – « Vaccin » ALVAC-HIV + AIDSVAX B/E
�Semble reduire le risque d’infection
�Dans une population heterosexual » Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, et al.N Engl. J Med 2009
Nouvelles questions, Nouveaux concepts en Immunologie de l’infection VIH
• Activation Immune et Immunopathologie de l’infectio n VIH
• Benefices Immunitaires du maintien à très long term e des ARV• Benefices Immunitaires du maintien à très long term e des ARV
• Stratégies vaccinales préventives et thérapeutiques
• Comment continuer ? Peut-on réver à l’élimination d u virus
B Autran EACS 09
2007 - …. : L’ère Post-SMART- Traitement anti-retroviral continu et maximaliste
- Benefices de 10 ans d’ARV efficaces ? Peut-on épuiser les réservoirs Viraux?
1,000
3,000
PB
MC
p = 0,05*p <0,0001*
Etude Decammune (Guihot AIDS 2010) : Epuisement des Reservoirs
Distribution du Réservoir dans Ly CD4 sous ARVN Chomont et al. Nature Medicine 2009
0
200
400
600
1,000
LTU STU HIC
DN
A-
copi
es /1
06
PB
MC
cp/MPBMC 157 353 30(log) 2.2 2.5 1.5
DNA
Low Viral Reservoirs after 10 years HIV suppression
With ART and continuous CD4 recovery
� ADN proviral intégré dans cell. sanguines avec:
� Predomine dans Ly Memoires à durée de vie courte
� Quasi-indétectable dans Ly Naifs à durée de vie lon gue
L’épuisement des réservoirs est-elle faisable?
Le Projet Eramune
2009 - : Quelles stratégies à Long Terme
• Tester si une strategie incluant:
•super-intensification ARV plusHyper-ART +
Immune Eramune: Study design
Autran et al Science 2000, 200404, Nat Rev Immunol 2003, AIDS 2008
•super-intensification ARV plus
• Immuno-intervention ciblant:
• Cellules replicant activement
• Cellules latentes
• Peut induire la décroissance
voire l’épuisement des
Reservoirsde de virus
Immune
interventions
HIV
RN
AH
IV D
NA
OptimizedcART
(control)
cART
Intensification
+ ImmuneIntervention
Anti_HIV
VRC Vaccines
IL-7