la terapia delle infezioni da aspergillo · terapia empirica vantaggi svantaggi trattamento precoce...
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La terapia delle infezioni da
Aspergillo
Dott. Gianpaolo Nadali
U.O.C. di Ematologia
Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata
Verona
Verona 23 Ottobre 2010
The genus Aspergillus – ~180 species,
38 have caused disease (able to grow at 37C)
Common in the environment
A. terreus
www.aspergillus.man.ac.ukA. fumigatus
Aspergillus fumigatusconidial
head
Classification of Aspergillosis
Persistence without disease -colonisation of the airways or nose/sinuses
Airways/nasal exposure to airborne Aspergillus
Invasive aspergillosis Acute (<1 month course) Subacute/chronic necrotising (1-3 months)
Chronic aspergillosis (>3 months) Chronic cavitary pulmonary Aspergilloma of lung Chronic fibrosing pulmonary Chronic invasive sinusitis Maxillary (sinus) aspergilloma
Allergic Allergic bronchopulmonary (ABPA) Extrinsic allergic (broncho)alveolitis (EAA) Asthma with fungal sensitisation Allergic Aspergillus sinusitis (eosinophilic
fungal rhinosinusitis)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Anni
Ta
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di 1
00
,00
0
Candidosi
Aspergillosi
Tassi di Mortalità Cruda associata a CI & AI dal 1991 al 2003
4. Pfaller MA and Diekemia DJ. Epidemiology of Invasive Candidiasis: a Persistent Public Health Problem. Clin Microb Rev. 2007;20:133-163.
Tratto da Pfaller MA and Diekemia DJ. Clin Microb Rev. 2007;20:133-163.
CI = Candidosi Invasive; AI = Aspergillosi Invasive; IFI = Infezioni Fungine Invasive; NCHS = National Center for Health Statistics.
NCHS multiple-cause-of-death data
USA
Aspergillosi Invasiva – gruppi a rischio
I principali gruppi ad alto rischio di aspergillosi invasiva:
Pazienti con emopatie maligne
Pazienti sottoposti a trapianto di organo solido
Gruppi eterogenei di pazienti diversamente immunocompromessi, ad esempio:
Pazienti con AIDS non in trattamento con terapie antiretrovirali
Pazienti con ustioni gravi
Pazienti in unità di terapia intensiva (ICU)
7.Rüping M, Vehreschild J and Cornely O. Patients at High Risk of Invasive Fungal Infections - When and How to Treat.
Drugs. 2008;68(14):1941-1962.
Aspergillosi Invasiva (AI) nelle Unità di Terapia Intensiva (ICU)
Nelle ICU è riportato un tasso di incidenza di AI del 5,8% (Meersseman et al, Intensive Care Med 2007)
L’AI si manifesta tipicamente in pazienti con:
Malnutrizione
Malattia polmonare cronica ostruttiva
Insufficienza epatica
Uso di corticosteroidi
Il tasso di mortalità per AI è del 80% (Meersseman et al,
Am J Respir Crit Care Med 2004)
Rüping M, Vehreschild J and Cornely O. Patients at High Risk of Invasive Fungal Infections - When and
How to Treat. Drugs. 2008;68(14):1941-1962.
Ematologia - epidemiologia
“Patients with hematologic malignancies are
currently at higher risk of IFI caused by molds
than by yeasts, and the incidence of IFI is highest
among patients with acute myeloid leukemia”
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
1999-2003 2003-2006
Acute Leukemia
InvasiveAspergilosis
Deaths
25 (6%)
6 4
30 (12,7%)
P = 0,002
AMR 24% (1999-2003) AMR 13% (>2003)
Pagano L et al, CID 2007
MFI epidemiologia
Diagnosi di malattia fungina invasiva in pazienti
oncoematologici
Problematica a causa di:
Segni e sintomi poco specifici
Bassa sensibilità delle indagini colturali
Frequente impossibilità ad eseguire
manovre diagnostiche invasive
Diagnosi di malattia fungina invasiva in pazienti
oncoematologici
Malattia fungina
invasiva
Diagnosi
Certa Evidenza istologica e/o
citologica e/o colturale di
siti sterili
Probabile 1 criterio ospite + 1
criterio clinico + 1 criterio
microbiologico
Possibile 1 criterio ospite + 1
criterio clinico
Strategie terapeutiche
Prevenzione
Profilassi
Terapia empirica
Terapia precoce o “pre-emptive”
Terapia mirata
Strategie terapeutiche
Prevenzione
Profilassi
Terapia empirica
Terapia precoce o “pre-emptive”
Terapia mirata
Strategie terapeutiche
Prevenzione
Profilassi
Terapia empirica
Terapia precoce o “pre-emptive”
Terapia mirata
Strategia
profilassi
empirica
preemptive
Terapia
mirata
A rischio Infezione
occulta/
possibile
Infezione
probabile
Infezione
provata
PAZIENTI ONCOEMATOLOGICI
CATEGORIE A RISCHIO DI MFI
Basso rischio
ALL nel bambino
Trapianto autologo
Linfoma (terapia standard)
Rischio intermedio basso
Neutropenia 0.1-0.5 x10^9/L<3 w, Ly 0.5 x10^9/L+ab
Età avanzata
Catetere venoso centrale
Rischio intermedio alto
> 1 sito colonizzato o importante colonizzazione in un sito
Neutropenia <0.5 >0.1 x10^9/L>3-5 w
AML
TBI
HSCT da donatore familiare HLA compatibile
Prentice et al. Br J Haematol 2000;110:273-84
Alto rischio
Neutropenia <0.1x10^9/L>3 w o < 0.5 x10^9/L >5 w
HSCT da MUD o familiare mismatched
GVHD
Terapia steroidea > 1 mg/kg e neutrofili<1x10^9/L >1 w
Terapia steroidea > 2 mg/kg >2 w
Citarabina ad alte dosi(Prentice et al. Br J Haematol 2000;110:273-84)
Nuovi fattori di rischio
Alemtuzumab (Nath et al. Transplant Proc 2005; 37:934-6)
Anti-TNF (es infliximab) (Warris et al N Engl J Med 2001;344:1099-100)
PAZIENTI ONCOEMATOLOGICI
CATEGORIE A RISCHIO DI MFI
Strategia
profilassi
empirica
preemptive
Terapia
mirata
A rischio Infezione
occulta/
possibile
Infezione
probabile
Infezione
provata
Terapia empirica
Somministrazione della terapia
antimicotica in pazienti ad alto
rischio, febbrili, non responsivi
ad una o piu’ linee di terapia
antibiotica (IDSA guidelines, CID, 2002)
Terapia empirica
Obiettivi• Trattamento delle MFI occulte
• Riduzione della durata della febbre
• Riduzione della mortalità complessiva
Non• Prevenire le MFI (profilassi)
• Ridurre l’incidenza (pazienti già infetti)
Terapia empirica
Vantaggi SvantaggiTrattamento precoce
di patologia ad alta
mortalità
Overtreatment (infezioni documentate in
2-15% dei casi)
Difficoltà di porre
diagnosi precoce
Tossicità
Probabile efficacia in
una % di casi
Costi
Riduzione dell’ansia*
*del medico curante
Strategia
profilassi
empirica
preemptive
Terapia
mirata
A rischio Infezione
occulta/
possibile
Infezione
probabile
Infezione
provata
Terapia precoce o “pre-emptive”
Trattamento antifungino in pazienti
ad alto rischio solo quando siano
presenti segni precoci di infezione
Terapia precoce o “pre-emptive”
Criteri decisionali
Identificazione di pazienti ad alto rischio per un monitoraggio piu’ stretto
Disponibilità di tecniche sensibili che possano facilitare una rapida e precoce definizione diagnostica (galattomannano, D-glucano, PCR, TAC-HR)
Galactomannan and TAC-based preemptive
antifungal therapy in neutropenic patients at high
risk for IFI: a prospective feasibility studyMaertens et al, Clin Infect Dis 2005
Terapia precoce o “pre-emptive”
Vantaggi SvantaggiTrattamento precoce
di patologia ad alta
mortalità
Assenza di marcatori
affidabili di infezione
fungina precoce
Riduzione di tossicità
per i casi non trattati
Costi
Riduzione dei costi
per farmaci
Poco affidabile per
MFI non-Aspergillus
Scelta della strategia (profilassi,
terapia empirica, precoce, TUTTE?)
• Epidemiologia locale (incidenza e microbiologia)
• Disponibilità di farmaci attivi nei confronti dei miceti filamentosi e con favorevole rapporto PK/PD
• Possibilità diagnostiche e logistiche nelle singole istituzioni
Strategia
profilassi
empirica
Terapia
mirata
A rischio Infezione
occulta/
possibile
Infezione
probabile
Infezione
provata
preemptive
First line therapy for IA
ECIL 3 2009 IDSA 2008 BSH 2008
Voriconazole A I (oral CIII) A I (1° line) Recommended
L-AMB B I A I (1° line for some pts) Recommended
ABLC B II - -
ABCD D I - -
D-AMB D I - Not recommended - A I
Caspofungin C II Alternative Recommended
Micafungin Alternative -
Posaconazole Alternative -
Itraconazole C III (start iv) Alternative -
Combination D III Not recommended – B II Discouraged – A I
Surgery
(selected pts)
C III B III B III
Salvage therapy
ECIL 3 2009 IDSA 2008 BSH 2008
L-AMB B III A II No recommendation
The design of these
trials is so
heterogeneous that it
is not possible to
make a
recommendation on
the basis of their
evidence.
ABLC B III
Posaconazole B II B II
Vorico B II
Itraconazole C III B II
Caspofungin B II B II
Micafungin B II
Combination
therapy
C II
(Caspo + L-AMB
or Caspo + Vori)
B II
Voriconazole blood levels and clinical response to
antifungal therapy
Pascual A et al. CID 2008; 46:201-211
Associazione di antimicotici
Spettro più ampio
Effetto sinergico / additivo
del rischio di resistenza
dosi dei singoli farmaci e
minore tossicità
Antagonismo / Indifferenza
possibilità di interazioni
effetti indesiderati
Potenziali vantaggi Potenziali svantaggi
Svantaggio certo
Maggior costo
Terapia d’associazione: cosa ci hanno
mostrato gli studi clinici?
Nessuno è randomizzato, controllato, prospettico
Casistiche alquanto limitate
Eterogeneità delle malattie di base
End-points compositi
Salvataggio nell’AI: vantaggi dell’associazione
Vorico + caspo
Marr K et al, CID 2004;39:797
47 pazienti
31 Voriconazolo
16 Vorico + Caspo
Meccanismo d’azione: i target delle
diverse classi di antifungini
Ergosterolo
-(1,6)-D-glucano
-(1,3)-D-glucano
Le EchinocandineInibiscono la sintesi del
-(1,3)-D-glucano
Sito Target: La Parete Cellulare
I PolieniSi legano all’ergosterolo
Sito Target : La Membrana
cellulare
Gli Azoli Inibiscono l’enzima CYP-450
responsabile della sintesi dell’ergosterolo
Sito Target: La Membrana Cellulare
Mannoproteine
Glucano sintetasi
6. Maertens J et al. Invasive Aspergillosis: Focus on new approaches and new therapeutic agents. Curr Med Chem Anti-Infect Agents. 2002;1:65–81.
Tratto da: Maertens J, et al. Curr Med Chem Anti-Infect Agents. 2002;1:65–81.
Doppio strato
fosfolipidico
della membrana
cellulare fungina
CYP 450 = Citocromo P450