lange termijn gevolgen bij kinderen genezen van kanker
TRANSCRIPT
Casus: Katoo• Diagnose van een alveolair rhabdomyosarcoma van
de rechter thoraxwand op de leeftijd van 11 maand• Therapie: chirurgie/chemotherapie/brachytherapie• Op de leeftijd van 2.5 jaar: ernstig fanconibeeld,
waarvoor substitutie met Calcium, fosfaat, magnesium
• Verminderde nierfunctie • Femurfractuur t.g.v. osteoporose• Groeivertraging, waarvoor opstarten van
groeihormoon• Asymmetrische ontwikkeling van het rechter
schouderblad
Casus: Sven• Diagnose van Wilms’ tumor van de linker nier met longmeta’s en
levermeta’s waarvoor chirurgie (nefrectomie), radiotherapie met longbestraling en chemotherapie
• Verminderde nierfunctie• Restrictief longlijden • Verminderde lv-functie waarvoor opstarten van lisinopril • 16 jaar na diagnose ontwikkelen van een
synvoviaal cell sarcoma in de longen waarvoorchirurgie
• Werkt als drukker in ploegen• Woont zelfstandig
Inleiding• Kanker bij kinderen is een zeldzame aandoening: 16 op
100 000 (jonger dan 21 jaar)/jaar• In USA: 1 op 640 volwassen tussen de 20-39 jaar heeft kanker
gehad als kind• Goede prognose: meer dan 80 % wordt een long-term survivor• Ontwikkelen van ernstige morbiditeit en kans op vroegtijdig
overlijden t.g.v. niet-kanker gerelateerde aandoeningen• Patiënten behandeld tussen de jaren ’70 en ’90: 75% ontwikkelt
een chronisch gezondheidsprobleem, waarvan 40 % een ernstig gezondheidsprobleem krijgt
• Er kunnen in nauwe aansluiting met de therapie problemen ontstaan (long-term effects), maar de meeste problemen worden pas duidelijk na vele jaren (late effects)
Incidentie van kinderkanker
21,7%
11,5%
7,7%
12,3%
28,9%
6,4%3,6% 3,0% 2,7% 2,2%
leukemie
hersentumor
lymfoom
neuroblastoom
Wilms' tumor
rhabdomyosarcoma
retinoblastoma
osteosarcoma
Ewing's sarcoma
andere
Overleving van kinderkankeralle diagnoses (UKCCSG data)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2 3 4 5 8 10 12
1977-821983-871988-921993-97
years since diagnosis
% survival
Overleving ALLAcute lymfoblasten leukemie gediagnosticeerd tussen 1971 en 1997 bij 0-14 jarigen in UK
’96-’97’91-’95
’86-’90’81-’85
’76-’80’71-’75
Verhoogde mortaliteit bij patiënten behandeld voor kanker als kind
11x verhoogde mortaliteit (20 227 vijfjaarsoverlevers, 2 030 overlijdens)
Mertens et al., J clin Oncol 2001
Aantal doden SMR (95% CI)
jongens 1216 8.5 (8.0-9.0)
meisjes 814 18.2 (17-19.5)
Oorzaken van verhoogde mortaliteit
(J Clin Oncol 2001;19:3163-3172)
Oorzaak Aantal doden %Herval 1246 67Tweede tumor 235 13Cardiaal 83 5Pulmonair 33 2Infectie 13 1Andere sequelen 30 1Andere oorzaken 208 11
Lange termijn effecten
• Groei- en hormonale stoornissen• Orgaanschade: o.a. hart, nieren• Verminderde vruchtbaarheid• Intellectuele en gedragsproblemen• Secundaire tumoren• Sociale problematiek
Cardiotoxiciteit
Chemotherapie:• Anthracyclines• Cyclofosfamide• Ifosfamide• amsacrine
Radiotherapie:• Thoracaal• Linker hemi-abdomen• Mediastinaal• Spinaal (meer dan 30Gy)• TBI
Anthracycline cardiotoxiciteit
• Cardiomyopathie• Congestief hartfalen• Arrythmia• Plotse dood
• Geschat risico : 9.8 % na 20 jaar bij dosis > 300 mg/m2
myocyt beschadiging
Verminderde LV wanddikte
Verhoogde afterload
Verminderde LV functie
cardiomyopathie
Risicofactoren bij anthracycline cardiotoxiciteit
• Jongere leeftijd (<5 jaar)• Meisjes• Hogere dosis (>250 mg/m2)• Thorax bestraling, halsbestraling• Langere tijd na radiotherapie
Anthracycline toxiciteit
• Levenslange follow-up• Echt late-effect probleem• Cavé zwangerschap• Quid invloed van angiotensine converting
enzyme inhibitoren• Preventie is de boodschap: lagere dosissen
antracyclines, andere toedieningswijzen, cardio-protectieve medicijnen
Anthracycline toxiciteit bij ALL
• Patiënten behandeld voor ALL: minder actief, meer obees, meer visceraal vet, insulineresistentie, dyslipidemie, verminderde cardio-respiratoire fitness
• Verhoogd cardiovasculair risico• Promoten van een goede levenshygiëne
Cardiovasculaire belasting t.g.v. radiotherapie
• Restrictieve cardiomyopathie• Kleplijden• Problemen met de conductie• Coronair lijden
Radiatie cardiovaculair lijden: risicofactoren
• Jonge leeftijd (< 5 jaar)• Hogere dosis (> 35 Gy)• Hogere fractionele dosis (>2 Gy)• Groter hartvolume in het bestralingsveld• Langere tijd sinds bestraling• Combinatie met cardio-toxische medicatie
Preventie
• Vermijden van anthracyclines (cfr. VLR ALL)• Beperkte cumulatieve dosis• Minder cardio-toxische medicatie: epirubicine• Toedieningswijze aanpassen• Cardio-protectieve medicatie gebruiken
Preventie
• Vermijden van bestraling• Verminderen van de bestralingsdosis• Radiotherapietoediening aanpassen
(hartschild, andere instelling)• Minder scattering
Screenen voor cardiovasculair lijden
• Jaarlijks een grondige anamnese• EKG: evaluatie van QT interval • Echo cardio ter beoordeling van de
systolische functie in baseline
Nierlijden
• Vnl. chemotherapie probleem:– platinolproducten: vnl. verminderde nierfunctie– cyclofosfamide/ifosfamide: vnl. tubulair lijden
• Stabilisatie tot verbetering op lange termijn
Longlijden
• Chemo-gebonden:Bronchiolitis obliterans na hoge dosissen melfalan/Busulfan, bleomycine toxiciteit, etc
• Radiotherapie gebonden:bv. longbestraling bij meta’s voor Wilms’ tumoren: restrictief longlijden.TBI in combinatie met chemotherapie bij SCT
• Zeldzame pathologie
Botproblemen
• Corticoïden/ osteoporose• Immobiliteit• Verminderde activiteit ook op lange termijn• Renale problemen: tubuluslek
Endocriene en metabole effecten
• Gevolg van de radiotherapie (bestraling van het hoofd, abdomen, TBI, hals en nek)
• Gemakkelijk te behandelen sequel• Hormonale therapie verbeterd duidelijk de
levenskwaliteit• Nauwkeurige monitoring om tijdig substitutie
te starten
Drempeldosis van radiotherapie i.v.m. het ontwikkelen van hormonale stoornissen
Stoornis:• GH deficiëntie• Pubetras precox• LH/FSH deficiëntie• TSH deficiëntie• ACTH deficiëntie• hyperprolactinemie
Dosis:• > 18 Gy• > 18 Gy• > 30 Gy• > 30 Gy• > 30 Gy• > 40 Gy
Chirurgie
• Resectie van ovarium, uterus, testes• Beschadiging van pelvische bezenuwing• Fibrose na abdominale/pelvische chirurgie
Radiotherapie• Craniale bestraling beschadigt de hypothalamo-
hypofysaire asGnRH deficiëntie vanaf 35-45 Gyverminderde LH en FSH productie
• Hersentumoren• Rhabdomyosarcoom
hoofd/hals gebied
Radiotherapie• Abdominale-pelvische bestraling beschadigt
ovaria en uterus• Ovarieel falen
– prepubertair vanaf 10-20 Gy– pubertair vanaf 4-5 Gy
• Verminderde elasticiteit van uterusmusculatuur• Ewingsarcoom, rhabdomyosarcoom, Wilms’
tumor • Total body irradiation, TBI bij
stamceltransplantatie
Radiotherapie
• Bestraling van de testesLeydigcel dysfunctie vanaf 20 GyKiemcelepitheel beschadiging vanaf 2-3 Gy
• Testes invasie bij relapse ALL• TBI bij stamceltransplantatie
Chemotherapie
Invloed van de chemotherapie op de fertiliteit wordt door verschillende factoren mee bepaald:– geslacht– leeftijd– cytostaticum– dosis
Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij jongens
• Destructie van kiemcelepitheel •• Inhibitie verdere differentiatieInhibitie verdere differentiatie
oligo-, azoospermie
• Leydig cellen blijven intact
• Alkylerende agentia
Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij meisjes
• Ovaria relatief resistent aan de inwerking van chemotherapie
• Toch destructie van oöcyten• Versnelde oöcytdepletie• Kortere periode van fertiliteit• Vervroegde menopauze• Prematuur ovarieel falen
Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij meisjes
•• Destructie oDestructie oööcytencyten•• Versnelde oVersnelde oööcytdepletiecytdepletie• Kortere periode van fertiliteit • Vervroegde menopauze• Prematuur ovarieel falen• Alkylerende agentia
Chemotherapie
High risk Medium risk Low risk
Cyclophosphamide Cisplatin Vincristine
Ifosfamide Carboplatin Methotrexate
Chlormetine Doxorubicin Dactinomycin
Busulfan Bleomycin
Melphalan Mercaptopurine
Procarbazine Vinblastine
Chlorambucil
Screening mannelijke gonadale functie
• Anamnese– vertraagde puberteit– sexuele dysfunctie
• Klinisch onderzoek– lengte, gewicht, Tanner score– secundaire geslachtskenmerken– testisvolume: < 12 ml is precair
• Biochemisch– leydig cel dysfunctie: ↓ testosterone, ↑ LH– kiemcel falen: ↑ FSH, ↓ inhibine B
• Sperma analyse
Screening vrouwelijke gonadale functie• Anamnese
– vertraagde puberteit– menstruele cyclus/zwangerschapwens– sexuele dysfunctie
• Klinisch onderzoeklengte, gewicht, Tanner score
• Biochemisch ↑ FSH, ↓ oestradiol
• Echografischovariële follikels en uterus
Therapie optimalisatie
• De huidige kinderoncologische therapieschema’s streven een maximale curabiliteit na, met minimale sekwellen op lange termijn
• Craniale bestraling en TBI onder de leeftijd van 3 jaar vermijden
• Radiotherapie, dosis, frequentie in gerandomiseerde trials
• Bestralingsvelden aanpassen• Oöphoropexie
Preventie strategie
• Cryopreservatie van zaadcellen• Gonadotropine suppressie• Prelevatie van ovarieel weefsel• Fertiliteitsspecialist
Zwangerschap en offspring na kinderkanker• Geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen bij de baby’s
van de survivors• Verhoogd risico op kanker enkel bij erfelijke kankersyndromen
(Wilms’ tumor, retinoblastoom, Li-Fraumeni)• Groter risico op zwangerschapsproblemen na abdominale
bestraling en TBI:– miskraam– vroegtijdige arbeid– laag geboorte gewicht
• Cardiale belasting nauw opvolgen:– anthracycline toxiciteit– mediastinale bestraling
Neuro-cognitieve problemen
• Vnl. het gevolg van craniale bestraling (hersentumoren)
• Invloed van chemotherapie: hoge dosissen MTX, cytosar, dexamethasone
• Deficiëntie in organiseren/plannen; verminderde aandacht, geheugenproblemen, verminderde snelheid bij het verwerken van informatie, verminderde visuele-motorische integratie, problemen met wiskunde en begrijpend lezen
At-risk groepen
• Hersentumoren:– omwille van lokalisatie– omwille van behandeling: operatie, craniale
bestraling, chemotherapie• Leukemie:
– omwille van risico op centrale invasie, vandaar profylactische behandeling van het CZS: craniale bestraling, lumbale puncties, hoge dosissen methotrexaat IV
Craniaal bestraalde kinderen
• IQ-daling van +/- 10 punten• Problemen: concentratie, geheugen, organiseren en
plannen van werk, werken onder tijdsdruk• Hoe jonger het kind, zeker onder de 3 jaar, hoe groter de
problemen• Geslachtseffecten: jonge meisjes felst gekwetst door de
bestraling• Problemen treden progressief op• Dosis en fractionering van de bestraling speelt een rol
Niet bestraalde kinderen
• Nog onduidelijke resultaten • Sommige studies absoluut geen verschil tussen
leukemiepatiënten en gezonde peers• Andere studies:
bij bepaalde groepen problemen, bv. kinderen die erg jong waren tijdens de behandeling, geen grove defecten: dus IQ meestal o.k.
Secundaire tumoren
• Goedaardige of laaggradige tumoren• Maligne tumoren• Risico’s:
– chemotherapie: secundaire leukemiëen (zeer slechte prognose)
– Radiotherapie• Laattijdig: trage, maar gestage toename • Zeldzaam 3% tot 5% 20 tot 25 jaar na
diagnose (3 tot 6x verhoogd risico)
Verhoogde mortaliteit t.g.v. secundaire tumoren
Diagnose Aantal SM RR (95 %)Borsttumoren 60 16.18 (12-20)
Schildklierkanker 43 11.34 (8-15)
Weke delen sa 32 6.33 (4-8)
CNS glioma 29 10 (6-14)
Bottumoren 28 19 (12-27)
Melanomen 19 4.04(2-6)
AML 9 7.92(3-15)Studie op 13 581 patiënten, 298 patiënten, 314 SN
Secundare tumoren: risicofactoren
• Jonge leeftijd eerste behandeling• Meisjes• Hodgkin• Weke delentumoren• Alkylerende bestanddelen
Levenskwaliteit
• Meer depressie, angsten en antisociaal gedrag
• Post-traumatisch stress syndroom• Sterk afhankelijk van de pathologie en
ingestelde therapie• Velen hebben geen problemen en leiden een
gezond sociaal leven