l’abc des hépatites virales co-infectionhépatites-vih · – ex clinique , ras sauf ictère et...

L’ABC des Hépatites virales

et

Co-infection hépatites-VIH

Dr P. MiailhesMaladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Croix-Rousse

Lyon le 6 juin 2013

P.Miailhes_Hépatites virales 2013


1ere partie : Généralités

Hépatites virales: généralités


Virus Voies de transmission

Incubation Formes symptomatiques

Passage à la chronicité

vaccin

Hépatite A. VHA Oro-fécale 2-6 sem. Enfants: ≈ 20%Adultes: ≈ 70%

non oui

Hépatite B. VHB SanguineSexuelleMère-enfant(orale si forme aiguë)

4 à 28 sem.10 à 25%

ouiAdultes: 5 à10%NNés : 90%

oui

Hépatite C. VHC sanguine 4 à 28 sem. 10% oui≈80%

non

Hépatite D ou delta.

Sanguinesexuelle

4 à 12 sem 50% oui Vaccin hép.B

Hépatite E. VHE Oro-fécale 4 à 8 sem 10% non(sauf ID)

non

Hépatites virales aiguës (1)

Forme typique (« jaunisse » = ictère) : 2 phases succ essives

• Phase pré-ictérique (5 à 15 j)� Syndrome pseudo-grippal avec manifestations digesti ves

ex : asthénie, anorexie, nausées, douleurs abdomina les, fièvre, …

• Phase ictérique (2 à 6 sem)– Ictère d’installation progressive – Plus de fièvre– Urines foncées , selles claires (voire décolorées)– Prurit inconstant– Ex clinique , ras sauf ictère et +/- hépatomègalie

� évolution : guérison sans séquelle en 1 à 2 mois

CF figure.


Hépatites virales aiguës

Forme typique ictérique (2)


Hépatites virales aiguës. Diagnostic (1)

� Diagnostic biologique.– Cytolyse = augmentation des transaminases dès la phase pré-ictérique• Importante +++ > 20 Normale (de 10 à 100 Normale avec Alat > Asat)

– Cholestase (γgt - P.alcalines) modérée et bilirubine totale ↑ (Bili. conjuguée)

– Pas d’insuffisance hépatique (TP normal, surtout facteur V)

�Diagnostic sérologique et parfois virologique.


VHA VHB VHC delta VHE

virus ARN ADN ARN ARN ARN

Marqueurshépatite aiguë

IgM antiVHA + AgHBs +IgM anti-HBc +Anti-HBs négatif

ARN VHC+(Ac VHC + plus tardif)

AgHBs+IgM anti-VHD

IgM anti-VHE

Apparition des Ac VHC au minimun en 4 semaines…pfs jamais si VIH très immunodéprimé !!

Cinétique des anticorps anti-VHC

après contamination

Délai après la contamination (sem)

2 4 6 8 10 24

ARN-VHC + + + + + - + +

Immunocompétentco-infection VIHTransplantation hépatique

John et al, 1998 ; Forns et al 2005


Ac Anti-HBs AgHBs

AgHBe Ac Anti-HBe

ADN VHB

Exemple : Hépatite virale B aiguëAgHBe

AgHBs

Ag de capside(AgHBc)

ADN VHB (circulaire)

ADN polymérase

Hépatites virales aiguës. Evolution (4)


•Guérison sans séquelle habituelle.oPas besoin de traitement spécifiqueoSurveillance, repos…oSi VHE , danger si grossesse (30% mortalité fœtale)

•Passage chronicité (VHB, VHC , Delta…)oPas de guérison à 6 moisoDépistage ++oTraitement précoce � guérison

•Hépatite fulminante.o Lors d’une hép aiguë, apparition d’une insuffisance hépatique(baisse TP et facteur V < 50%) avec troubles de conscience ou ducomportement (=encéphalopathie )oRisque = mortalité élevée +++oFréquence: 1% si VHB, 1 à 5% VHB + delta

0.1% si VHA; < 0.1 % si VHC, Jusqu’à 5% si VHE

Hépatites virales chroniques (1)


Définitions :

• biologique: des transaminases plus de 6 moisaprès une hépatite aiguë…

• parfois histologique: association de lésioninflammatoire et de nécrose hépatique , source defibrose et d’évolution vers une cirrhose

Mais

• Souvent découverte fortuite (bilan santé…)

• Bilan cirrhose.

causes : VHB (10%) , VHC (80%) ou B-delta…

Hépatites virales chroniques (2). Diagnostic.


VHB VHC B+delta

Transaminases Normales ou Normales ou Normales ou

Marqueurssérologiques

AgHBs +AcHBc+AcHBs négatifPlus d’IgMHBcAgHBe+ (sauvage)ou Anti-HBe+ (mutant)

AcVHC+ Marqueurs VHB chroniques +Ac VHD+

Marqueurs virologiques ADN VHB + (sang) ARN VHC+ (sang) ARN delta + (sang)

Cirrhose

Risque des hépatites virales chroniques

Cancer primitif du foie (CHC)

diagnostic d’une cirrhose (1)

Clinique : • Soit asymptomatique • Soit hépatomégalie à bord inf

tranchant• Soit signes d’hypertension portale

(ascite+++ �« DOA »,splénomégalie, circulation veineuse collatérale abdominale)

• Soit signe d’insuffisance hépatique (ictère, angiomes stellaires, érythrose palmaire, ongles blancs, hippocratisme digital, asterixis…)

Ascite

Angiomes stellairesP.Miailhes_Hépatites virales 2013

Diagnostic d’une cirrhose (2)

• Biologie : ↓ facteur coagulation, ↓ albumine, ↓plaquettes+++…

• Elastomètrie : Très fiable pour diagnostic de cirrhose

• Biopsie hépatique : diagnostic de certitude

• Gastroscopie : varices oesophagiennes (VO)�risque d’hémorragie digestive

par hypertension portale (HTP)

• Echographie hépatique : foie dysmorphique, risque de cancer du foie (nodule

hypoéchogène), de thrombose porte, HTP

• Dosage d’αfoetoprotéine => dépistage précoce CHC

(CHC= Carcinome hépatocellulaire)


ElastométrieElastométrieTests sanguinsTests sanguinsPBHPBH

Evaluation de la fibrose

�� score METAVIR : Activité inflammatoire (A) > 1, Fibrose (F) > 1

Fibrotest®

FibroScan®


Elastomètrie (FibroScan®) : quels seuils ? (=cut-off)

≥F2 : Fibrose significative F4 = cirrhose

Valeurs d ’elastomètrie et complications de la cirrhose

Castera L. Gastroenterol Clin Biol 2007;31:524-530

Carcinome hépatocellulaire (1)

Sujet à risque : cirrhotique +++ et VHB ou VHC chronique Fréquence : 2 à 6%/an si cirrhoseGravité : survie médiane = 4 mois si tumeur avancée

symptomatique�Dépistage précoce +++• écho abdominale (+/- avec contraste= ) • TDM ou IRM hépatique�nodule hypervasculaire au temps artériel et « lavage » au temps portal

et dosage tous les 3/6 mois de l’ααααfoetoprotéine +++( ↑ dans 70% des cas : Seuil > = 200 µg/l )


Carcinome hépatocellulaire (2)

IRM : T1 gado : temps artériel. IRM : wash-out : temps portal



2ème partie :

Prise en charge de la coinfection VIH-VHC en 2013

Histoire naturelle de l’hépatite C

Hépatite aiguë C

Hépatite chronique 75% - 85 %

Cirrhose 20 - 30 %

Décompensation6 - 10 %

CHC5 - 10 %

Décès5 - 10 %

10 - 30 ans

Guérison15%-25%


Age à l’infection

Sexe Masculin

Co-infection VIH

Co-infection VHB

Immunosuppression

Activité hépatique (ALAT)

Surpoids (IMC >25)

Alcool

Stéatose

Tabac

Surcharge en Fer

Insulino-résistance (HOMA)

Facteurs associés à la progression de la Fibrose et VHC

Poynard et al Lancet 1997;349:825-832

Années10 20 30

RapideRapide

MoyenneMoyenne

LenteLente

4

3

2

1Fibrose

Pas de progressionPas de progression

Histoire naturelle de l’hépatite chronique C :

influence de l’alcool et du statut immunitaire

Benhamou et al. Hepatology 1999;30:1054-1058

0

10

20

30

40

50

VIH positif n=122

VIH négatifn=122

CD4 < 200/µL et alcool > 50 g/j

CD4 < 200/µL et alcool < 50 g/j

Délai estim

é entre la contamination

Et la cirrhose (années)

CD4 > 200/µL et alcool > 50 g/j

CD4 > 200/µL et alcool < 50 g/j

Patients appariés pour le sexe, les facteurs de risque, âge, âge à la contamination VHC, âge de la PBH et la consommation

journalière d’alcool

40 ans

15 ans

Durée d‘observation (jours)

500040003000200010000

Survie

1.1

0.9

0.7

0.5

0.3

p < 0,0001

Patients sous HAART (93)

Patients sous ARV (55)

Patients non traités (137)

6000 6000500040003000200010000

1.1

0.9

0.7

0.5

0.3

p < 0,018

Patients sous HAART (93)

Patients sous ARV (55)

Patients non traités (137)S

urvie

Mortalité globaleMortalité globale Mortalité hépatiqueMortalité hépatique

Durée d‘observation (jours)

Effet bénéfique des HAARTsur la mortalité hépatique de 285 coinfectés VIH-VHC

Qurishi N et al, Lancet 2003

Le passé!!Traitement de l’hépatite C chronique jusqu’en 2011 (1)

But du traitement :

• Eradiquer l’infection virale (= disparition de la virémie VHC = perte de

ARN du VHC dans le sang )

• Obtenir réponse virologique soutenue (RVS)= disparition de la virémie VHC au moins 6 mois après l’arrêt des traitements antiviraux

� Réponse virologique soutenue = guérison.


VIH=virus intégréds le noyau cellulaire

VHC =virus cytoplasmique

ARN VHC

noyau

ADN cellulaire

Hépatocyte

Prnoyau

ADN cellulaireProvirus

Lymphocyte

Traitement de l’hépatite C chronique (2)jusqu’en 2011


Traitement classique= « Bithérapie Pégylée »� Association Interféron pégylé(IFN Peg) et ribavirine(RBV) pendant 6

à 12 mois

Traitement de l’hépatite C chronique (3)Taux de guérison selon génotype et valeur virémie du VHC sous PegIFN/RBV


Génotype 2Génotype 3

Génotype 4Génotype 1 CVirale VHC faible

Génotype 1 CVirale VHC forte

100%

80%

70%

60%

50%

40%

Charge virale VHC forte : >600000 UI/ml

Limite de détection

Traitement

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

Ch

arg

e v

ira

le (

AR

N V

HC

)

Semaines

↓↓↓↓ ≥≥≥≥ 2 logRépondeur Partiel

Non-

Respondeur

Répondeur Nul

Echappeur

Rechuteur

Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52

Définition des réponses virologiques sub-optimales

Profil de réponse sous PegIFN/RBV

Type de réponse Définition

Réponse Virologique Rapide (RVR) ARN < seuil à S 4

Réponse Virologique Précoce (S12)– partielle°– complète

� ARN ≥ 2 log à S 12ARN < seuil à S 12

Réponse Virologique en fin de Trt ARN < seuil à S 24 ou S 48

Réponse Virologique Soutenue ARN < seuil 6 mois après l’arrêt du Trt

Rebond Réapparition ARN sous Trt

Rechute Réapparition ARN après l’arrêt du Trt

Non répondeur ARN > seuil après S 24

Répondeur partiel � ARN ≥ 2 log à S12 mais ARN > seuil à S 24

Répondeur nul � ARN < 1 log à S12 et <2 log à S 24

Traitement de l’hépatite C : terminologie


Taux de RVS selon score de fibrose

• Etude PROPHESYS multinationale

• Analyse sur 1 592 patients, G1 naïfs, traités par PEG-IFNα-2a + RBV

RVS selon le stade histologique

Ferenci P, AASLD 2011, Abs. 991 actualisé

0

10

20

30

40

50

60

70

RVS (%)

58,7

44,8

38,0

18,3

63,6

43,6

33,3

24,1

F0(n = 63)

F1/2(n = 892)

F3(n = 495)

F4(n = 142)

< 0,5(n = 154)

> 0,5-1,5(n = 870)

> 3.0(n = 166)

> 1,5-3,0(n = 402)

METAVIR SCORE FIB-4

Essais Peg-IFN/RBV chez les patients VIH/VHC

Etude TraitementRVS (%) G1 ou G4

RVS (%) G2 ou G3

Observations

RIBAVIC1

France(N = 412)

Peg-IFN α-2bRBV 800 mg 17 44 Faibles posologies de ribavirine

Toxicité de l’association ddI + RBV

Laguno et al2

Espagne(N =182)

Peg-IFN α-2bRBV 800 – 1200 mg

28 62Ribavirine en fonction du poids → meilleure SVRTraitement de 24 semaines pour les genotypes 2/3 : mauvaise réponse virologique

ACTG A50713

USA(N = 133)

Peg-IFN α-2aRBV 600 - 1000 mg 14 73

Faibles posologies de RBVEchecs à 12 semaines (réponse virologique précoce→ 100% valeur prédictive négativeZDV + RBV → plus d’anémie

APRICOT4

International(N = 868)

Peg-IFN α-2aRBV 800 mg 29 62

Faibles posologies de RBVDécompensation chez les patients présentant unefibrose avancéeGenotype 1/HCV RNA élevée –18% RVS

PRESCO5

Espagne(N = 389)

Peg-IFN α-2aRBV 1000 – 1200 mg

35 72 Ribavirine en fonction du poids → meilleure SVRTraitement prolongé (72 semaines) pas bien toléré

1. Carrat F, et al. JAMA. 2004;292:2839-2848. 2. Laguno M, et al. Hepatology. 2009;49:22-31. 3. Chung RT, et al. N Engl J Med. 2004; 351:451-459. 4. Torriani FJ, et al. N Engl J Med. 2004;351:438-450. 5. Nunez M, et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2007; 23:972-982.

Gravité de la cirrhose VHC non traitée

chez les patients coinfectés VIH

Non traités

Sans RVS

Avec RVS

Temps (mois)

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

4 %

20 %

40 %

Incidence cumulée à 5 ans

Log-rank test, p = 0,0002

Incidence des complications hépatiques

245 patients cirrhotiques co-infectés VIH-VHC

Suivi médian : 45 mois [IQR : 31 – 56]

Dont 77% traités (33% RVS)

Mira JA , CID 2013 in press. Salmon D, AASLD 2012. abs 952.

166 VIH-VHC cirrhotiques sous pegIFN/RBV

Dont 43 (25%) avec RVS et 123 sans.

Probabilité d’absence de complications hépatiques

Nouveau outil dans la prise en charge Impact du génotype IL28B sur la RVS

Facteurs associés avec RVS Odds Ratio (95% CI)

ARN-VHC (< vs ≥ 600,000 IU/mL)

1.0 10.00.1

IL28B rs12979860 génotype (CC vs TT)

7.3

Fibrose(METAVIR F0-F2 vs F3-F4)

Caucasiens (n = 871) Noirs (n = 191) Hispaniques (n = 75)

4.2

3.0

6.1

5.1

1.1

5.6

2.4

4.1

Patients génotype 1 naïfs traités par PegIFN + RBV


Polymorphismes du gène de l’IL28B et réponse à la

bithérapie pégylée en fonction du génotype du VHC

Stättermayer AF, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:344-350.

100

80

60

40

20

RV

S (

%)

0

41

Génotype 1

Génotypes 2/3

Génotype 4

4550

78

2532

CC

CT

TT

8579

88


FréquenceCC/CT/TT

IL28B: Pourquoi L’interferon « marche mal » chez les africains !!


Le présent : La révolution des IP du VHC

• Télaprevir : INCIVO®

• Bocéprevir : VICTRELIS®

NB : Activité sur génotype VHC 1 et (2)


La trithérapie anti-VHC: la révolution des IP du VHC !! (1)RVS (%)

7569

44

0

20

40

60

80

100

n/N = 271/363 250/364 158/361

p < 0,0001

p < 0,0001

T12PR

T8PR

PR

Patients naïfs VHC : le Télaprevir =INCIVO®

Jacobson. NEJM 2011

Suivi

Suivi

T12PRn = 363

S72

RVS

eRVR+

S0 S8 S24 S36 S48 S72

T8PRn = 364

PR48(contrôle)n = 361

TVR + PR PR

TVR + PRPbo +

PR

Pbo + PR PR

PR

S12

eRVR- PR

eRVR- PR

eRVR+

Suivi

RVS

SuiviSuivi

RVS

SuiviRVS

SuiviRVS

Etude Advance: (multicentrique, randomisée, en double aveugle) 1 088 patients, 58 % ♂, G1 (58 % 1a), ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml 77 % , 9 % patients noirs, 21 % fibrose sévère (6 % cirrhose)

∆= +31%

Sprint 2. étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle1097 patients dont 82% caucasiens et 14% sujets noirs, tous G1, 86 % > 800 000 UI/ml, 9 % F4

* RGT =réponse guidée par le traitement

38

63 66

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

PR Boc RGT/PR Boc 48/PR

Bocéprevir et VHC génotype 1 naïf

% RVS

∆= +28%

La trithérapie anti-VHC: la révolution des IP du VHC !! (2)

Poordad. NEJM 2011 .

Patients naïfs VHC : le Bocéprevir=VICTRELIS®

Comparaison VHC et VIH-VHC : trithérapies avec IP de 1ère génération

Population n % F3-F4 % CVHC

>800000 ui/ml

% G1a RVS Rechute

Sprint 2 VHC 366 11% 86% 65% 66% 8%

Etude

Mallolas

VIH-VHC 64 6% F4

(4/64)

88% 65% 61% 9%

Etudes Bocéprevir VHC naifs

Poordad, NEJM 2011;Mallolas, abs 50,EASL 2012

Population n % F3-F4 % CVHC

>800000 ui/ml

% G1a RVS Rechute

Advance VHC 363 20%

F3=14%

F4=6%

77% 59%

(213/363

75% 9%

Etude 110 VIH-VHC 38 12% (7/60)

5 F3

2F4

84% 68%

(26/38)

74% 3%

Jacobson, NEJM 2011: Sulkowski M, CROI 2012, Abs. 47

Etudes Télaprevir VHC naifs

Efficacité virologique phase III

Bocéprévir ( Victrelis) et Télaprévir ( Incivo)

BocéprévirRechuteurs

RVS passe de 29% à 75%

F0-F2 : RVS passe de 31 à 75%


Répondeurs partiels

RVS passe de 7% à 52%

F0-F2 : RVS passe de 9 à 47/55%


TélaprévirRechuteurs

RVS passe de 24% à 83/88%



Répondeurs partiels

RVS passe de 15% à 54-59%


F3 : RVS passe de 0 à 56%


Répondeurs nuls

RVS passe de 5% à 29/33%




Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217.

+ 60%

+ 40%

+ 25%

+ 50%

+ 45%

Zeuzem S. et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28

Bocéprévir

Répondeurs Nuls

RVS : 38 %

Vierling J. et al. Hepatology 2011: 54: .

Patients non répondeurs génotype 1 Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV

Etude REALIZE :(Telaprevir chez pts G1 prétraités)

Limites des IP VHC de 1ère génération (1)

Telaprevir Dosing Telaprevir Dosing

0

2

4

6

8

0

2

4

6

8

Log10HCV RNA

(UI/mL)

Log10HCV RNA

(IU/m

L)

HCV RNA (>100 UI/mL)Wild typeT54AV36A/M

R155K/T36/155A156V/T36/156

Days Days

Patient 1002Patient 1018

LODLOD

1 14 1 14

Limites des IP VHC de 1ere génération(2) Ex : monothérapie sous Télaprévir.

Etudes phase 3 BOC et TPV, naîfs G1.

Selection variants mutants

-12% si TPV

-16% si BOC

En pratique:

absence effet virologique du

Peg/Riba

�� Equivalent monothérapie IP

les plus à risque:

pt F4 et nul répondeur++

��« monitoring ARN VHC++ »

Plus d’échec virologique si 1a/1b ++

Ghany et al. Hepatology, 2011;54: 1433-44

Limites IP VHC de 1ere génération (3) interactions potentielles avec ARV

BOCEPREVIR

• Autorisé (data disponible):– TDF– RAL– ATV/r +STP (expert

pharmaco++)– ETR

• Non recommandé (data disponible):

– LPV/r, DRV/r– EFV

• A priori possible :– NRTI, T20

TELAPREVIR

• Autorisé (data disponible):– TDF– Raltegravir– ATV/r– EFV + TVR 1125 mg bid– ETR, RPV

• Non recommandé (data disponible):

– DRV/r, LPV/r, FAPV/r

• A priori possible:– NRTI, T20

D’après C. Solas.


Limites IP VHC de 1ere génération (4)une tolérance parfois difficile !!!

Dans la mono-infection VHC: effets indésirables > PEG-IFN+RBV

Telaprevir Boceprevir

Pruri t (52%) Diarrhées (26%)Rash (55%) Hémorroïdes (12%)Nausées (39%) Pb anaux (14%)

Dysgueusie (37-45%)Sècheresse cutanée (21-22%)

Rash (14-17%)

Anémie (32%) Anémie (43-49%)Neutropénie (25-33%)

Arrêt ttt pour EIG = 14% Arrêt ttt pour EIG = 8-16%

Ex : étude BocépreVIH

NB : 73 % RV s16 pour les patients cirrhotiquesMais seult 38% pour non répondeurs…

Réponse virologique à S16 sur 64 pts.

Et pour la population VIH-VHC en échec de Peg/RBV ?� ANRS etudes Bocéprevih et TelapreVIH

Etude BocépreVIH Etude TélapreVIH

Réponse virologique (ITT, n = 69)

NB: Taux de réponse n’apparaît pas impacté par le stadede fibrose, la réponse antérieure au PEG-IFN/RBVou les antirétroviraux associés

Poizot-Martin I. et al., abstract 37 Croi 2013. Cotte L. et al., abstract 36. CROI 2013.

Recommandations européennesPrise en charge de la co-infection VIH/VHC G1(EACS : V6.1 Nov.2012)

Ingiliz P, Rockstroh. J. Liver International 2012

F0F1

F2F3

F4

Naïf rechuteur non-repondeur

Décisionindividuelle

Décisionindividuelle/trit

hérapie

Traitement différé

Trithérapie Trithérapie Traitement différé*

Trithérapie TrithérapieTrithérapie

Discussion au caspar cas

*Evaluation annuelle de la fibrose hépatique avec deux méthodes.Traitement chez les patientsayant une progression rapide.

L’avenir… de nouvelles cibles thérapeutiques…

Structure simplifiée de l’ARN du VHC � polyprotéine (10 peptides)

Inhibiteur de protéase NS3/NS4a du VHC :Telaprevir =INCIVO®Boceprevir = VICTRELIS®AsunaprevirDanoprevirSimeprevirFaldaprevir

Inhibiteur de NS5A :DaclatasvirLedipasvir

Inhibiteur de NS5B1)Nucléos(t)idiques. - Sofosbuvir- Méricitabine2) Non nucléosidiques- ABT 333

L’avenir (1) : Les nouveaux traitements +PR

Simeprevir

Faldaprevir

Danoprevir

Asunaprevir

ABT-450

+ PR 24/48 sem

RVS G1

83-88% Naïfs

35-57% NR

50-75% RP

+ PR

24 sem

RVS G1

90% NaïfsSofosbuvir 12sem

+ PR

12 sem

RVS G2/3

100% Naïfs Sofosbuvir 12 sem

Simeprevir, danoprevir ,Asunaprevir actif sur G4

+ PR

48 sem

RVS G1 /G4

93%/>90% Naïfs Daclatasvir 60mg/j

D’après Marc Boulière

= IP du VHC

= Inhibiteur nucléosidiques de polymérase (NS5B)

=Inhibiteur de NS5A

L’avenir (2) : Les nouveaux traitements+PR

Daclatasvir

(24 sem)

Asunoprevir

(24sem)

RVS>90% G1 NR nul+ + PR

24 sem

D’après Marc Boulière

�

QUadrithérapie par Asunaprevir, Daclatasvir, Ribavirine et Interféron pégyléchez des patients co-infectés VIH-VHC G1 ou G4, ayant présenté une réponse nulle à un traitement antérieur par Interféron pégylé et Ribavirine

L’avenir (3) Les nouveaux traitements sans IFN !!

DaclatasvirRVS

100% G1 Naïfs100% G3 Naïfs

+ 24 semSofosbuvir

DaclatasvirAsunoprevir +RVS

91% G1b NR nul24 sem

Sofosbuvir + R 12 sem

RVS G188% Naïfs11% NR

RVS G2/G3100% Naïfs80% NR

Etude Photon 2 chez VIH-VHC :�G1-G4 naïfs�G2-G3 Naïfs ou échec Peg/RBV

IFNRBV

associations AVDpolygénotypiques+ RBV

AVDIFNRBV

Le Futur ?

Asso AVD + IFN + RBV


3ème partie : Prise en charge de la coinfection VIH-VHB en 2013

Hépatite B aiguë90% asymptomatique

10% symptomatique (1/1000=fulminante)Contamination

GuérisonInfection

chroniqueVHB

90%

Hépatite B chronique

+/-active

+/- fibrosante Cirrhose CHC

HISTOIRE NATURELLE de l’HEPATITE Bchez les patients VIH positifs

+

+

+-

10%10% +>20%

D’après Lionel Piroth.

1%/an


Epidémiologie coinfection VIH-VHB en France :

EPIB 2008 Study (1)

Piroth L et al. J. Hepatol 2010;53:1006-12

• 5 à 10% sujets VIH*

• Environ 9% cohorte

lyonnaise

• Majorité d’homosexuels

* Seult 0.3% de la pop. générale en

France (AgHBs+)

Majorité pts VIH coinfectés VHB : AgHBe+

Pourquoi?

Gilson RJ, AIDS 1997; Colin JF, Hepatology 1999; Puoti M, JAIDS 2000;

VIH-VHB

Population Caucasienne

homosexuelle

contaminée à l’âge adulte

VHB

Population Africaine et Asiatique

contaminée à la naissance ou

dans l’enfance…

≠≠≠≠

•Forte réplication VHB : ADN VHB > 6 log

•Evolution fibrose hépatique svt rapide

•Valeur ALT < monoinfectés VHB

•Risque de Cytolyse (« Hépatotoxicité ») sous

ARV

•Surmortalité de cause hépatique.

D’où si VIH+ :

Indication de trt VHB

indépendamment statut HBe

et du critère ALT > N

VIH

VHB

Coinfection VIH-VHB plus grave que monoinfection VHB?

Thio CL, Lancet 2002; 360:1921-26

HIV-1 AgHBs Personnes

Années(PA)

Mortalité

hépatique(MH)

MH/1000PA p

31366 0 0 Ref.

1318 1 0.8 0.04

20605 35 1.7 <.0001

1834 26 14.2 <.0001

Total 55123 62 1.1 …

+ +

- -

-

-

+

+

Risque relatif

de mortalité

de cause hépatique

Cohorte prospective MACS :

5289 HSM de 1984-2000

dont 6% (326) AgHBs+ (65% VIH+)

Et 47% (2346) VIH+ et AgHBs-

Place des marqueurs non invasifs de fibrose dans la

coinfection VIH-VHB (1)

Plusieurs écueils +++

• Cut-off variable selon les virus ++

Lacombe K et Rockstroh J. GUT 2012; 61:47-58

VIH

VHB

Place des marqueurs non invasifs de fibrose dans la coinfection

VIH-VHB (2)

•Cut-off dépend

de l’activité inflammatoire hépatique (ALT)

Chan HL. J Viral Hepat 2009; 16: 36–44.

Plusieurs écueils

pour elastomètrie +++

Quel cut-off pour fibrose modérée si VIH-VHB (F>=2) ?

Algorithme trt VIH-VHB: Joshi et al. Lancet 2011;377:1198-1209

Cut-off à 8 kPa ??

Miailhes P, J Viral Hepat 2011;18-61-9

ALT normales

N=40

ALT>N

N=19

p

Cut-off (kPa) si F2-F3 sur PBH

: mediane (n=24)

6.6

(n=16)

7.8

(n=8)

0.12

cut-off (kPa) si F0-F1 sur PBH :

médiane (n=23)

5.1

(n=16)

5.2

(n=7) 0.59

Cut-off si F4 sur PBH :

Médiane (n=12)

13.3

(n=8)

15.6

(n=4)

…

VIH

VHB

Quel But du traitement VHB?

AgHBe+

AgHBe -

� ADN VHB� ADN VHB � ALT� ALT Perte AgHBePerte AgHBe SeroHBeSeroHBe Perte AgHBsPerte AgHBs

Amélioration histologiqueAmélioration histologique

SeroHBs

SeroHBs

� ADN VHB � ALT Perte AgHBs

Cela dépend du statut HBe!!

Quelles recommandations pour les patients VIH-VHB? (1)

European Aids Clinic al Society. Guidelines Version 6-October 2011.

Quand traiter l’hépatite B : Est-ce différent dans la population VIH ?

�� 3 critères : cirrhose, valeurs ADN VHB et ALT.

�Recommandations très proches de la monoinfection VHB statut HBe+ ou – n’apparaît pas…

VIH

VHB

Quelle molécule pour le VHB? (1)

Molécule Utilisée

ds cART

Risque mutation

du VIH

Utilisable en

monothérapie si

coinfection VIH-VHB

Utilisable en

monothérapie si

VHB

Lamivudine (Lam) + + non non

Emtricitabine (FTC) + + non non

Tenofovir (TFD) + + non Oui

Entecavir (ETV) - +1 non Oui

Telbivudine - + ?2 ? non

Adefovir (ADV) - - ? Oui (?) non

Interferonα (IFN)

PegIFNα- - Oui Oui

1 Mc Mahon M, The HBV drug entecavir: effects on HIV-1 replication and resistance. NEJM 2007; 356:2614-212 Low E et al, Telbivudine has activity against HIV-1. AIDS 2009; 23(4):546-7.

Message simple� utiliser molécule ayant activité « duale » anti-VIH et anti-VHB

Médicaments Utilisée

ds cART

Risque

mutation du

VIH

Utilisable en

monothérapie si

coinfection VIH-VHB

Utilisable en

monothérapie si

VHB

Lamivudine (Lam) + + non non

Emtricitabine (FTC) + + non non

Tenofovir (TFD) + + non Oui

Entecavir (ETV) - +1 non Oui

Telbivudine - + ?2 ? non

Adefovir (ADV) - - ? Oui (?) non

Interferonα (IFN)

PegIFNα- - Oui Oui

� Médicaments de choix= Tenofovir avec ou sans Lam/FTC

� Traitement additif? Peut-être si virosuppression VHB incomplète

� Traitement additif ou en 1ere ligne chez pts avec CD4 >500 ou pour coinfection VIH-B-delta

Quelle molécule pour le VHB? (2)

Quelles recommandations pour les patients VIH-VHB? (2)

European Aids Clinic al Society. Guidelines Version 6-October 2011.

En pratique…on traite bcp et souvent tôt…

Quel patient?

Bénéfice à long-terme du Tenofovir dans la co-infection VIH-VHB

(1): Réponse soutenue à 5 ans!!

% réponse Virologique (ADN VHB < 20 UI/ml) sous Tenofovir : n=82 pts

De Vries-Sluijs et al. Gastroenteroly 2010;139:1934-1941.

Bénéfice à long-terme du Tenofovir dans la co-infection

VIH-VHB (2)

Efficacité similaire si Souche VHB Lam-R

Réponse virologique selon Profil HBe;

De Vries-Sluijs et al. Gastroenteroly 2010;139:1934-1941

Trithérapie VIH-VHB pour combien d’années (1)?

Bonacini M et al Gastroenterol 2010;139:1827–1829

Nunez M et al. AIDS Res Human Retrovirus 2006;22:842–848 ; Miailhes P et al. Clin Infect Dis 2007;45:624–632 ; Sheng

WH et al. Clin Infect Dis 2007;45:1221–1229; Matthews GVet al. AIDS 2009;23:1707–1715; Piroth L et al, J Hepatol; 2010;

53:1006-12; de Vries–Sluijs et al Gastroenterol 2010;139:1934–1941

Faible taux de perte d’AgHBs et seroconversion HBs !!

Trithérapie VIH-VHB pour combien d’années (2)?

AgHBs AgHBe

Perte AgHBs = 4% (n=4 à 30 mois) Perte AgHBe = 21% (n= 17)

Nouvel outil de suivi : Quantification des AgHBe et HBs143 pts coinfectés ViH-VHB débutant du TDF (96 AgHBe+ patients): suivi median de 30.3 mois

Maylin S et al, AIDS. 2012

NB : Pour sujets AgHBe+ : Pente d’AgHBe et AgHBs moins forte chez sujets avec CD4 < 350 à l’inclusion

Interféron chez les pts coinfectés VIH-VHB? (1)

• Peu d’études…

• la plus ancienne: Di Martino V, Gastroenterology 2002; 123: 1812-1822

• 141 pts VHB AgHBe+ dont 69 pts coinfectés VIH. Pas de cART ni Lamivudine

• Mono ou bitherapie Nucleosides chez 54 pts (78%)

• IFNα 2b 5MUIx3/sem pdt 6 mois

� 2 facteurs associés SeroHBe : score « HAI » elevé avt trt et le trt par IFN

Facteurs associés SeroHBe si VIH+ :

- CD4 baseline plus haut : 566 vs 320 p=0.038

- Score HAI (Knodell) élevé : 14 vs 7.5. p=0.047

- ALT baseline plus haute : 10.5xN vs 3.0xN. P=0.007

•Quelle place pour l’IFN chez pts Coinfectés AgHBe+« virologiquement » controlés ?� Tenofovir + FTC + PEG IFNα2a = essai ANRS HB01 EMVIPEG

VIH-VHB (n=26) VHB n=50 p

SeroHBe : (S0-S52) 3/26 (11.5%) 14/50 (28%) NS

Seroréversion HBe (à 2 ans) 2/4 (50%) 3/14 (21%) <0.05

Merci pour votre attention !


l’abc des hépatites virales co-infectionhépatites-vih · – ex clinique , ras sauf ictère et...

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