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La terapia con bisfosfonati nella malattia ossea in pazienti affetti da
mieloma multiplo
Patrizia TosiIstituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”
Università di Bologna
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Malattia ossea nel MM
1960-1970 1985-1998
Nr pazienti 869 1027
Osteoporosi 6% 4%
Osteolisi 13% 27%
Fratture 60% 48%
Negativo 21% 21%
Kyle et al, Mayo Clinic Proceedings 1975 e 2003
Plasmacellule
Osteoblasti
Cellule stromali
Osteoclasti
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Bisfosfonati
O
O
OOH
OH
OH
OH
P
P
pirofosfato
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Meccanismo d’azione dei bisfosfonati di prima generazione
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Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati
Proteinegeranilgeranilate
Proteine farnesilate
geranil geranil difosfato
farnesil difosfatocolesterolo
geranil difosfato
dimetilallil difosfato
HMG-CoA
isopentenil-difosfato
mevalonato difosfato
fosfomevalonato
mevalonato
BIS BIS
BIS
BISBIS
BIS
BIS
BISBIS
BIS BIS
BISBIS
UPTAKE
PERDITADI FUNZIONE
APOPTOSI
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Potenza relativa in vitro in vivo
Etidronato 1 1
Clodronato 8 10
Pamidronato 550 100
Alendronato 700 700
Ibandronato 5000 4000
Acido zoledronico 10000 10000
Attività inibente il riassorbimento osseo
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Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati
Coxon et al, Bone 2008
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Acido zoledronico e osteoblastogenesi
Ebert et al, Bone 2009
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Attività antineoplastica di acido Zoledronico
Aparicio et al, Leukemia 1998;12:220-229
Apoptosi
Corso et al, Cancer 2005;104:118-125
Modulazione dell’adesione
Tassone et al, Leukemia 2000;14:841-844
Sinergismo
Wood et al, JPET 2002;302:1055-1061
Anti-angiogenesi
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Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati
Proteinegeranilgeranilate
Proteine farnesilate
geranil geranil difosfato
farnesil difosfatocolesterolo
geranil difosfato
dimetilallil difosfato
HMG-CoA
isopentenil-difosfato
mevalonato difosfato
fosfomevalonato
mevalonato
IPP
IPP
IPP>>
monociti
Linfociti T
Reazioni di fase acuta
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Attivazione dei linfociti Tda parte di acido zoledronico
Induction of T lymphocyte effector function by bisphosphonate zoledronic acid in cancer patients in vivoDieli et al Blood, 2003
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Attività antineoplastica di acido Zoledronico
80 80
5246
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Zoledronic acid 4 mg Placebo
Event-free survival Overall survival
P < .01 P < .01
Gnant et al, N Engl J Med 2008
Aviles et al, Med Oncol 2007
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Cochrane review
11 studi randomizzati1113 pazienti trattati con bisfosfonati
1070 pazienti non trattati (controllo)
•Nessun effetto dei bisfosfonati sulla sopravvivenza
•Significativa riduzione dell’incidenza delle fratture vertebrali
•Riduzione non significativa delle fratture non vertebrali
•Riduzione del dolore
Djulbegovich et al, 2001
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12mo1648Pamidronato vs Acido Zoledronico
Rosen 2001
10mo280Pamidronato vs Acido Zoledronico
Berenson 2001
DurataNr pzBisfosfonatoAu/anno
Studi successivi alla Cochrane Review
Nel MM:
•Comparabile incidenza di eventi scheletrici
•Significativa riduzione del tempo al primo trattamento radiante nel braccio “Acido Zoledronico”
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ASCO Berenson et al J Clin Oncol 2002
SIE/SIES/GITMO Barosi et al Haematologica 2003
Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati
Il trattamento deve essere prolungato (almeno 12 mesi o finché è tollerato)
Linee guida basate sull’evidenzaMieloma multiplo
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Effetti collaterali
Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98:1735-1744.Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613-2621.
Pamidronato Ac. Zoledronico
Flu-like sd 3.9% 4.3%
Insufficienza renale
1.3% 1.5%
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Acido ZoledronicoDosaggio raccomandato in funzione della
clearance della creatinina
>6050-6040-4930-39
4 mg3.5 mg3.3 mg3.0 mg
Cl cr basale (ml/min) Dosaggio raccomandato
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Osteonecrosi della mandibola
• Complicanza rara, descritta in pazienti trattati con chemio-radioterapia per neoplasie testa-collo
• post-estrazione: mancata riparazione dell’ alveolo dentale
• lesione esposta di osso mandibolare
Non c’è consenso sui criteri diagnostici
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IncidenzaDurata di trattamento
Numero di pazienti
Numero di ONJ
%
< 6m 33 0 0
6-11m 117 3 2.5
12-17m 41 2 4.8
18-23m 23 1 4.3
24m 45 3 6.6
7/9 precedenti interventi dentali“Bologna 2002”
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Fattori di rischio
• Interventi dentali• Scarsa igiene orale• Protesi inadeguate• Terapia prolungata• Radioterapia• Associazioni con
DEX o farmaci anti-angiogenesi?
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Ipotesi patogenetiche
• Mucosa e periostio sono molto sottili e separano le ossa da un ambiente– Suscettibile ai traumi ripetuti– Spesso infetto
• L’osso mandibolare è ipodinamico• L’osso mandibolare ha una
vascolarizzazione terminale
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Ipotesi patogenetiche
Sarasquete et al, Blood 2008
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ONJ: trattamenti proposti
Trattamento Efficacia
Antibioticoterapia Essenziale per ridurre la sovrainfezione
Terapia iperbarica Limitata
Ozonoterapia Promettente per lesioni limitate
YAG laser Promettente
Chirurgia Sconsigliate ampie resezioni
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Biopsia?
• Luglio 2005 • Settembre 2005
• 11 Ottobre 2005 • 31 Ottobre 2005
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•Giugno 2006
Terapia di salvataggio con Tali-Dex
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Efficacia della profilassi
Dimopoulos et al, Ann Oncol 2009
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ASCO Kyle et al J Clin Oncol 2007
EMN Terpos et al Annal Oncol 2009
Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati
Il trattamento non deve essere prolungato oltre i 2 anni
Successive raccomandazioniMieloma multiplo