la rivoluzione dello screening per la prevenzione del ... · la rivoluzione dello screening per la...
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La rivoluzione dello screening per la prevenzione del
cervicocarcinoma uterino Le basi scientifiche del
cambiamento
Drssa Francesca Maria Carozzi
Direttore SSLaboratorio Regionale HPV e Diagnostica Molecolare
Direttore ff Laboratorio Regionale Prevenzione Oncologica
Responsabile Programma HPV in Regione Toscana
ISPO ndash Firenze
Lo screening cervicale
Pap test
bull Lrsquoincidenza e la mortalitagrave per carcinoma della cervice uterina nei paesi industrializzati egrave diminuita drasticamente negli ultimi decenni grazie alla diffusione del Pap test
bull Lo screening della cervice uterina attraverso il Pap test fino ad oggi egrave uno degli interventi piugrave efficaci in prevenzione oncologica
Percheacute si cambia
ndash Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione
a carcinoma
bull 12 tipi di HPV causano virtualmente tutti i casi di cancro
ndash Un programma basato sulla ricerca di HPV oncogeni come test primario egrave piugrave efficace dello screening con Pap-test sia nella individuazione di lesione precancerose di alto grado e fornisce una protezione maggiore (60-70) per la prevenzione del carcinoma invasivo (Lancet 2014)
Pubblicazione report HTA Italiano e Linee Guida Europee (anticipate nel report HTA)
Cosrsquoegrave lrsquoHPV
bull Virus dsDNA non capsulato
bull Tropismo per epiteli mucosi e cutanei
bull Ciclo infettivo solo nellrsquoepitelio squamoso
bullNo causa viremia
bull Virus comune con gt200 tipi identificati
bull 30-40 tipi infettano lrsquoarea genitale di donne e uomini
bull 2 gruppi (HR e LR) in base alle lesioni associate e alla funzionalitagrave delle proteine oncogene
Papillomavirus
Tre regioni funzionali
- LCR (long control region)
- Geni precoci (Early) E1-E7
(E6 ed E7 oncoproteine)
- Geni tardivi (Late) L1 ed L2
Classificazione degli HPV in alto e basso rischio 1 osservazione epidemiologica di associazione con
lesioni benigne o maligne
2 dimostrazione di diversa capacitagrave dei diversi virus di interferire con la proliferazione e la stabilitagrave genomica della cellula infettata
bull tipi 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 sono cancerogeni per la specie umana
bull tipo 68 probabilmente cancerogeno
bull tipi 26 53 66 67 70 73 82 possibilmente cancerogeni (Bouvard et al Lancet Oncol 200910321-2)
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Ersquo la piugrave comune delle infezioni a trasmissione sessuale
Il 50-80 dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel
corso della vita con un virus HPV e oltre il 50 si infetta
con un tipo oncogeno
La storia naturale dellrsquoinfezione egrave fortemente
condizionata dallrsquoequilibrio che si instaura fra ospite e
virus
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Lrsquoinfezione puograve regredire persistere o progredire
Lrsquo80-90 delle infezioni sono transitorie asintomatiche e
scompaiono spontaneamente
In una minoranza di casi provoca delle lesioni a livello del
collo dellrsquoutero La maggior parte delle lesioni guariscono
spontaneamente solo una piccola parte se non curate
progrediscono (ci vogliono in genere molti anni) verso
forme tumorali
Infezione persistent
e
Infezione transiente
Adattato da Trends in Microbiology 201422345-353
Il carcinoma della cervice egrave un esito raro di unrsquoinfezione frequente
Infezione virale Persistenza dellrsquoinfezione virale
Espressione di E6 ed E7 e trasformazione
Sviluppo di lesioni pre-neoplastiche
Progressione a carcinoma invasivo
Inizio dellrsquooncogenesi virale
20-30 anni
Adattato da Nat Rev Cancer 201414395-405
Lrsquoescissione delle lesioni pre-neoplastiche gravi CIN2-CIN3
previene lo sviluppo del carcinoma della cervice
STORIA NATURALE DELLrsquoINFEZIONE GENITALE DA HPV
bull le infezioni genitali da HPV sono molto piugrave frequenti intorno ai 20 anni
bull la grande maggioranza delle infezioni si risolve (= test HPV negativo) entro uno-due anni
bull solo in una piccola percentuale di donne lrsquoinfezione persiste e si associa a lesioni e anche queste possono regredire spontaneamente concetto di persistenza (stesso tipo)
bull la storia naturale egrave legata soprattutto al tipo di HPV e allo stato immunitario
Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina
Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione a carcinoma
Il DNA dellrsquoHPV egrave presente nel 997 dei carcinomi cervicali
Fumo di sigaretta uso prolungato di contraccettivi orali coinfezione da HIV ed elevata paritagrave sono cofattori certi nella carcinogenesi cervicale
Prevalenza per etagrave da
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
FCarozzi 2014
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Lo screening cervicale
Pap test
bull Lrsquoincidenza e la mortalitagrave per carcinoma della cervice uterina nei paesi industrializzati egrave diminuita drasticamente negli ultimi decenni grazie alla diffusione del Pap test
bull Lo screening della cervice uterina attraverso il Pap test fino ad oggi egrave uno degli interventi piugrave efficaci in prevenzione oncologica
Percheacute si cambia
ndash Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione
a carcinoma
bull 12 tipi di HPV causano virtualmente tutti i casi di cancro
ndash Un programma basato sulla ricerca di HPV oncogeni come test primario egrave piugrave efficace dello screening con Pap-test sia nella individuazione di lesione precancerose di alto grado e fornisce una protezione maggiore (60-70) per la prevenzione del carcinoma invasivo (Lancet 2014)
Pubblicazione report HTA Italiano e Linee Guida Europee (anticipate nel report HTA)
Cosrsquoegrave lrsquoHPV
bull Virus dsDNA non capsulato
bull Tropismo per epiteli mucosi e cutanei
bull Ciclo infettivo solo nellrsquoepitelio squamoso
bullNo causa viremia
bull Virus comune con gt200 tipi identificati
bull 30-40 tipi infettano lrsquoarea genitale di donne e uomini
bull 2 gruppi (HR e LR) in base alle lesioni associate e alla funzionalitagrave delle proteine oncogene
Papillomavirus
Tre regioni funzionali
- LCR (long control region)
- Geni precoci (Early) E1-E7
(E6 ed E7 oncoproteine)
- Geni tardivi (Late) L1 ed L2
Classificazione degli HPV in alto e basso rischio 1 osservazione epidemiologica di associazione con
lesioni benigne o maligne
2 dimostrazione di diversa capacitagrave dei diversi virus di interferire con la proliferazione e la stabilitagrave genomica della cellula infettata
bull tipi 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 sono cancerogeni per la specie umana
bull tipo 68 probabilmente cancerogeno
bull tipi 26 53 66 67 70 73 82 possibilmente cancerogeni (Bouvard et al Lancet Oncol 200910321-2)
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Ersquo la piugrave comune delle infezioni a trasmissione sessuale
Il 50-80 dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel
corso della vita con un virus HPV e oltre il 50 si infetta
con un tipo oncogeno
La storia naturale dellrsquoinfezione egrave fortemente
condizionata dallrsquoequilibrio che si instaura fra ospite e
virus
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Lrsquoinfezione puograve regredire persistere o progredire
Lrsquo80-90 delle infezioni sono transitorie asintomatiche e
scompaiono spontaneamente
In una minoranza di casi provoca delle lesioni a livello del
collo dellrsquoutero La maggior parte delle lesioni guariscono
spontaneamente solo una piccola parte se non curate
progrediscono (ci vogliono in genere molti anni) verso
forme tumorali
Infezione persistent
e
Infezione transiente
Adattato da Trends in Microbiology 201422345-353
Il carcinoma della cervice egrave un esito raro di unrsquoinfezione frequente
Infezione virale Persistenza dellrsquoinfezione virale
Espressione di E6 ed E7 e trasformazione
Sviluppo di lesioni pre-neoplastiche
Progressione a carcinoma invasivo
Inizio dellrsquooncogenesi virale
20-30 anni
Adattato da Nat Rev Cancer 201414395-405
Lrsquoescissione delle lesioni pre-neoplastiche gravi CIN2-CIN3
previene lo sviluppo del carcinoma della cervice
STORIA NATURALE DELLrsquoINFEZIONE GENITALE DA HPV
bull le infezioni genitali da HPV sono molto piugrave frequenti intorno ai 20 anni
bull la grande maggioranza delle infezioni si risolve (= test HPV negativo) entro uno-due anni
bull solo in una piccola percentuale di donne lrsquoinfezione persiste e si associa a lesioni e anche queste possono regredire spontaneamente concetto di persistenza (stesso tipo)
bull la storia naturale egrave legata soprattutto al tipo di HPV e allo stato immunitario
Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina
Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione a carcinoma
Il DNA dellrsquoHPV egrave presente nel 997 dei carcinomi cervicali
Fumo di sigaretta uso prolungato di contraccettivi orali coinfezione da HIV ed elevata paritagrave sono cofattori certi nella carcinogenesi cervicale
Prevalenza per etagrave da
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
FCarozzi 2014
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Percheacute si cambia
ndash Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione
a carcinoma
bull 12 tipi di HPV causano virtualmente tutti i casi di cancro
ndash Un programma basato sulla ricerca di HPV oncogeni come test primario egrave piugrave efficace dello screening con Pap-test sia nella individuazione di lesione precancerose di alto grado e fornisce una protezione maggiore (60-70) per la prevenzione del carcinoma invasivo (Lancet 2014)
Pubblicazione report HTA Italiano e Linee Guida Europee (anticipate nel report HTA)
Cosrsquoegrave lrsquoHPV
bull Virus dsDNA non capsulato
bull Tropismo per epiteli mucosi e cutanei
bull Ciclo infettivo solo nellrsquoepitelio squamoso
bullNo causa viremia
bull Virus comune con gt200 tipi identificati
bull 30-40 tipi infettano lrsquoarea genitale di donne e uomini
bull 2 gruppi (HR e LR) in base alle lesioni associate e alla funzionalitagrave delle proteine oncogene
Papillomavirus
Tre regioni funzionali
- LCR (long control region)
- Geni precoci (Early) E1-E7
(E6 ed E7 oncoproteine)
- Geni tardivi (Late) L1 ed L2
Classificazione degli HPV in alto e basso rischio 1 osservazione epidemiologica di associazione con
lesioni benigne o maligne
2 dimostrazione di diversa capacitagrave dei diversi virus di interferire con la proliferazione e la stabilitagrave genomica della cellula infettata
bull tipi 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 sono cancerogeni per la specie umana
bull tipo 68 probabilmente cancerogeno
bull tipi 26 53 66 67 70 73 82 possibilmente cancerogeni (Bouvard et al Lancet Oncol 200910321-2)
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Ersquo la piugrave comune delle infezioni a trasmissione sessuale
Il 50-80 dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel
corso della vita con un virus HPV e oltre il 50 si infetta
con un tipo oncogeno
La storia naturale dellrsquoinfezione egrave fortemente
condizionata dallrsquoequilibrio che si instaura fra ospite e
virus
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Lrsquoinfezione puograve regredire persistere o progredire
Lrsquo80-90 delle infezioni sono transitorie asintomatiche e
scompaiono spontaneamente
In una minoranza di casi provoca delle lesioni a livello del
collo dellrsquoutero La maggior parte delle lesioni guariscono
spontaneamente solo una piccola parte se non curate
progrediscono (ci vogliono in genere molti anni) verso
forme tumorali
Infezione persistent
e
Infezione transiente
Adattato da Trends in Microbiology 201422345-353
Il carcinoma della cervice egrave un esito raro di unrsquoinfezione frequente
Infezione virale Persistenza dellrsquoinfezione virale
Espressione di E6 ed E7 e trasformazione
Sviluppo di lesioni pre-neoplastiche
Progressione a carcinoma invasivo
Inizio dellrsquooncogenesi virale
20-30 anni
Adattato da Nat Rev Cancer 201414395-405
Lrsquoescissione delle lesioni pre-neoplastiche gravi CIN2-CIN3
previene lo sviluppo del carcinoma della cervice
STORIA NATURALE DELLrsquoINFEZIONE GENITALE DA HPV
bull le infezioni genitali da HPV sono molto piugrave frequenti intorno ai 20 anni
bull la grande maggioranza delle infezioni si risolve (= test HPV negativo) entro uno-due anni
bull solo in una piccola percentuale di donne lrsquoinfezione persiste e si associa a lesioni e anche queste possono regredire spontaneamente concetto di persistenza (stesso tipo)
bull la storia naturale egrave legata soprattutto al tipo di HPV e allo stato immunitario
Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina
Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione a carcinoma
Il DNA dellrsquoHPV egrave presente nel 997 dei carcinomi cervicali
Fumo di sigaretta uso prolungato di contraccettivi orali coinfezione da HIV ed elevata paritagrave sono cofattori certi nella carcinogenesi cervicale
Prevalenza per etagrave da
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
FCarozzi 2014
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Cosrsquoegrave lrsquoHPV
bull Virus dsDNA non capsulato
bull Tropismo per epiteli mucosi e cutanei
bull Ciclo infettivo solo nellrsquoepitelio squamoso
bullNo causa viremia
bull Virus comune con gt200 tipi identificati
bull 30-40 tipi infettano lrsquoarea genitale di donne e uomini
bull 2 gruppi (HR e LR) in base alle lesioni associate e alla funzionalitagrave delle proteine oncogene
Papillomavirus
Tre regioni funzionali
- LCR (long control region)
- Geni precoci (Early) E1-E7
(E6 ed E7 oncoproteine)
- Geni tardivi (Late) L1 ed L2
Classificazione degli HPV in alto e basso rischio 1 osservazione epidemiologica di associazione con
lesioni benigne o maligne
2 dimostrazione di diversa capacitagrave dei diversi virus di interferire con la proliferazione e la stabilitagrave genomica della cellula infettata
bull tipi 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 sono cancerogeni per la specie umana
bull tipo 68 probabilmente cancerogeno
bull tipi 26 53 66 67 70 73 82 possibilmente cancerogeni (Bouvard et al Lancet Oncol 200910321-2)
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Ersquo la piugrave comune delle infezioni a trasmissione sessuale
Il 50-80 dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel
corso della vita con un virus HPV e oltre il 50 si infetta
con un tipo oncogeno
La storia naturale dellrsquoinfezione egrave fortemente
condizionata dallrsquoequilibrio che si instaura fra ospite e
virus
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Lrsquoinfezione puograve regredire persistere o progredire
Lrsquo80-90 delle infezioni sono transitorie asintomatiche e
scompaiono spontaneamente
In una minoranza di casi provoca delle lesioni a livello del
collo dellrsquoutero La maggior parte delle lesioni guariscono
spontaneamente solo una piccola parte se non curate
progrediscono (ci vogliono in genere molti anni) verso
forme tumorali
Infezione persistent
e
Infezione transiente
Adattato da Trends in Microbiology 201422345-353
Il carcinoma della cervice egrave un esito raro di unrsquoinfezione frequente
Infezione virale Persistenza dellrsquoinfezione virale
Espressione di E6 ed E7 e trasformazione
Sviluppo di lesioni pre-neoplastiche
Progressione a carcinoma invasivo
Inizio dellrsquooncogenesi virale
20-30 anni
Adattato da Nat Rev Cancer 201414395-405
Lrsquoescissione delle lesioni pre-neoplastiche gravi CIN2-CIN3
previene lo sviluppo del carcinoma della cervice
STORIA NATURALE DELLrsquoINFEZIONE GENITALE DA HPV
bull le infezioni genitali da HPV sono molto piugrave frequenti intorno ai 20 anni
bull la grande maggioranza delle infezioni si risolve (= test HPV negativo) entro uno-due anni
bull solo in una piccola percentuale di donne lrsquoinfezione persiste e si associa a lesioni e anche queste possono regredire spontaneamente concetto di persistenza (stesso tipo)
bull la storia naturale egrave legata soprattutto al tipo di HPV e allo stato immunitario
Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina
Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione a carcinoma
Il DNA dellrsquoHPV egrave presente nel 997 dei carcinomi cervicali
Fumo di sigaretta uso prolungato di contraccettivi orali coinfezione da HIV ed elevata paritagrave sono cofattori certi nella carcinogenesi cervicale
Prevalenza per etagrave da
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
FCarozzi 2014
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Papillomavirus
Tre regioni funzionali
- LCR (long control region)
- Geni precoci (Early) E1-E7
(E6 ed E7 oncoproteine)
- Geni tardivi (Late) L1 ed L2
Classificazione degli HPV in alto e basso rischio 1 osservazione epidemiologica di associazione con
lesioni benigne o maligne
2 dimostrazione di diversa capacitagrave dei diversi virus di interferire con la proliferazione e la stabilitagrave genomica della cellula infettata
bull tipi 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 sono cancerogeni per la specie umana
bull tipo 68 probabilmente cancerogeno
bull tipi 26 53 66 67 70 73 82 possibilmente cancerogeni (Bouvard et al Lancet Oncol 200910321-2)
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Ersquo la piugrave comune delle infezioni a trasmissione sessuale
Il 50-80 dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel
corso della vita con un virus HPV e oltre il 50 si infetta
con un tipo oncogeno
La storia naturale dellrsquoinfezione egrave fortemente
condizionata dallrsquoequilibrio che si instaura fra ospite e
virus
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Lrsquoinfezione puograve regredire persistere o progredire
Lrsquo80-90 delle infezioni sono transitorie asintomatiche e
scompaiono spontaneamente
In una minoranza di casi provoca delle lesioni a livello del
collo dellrsquoutero La maggior parte delle lesioni guariscono
spontaneamente solo una piccola parte se non curate
progrediscono (ci vogliono in genere molti anni) verso
forme tumorali
Infezione persistent
e
Infezione transiente
Adattato da Trends in Microbiology 201422345-353
Il carcinoma della cervice egrave un esito raro di unrsquoinfezione frequente
Infezione virale Persistenza dellrsquoinfezione virale
Espressione di E6 ed E7 e trasformazione
Sviluppo di lesioni pre-neoplastiche
Progressione a carcinoma invasivo
Inizio dellrsquooncogenesi virale
20-30 anni
Adattato da Nat Rev Cancer 201414395-405
Lrsquoescissione delle lesioni pre-neoplastiche gravi CIN2-CIN3
previene lo sviluppo del carcinoma della cervice
STORIA NATURALE DELLrsquoINFEZIONE GENITALE DA HPV
bull le infezioni genitali da HPV sono molto piugrave frequenti intorno ai 20 anni
bull la grande maggioranza delle infezioni si risolve (= test HPV negativo) entro uno-due anni
bull solo in una piccola percentuale di donne lrsquoinfezione persiste e si associa a lesioni e anche queste possono regredire spontaneamente concetto di persistenza (stesso tipo)
bull la storia naturale egrave legata soprattutto al tipo di HPV e allo stato immunitario
Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina
Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione a carcinoma
Il DNA dellrsquoHPV egrave presente nel 997 dei carcinomi cervicali
Fumo di sigaretta uso prolungato di contraccettivi orali coinfezione da HIV ed elevata paritagrave sono cofattori certi nella carcinogenesi cervicale
Prevalenza per etagrave da
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
FCarozzi 2014
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Classificazione degli HPV in alto e basso rischio 1 osservazione epidemiologica di associazione con
lesioni benigne o maligne
2 dimostrazione di diversa capacitagrave dei diversi virus di interferire con la proliferazione e la stabilitagrave genomica della cellula infettata
bull tipi 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 sono cancerogeni per la specie umana
bull tipo 68 probabilmente cancerogeno
bull tipi 26 53 66 67 70 73 82 possibilmente cancerogeni (Bouvard et al Lancet Oncol 200910321-2)
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Ersquo la piugrave comune delle infezioni a trasmissione sessuale
Il 50-80 dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel
corso della vita con un virus HPV e oltre il 50 si infetta
con un tipo oncogeno
La storia naturale dellrsquoinfezione egrave fortemente
condizionata dallrsquoequilibrio che si instaura fra ospite e
virus
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Lrsquoinfezione puograve regredire persistere o progredire
Lrsquo80-90 delle infezioni sono transitorie asintomatiche e
scompaiono spontaneamente
In una minoranza di casi provoca delle lesioni a livello del
collo dellrsquoutero La maggior parte delle lesioni guariscono
spontaneamente solo una piccola parte se non curate
progrediscono (ci vogliono in genere molti anni) verso
forme tumorali
Infezione persistent
e
Infezione transiente
Adattato da Trends in Microbiology 201422345-353
Il carcinoma della cervice egrave un esito raro di unrsquoinfezione frequente
Infezione virale Persistenza dellrsquoinfezione virale
Espressione di E6 ed E7 e trasformazione
Sviluppo di lesioni pre-neoplastiche
Progressione a carcinoma invasivo
Inizio dellrsquooncogenesi virale
20-30 anni
Adattato da Nat Rev Cancer 201414395-405
Lrsquoescissione delle lesioni pre-neoplastiche gravi CIN2-CIN3
previene lo sviluppo del carcinoma della cervice
STORIA NATURALE DELLrsquoINFEZIONE GENITALE DA HPV
bull le infezioni genitali da HPV sono molto piugrave frequenti intorno ai 20 anni
bull la grande maggioranza delle infezioni si risolve (= test HPV negativo) entro uno-due anni
bull solo in una piccola percentuale di donne lrsquoinfezione persiste e si associa a lesioni e anche queste possono regredire spontaneamente concetto di persistenza (stesso tipo)
bull la storia naturale egrave legata soprattutto al tipo di HPV e allo stato immunitario
Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina
Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione a carcinoma
Il DNA dellrsquoHPV egrave presente nel 997 dei carcinomi cervicali
Fumo di sigaretta uso prolungato di contraccettivi orali coinfezione da HIV ed elevata paritagrave sono cofattori certi nella carcinogenesi cervicale
Prevalenza per etagrave da
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
FCarozzi 2014
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Ersquo la piugrave comune delle infezioni a trasmissione sessuale
Il 50-80 dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel
corso della vita con un virus HPV e oltre il 50 si infetta
con un tipo oncogeno
La storia naturale dellrsquoinfezione egrave fortemente
condizionata dallrsquoequilibrio che si instaura fra ospite e
virus
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Lrsquoinfezione puograve regredire persistere o progredire
Lrsquo80-90 delle infezioni sono transitorie asintomatiche e
scompaiono spontaneamente
In una minoranza di casi provoca delle lesioni a livello del
collo dellrsquoutero La maggior parte delle lesioni guariscono
spontaneamente solo una piccola parte se non curate
progrediscono (ci vogliono in genere molti anni) verso
forme tumorali
Infezione persistent
e
Infezione transiente
Adattato da Trends in Microbiology 201422345-353
Il carcinoma della cervice egrave un esito raro di unrsquoinfezione frequente
Infezione virale Persistenza dellrsquoinfezione virale
Espressione di E6 ed E7 e trasformazione
Sviluppo di lesioni pre-neoplastiche
Progressione a carcinoma invasivo
Inizio dellrsquooncogenesi virale
20-30 anni
Adattato da Nat Rev Cancer 201414395-405
Lrsquoescissione delle lesioni pre-neoplastiche gravi CIN2-CIN3
previene lo sviluppo del carcinoma della cervice
STORIA NATURALE DELLrsquoINFEZIONE GENITALE DA HPV
bull le infezioni genitali da HPV sono molto piugrave frequenti intorno ai 20 anni
bull la grande maggioranza delle infezioni si risolve (= test HPV negativo) entro uno-due anni
bull solo in una piccola percentuale di donne lrsquoinfezione persiste e si associa a lesioni e anche queste possono regredire spontaneamente concetto di persistenza (stesso tipo)
bull la storia naturale egrave legata soprattutto al tipo di HPV e allo stato immunitario
Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina
Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione a carcinoma
Il DNA dellrsquoHPV egrave presente nel 997 dei carcinomi cervicali
Fumo di sigaretta uso prolungato di contraccettivi orali coinfezione da HIV ed elevata paritagrave sono cofattori certi nella carcinogenesi cervicale
Prevalenza per etagrave da
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
FCarozzi 2014
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Lrsquoinfezione genitale da HPV
Lrsquoinfezione puograve regredire persistere o progredire
Lrsquo80-90 delle infezioni sono transitorie asintomatiche e
scompaiono spontaneamente
In una minoranza di casi provoca delle lesioni a livello del
collo dellrsquoutero La maggior parte delle lesioni guariscono
spontaneamente solo una piccola parte se non curate
progrediscono (ci vogliono in genere molti anni) verso
forme tumorali
Infezione persistent
e
Infezione transiente
Adattato da Trends in Microbiology 201422345-353
Il carcinoma della cervice egrave un esito raro di unrsquoinfezione frequente
Infezione virale Persistenza dellrsquoinfezione virale
Espressione di E6 ed E7 e trasformazione
Sviluppo di lesioni pre-neoplastiche
Progressione a carcinoma invasivo
Inizio dellrsquooncogenesi virale
20-30 anni
Adattato da Nat Rev Cancer 201414395-405
Lrsquoescissione delle lesioni pre-neoplastiche gravi CIN2-CIN3
previene lo sviluppo del carcinoma della cervice
STORIA NATURALE DELLrsquoINFEZIONE GENITALE DA HPV
bull le infezioni genitali da HPV sono molto piugrave frequenti intorno ai 20 anni
bull la grande maggioranza delle infezioni si risolve (= test HPV negativo) entro uno-due anni
bull solo in una piccola percentuale di donne lrsquoinfezione persiste e si associa a lesioni e anche queste possono regredire spontaneamente concetto di persistenza (stesso tipo)
bull la storia naturale egrave legata soprattutto al tipo di HPV e allo stato immunitario
Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina
Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione a carcinoma
Il DNA dellrsquoHPV egrave presente nel 997 dei carcinomi cervicali
Fumo di sigaretta uso prolungato di contraccettivi orali coinfezione da HIV ed elevata paritagrave sono cofattori certi nella carcinogenesi cervicale
Prevalenza per etagrave da
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
FCarozzi 2014
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Infezione persistent
e
Infezione transiente
Adattato da Trends in Microbiology 201422345-353
Il carcinoma della cervice egrave un esito raro di unrsquoinfezione frequente
Infezione virale Persistenza dellrsquoinfezione virale
Espressione di E6 ed E7 e trasformazione
Sviluppo di lesioni pre-neoplastiche
Progressione a carcinoma invasivo
Inizio dellrsquooncogenesi virale
20-30 anni
Adattato da Nat Rev Cancer 201414395-405
Lrsquoescissione delle lesioni pre-neoplastiche gravi CIN2-CIN3
previene lo sviluppo del carcinoma della cervice
STORIA NATURALE DELLrsquoINFEZIONE GENITALE DA HPV
bull le infezioni genitali da HPV sono molto piugrave frequenti intorno ai 20 anni
bull la grande maggioranza delle infezioni si risolve (= test HPV negativo) entro uno-due anni
bull solo in una piccola percentuale di donne lrsquoinfezione persiste e si associa a lesioni e anche queste possono regredire spontaneamente concetto di persistenza (stesso tipo)
bull la storia naturale egrave legata soprattutto al tipo di HPV e allo stato immunitario
Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina
Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione a carcinoma
Il DNA dellrsquoHPV egrave presente nel 997 dei carcinomi cervicali
Fumo di sigaretta uso prolungato di contraccettivi orali coinfezione da HIV ed elevata paritagrave sono cofattori certi nella carcinogenesi cervicale
Prevalenza per etagrave da
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
FCarozzi 2014
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Infezione virale Persistenza dellrsquoinfezione virale
Espressione di E6 ed E7 e trasformazione
Sviluppo di lesioni pre-neoplastiche
Progressione a carcinoma invasivo
Inizio dellrsquooncogenesi virale
20-30 anni
Adattato da Nat Rev Cancer 201414395-405
Lrsquoescissione delle lesioni pre-neoplastiche gravi CIN2-CIN3
previene lo sviluppo del carcinoma della cervice
STORIA NATURALE DELLrsquoINFEZIONE GENITALE DA HPV
bull le infezioni genitali da HPV sono molto piugrave frequenti intorno ai 20 anni
bull la grande maggioranza delle infezioni si risolve (= test HPV negativo) entro uno-due anni
bull solo in una piccola percentuale di donne lrsquoinfezione persiste e si associa a lesioni e anche queste possono regredire spontaneamente concetto di persistenza (stesso tipo)
bull la storia naturale egrave legata soprattutto al tipo di HPV e allo stato immunitario
Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina
Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione a carcinoma
Il DNA dellrsquoHPV egrave presente nel 997 dei carcinomi cervicali
Fumo di sigaretta uso prolungato di contraccettivi orali coinfezione da HIV ed elevata paritagrave sono cofattori certi nella carcinogenesi cervicale
Prevalenza per etagrave da
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
FCarozzi 2014
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
STORIA NATURALE DELLrsquoINFEZIONE GENITALE DA HPV
bull le infezioni genitali da HPV sono molto piugrave frequenti intorno ai 20 anni
bull la grande maggioranza delle infezioni si risolve (= test HPV negativo) entro uno-due anni
bull solo in una piccola percentuale di donne lrsquoinfezione persiste e si associa a lesioni e anche queste possono regredire spontaneamente concetto di persistenza (stesso tipo)
bull la storia naturale egrave legata soprattutto al tipo di HPV e allo stato immunitario
Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina
Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione a carcinoma
Il DNA dellrsquoHPV egrave presente nel 997 dei carcinomi cervicali
Fumo di sigaretta uso prolungato di contraccettivi orali coinfezione da HIV ed elevata paritagrave sono cofattori certi nella carcinogenesi cervicale
Prevalenza per etagrave da
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
FCarozzi 2014
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina
Lrsquoinfezione persistente con HPV oncogeni egrave la condizione necessaria per lrsquoevoluzione a carcinoma
Il DNA dellrsquoHPV egrave presente nel 997 dei carcinomi cervicali
Fumo di sigaretta uso prolungato di contraccettivi orali coinfezione da HIV ed elevata paritagrave sono cofattori certi nella carcinogenesi cervicale
Prevalenza per etagrave da
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
FCarozzi 2014
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
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450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Prevalenza per etagrave da
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
FCarozzi 2014
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Quanto dura lrsquoinfezione
Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
NTCC HPV type distrubution by age
00
50
100
150
200
250
300
350
400
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-60
No difference by age the distribution of Hr-HPV types by age shows no significant heterogeneity (p=01542)
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Plt 00001
Mettere i dati di
NTCC
HPV Types between NTCC enrolling City
00
50
100
150
200
250
300
350
400
450
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
bologna
firenze
imola
padova
ravenna
trento
torino
viterbo
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol 2014 Jul60(3)257-63
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
de Sanjosegrave et al Lancet Oncol 2010111048-56
Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC 10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Test per la ricerca di HPV DNA
bull mettono in evidenza unrsquoinfezione in atto nellrsquoarea sede del campionamento
bull identificano tipi diversi con sensibilitagrave diversa
bull alcuni test identificano il tipo altri no
bull il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente
bull lrsquouso del test HPV egrave regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida
bull in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
bull 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
bull 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sullrsquoarruolamento
bull 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
bull 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV piugrave di 150000 donne e circa 50000 hanno accettato
bull 2012 report HTA HPV egrave piugrave efficace e meno costoso se vengono applicati protocolli adeguati
ndash Test HPV da solo come test di screening primario
ndash Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
ndash Intervalli di 5 anni
ndash Etagrave di Inizio dello screening con test HPV 30 anni
bull 2013 ndash Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
ndash Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni Toscana (2012) Basilicata (2013) and Piemonte (2013) Liguria (2013) Umbria (2013)
bull 2015 ndash PNP 2015 all programs to HPV within 2018 (women 30+)
ndash LLGGEE settembre 2015
FCarozzi 2017
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
La ricerca nella rete dello screening
oncologico
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screening
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Imola
Trento
Ravenna
Padova
Torino
Studio NTCC ndash Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Firenze
Bologna
Verona
Viterbo
Randomizzate ~ 100000 donne
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
bull Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test
bull Crsquoegrave quindi una maggiore probabilitagrave di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive quindi ci si attende una maggiore efficacia
bull Lrsquoentitagrave della riduzione egrave simile in tutti i trial nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Risultati dai trial Europei
1deg Round
Screening di prevalenza
2deg Round screening di
incidenza Totale rounds
TRIAL TEST Ndeg
arruolati
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+ DR relativa
Ndeg
CIN3+
DR
relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 13 (09-19) 16 05 (03-10) 88 104
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 17 (11-25) 24 05 (03-07) 92 102
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 19 (14-28) 8 02 (01-05) 113 123
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne gt 35 y
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Donne arruolate Round 1 Round 2 Totale
HPV 12939 126 8 134
PAP 12596 27 15 42
RR 454 055 311
Al round 2 nel braccio sperimentale 45 riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009
TRIAL NTCC
Donne di etagrave 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Lancet 2014 Feb 8383(9916)524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Ronco et al 2014
Overall pooled rate ratio 060 (040-089)
Pooled rate ratio gt 2-5 years from enrolment
045 (025-081)
Identificazione cumulativa di carcinoma cervicale invasivo
HPV based screening provides 60-70 greater protection against invasive cervical cancer compared with cytology
Lrsquoincidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni egrave minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
bull Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni
bull Lrsquointervallo di screening nellrsquoambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni
bull Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia ma egrave necessario utilizzare sistemi di triage Il metodo attualmente raccomandabile egrave basato sullrsquoesecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive
bull I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilitagrave e specificitagrave per lesioni di alto grado secondo ciograve che egrave riportato nelle Linee guida europee
bull il doppio test con citologia e HPV non egrave piugrave protettivo del solo test HPV come test primario
bull Sia la lettura dei test citologici che lrsquoesecuzione del test HPV richiedono per motivi di qualitagrave e di costo la centralizzazione hellipsi raccomanda pertanto lrsquoesecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioni
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Un gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale
HPV 1618313335394551565859
il termine lsquotest HPVrsquo nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Etagrave Screening Intervallo
Da 25 a 30-
35 anni
Pap-test con
HPV di triage
per ASC-US
3 anni
gt 30-35y a
64 anni
HPV con Pap
di Triage
5 anni
adesione
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Nuovo protocollo 25-33y Pap Test ogni 3 anni 34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds 25-64 anni
Programma di screening 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
14 rounds 25-64 anni
Il nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
PAP Test ogni 3 anni
9 rounds 25-64 anni
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV gt3035 - 64 anni
Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 5 anni
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV negativo
Test HPV positivo
Citologia ASC-US+ o insoddisfacente
Invio in colposcopia
Citologia negativa
Test HPV ancora positivo
PAP TEST di TRIAGE
Coesistenza di due percorsi differenziati per etagrave
Screening con Pap test 25 - 3034 anni
Citologia ASC-US+ Citologia NEG Citologia gtLSIL+
Test HPV di TRIAGE
Test HPV positivo Test HPV negativo
Nuovo round di screening dopo 3 anni
Invio in colposcopia
Lo Screening cervicale 2 percorsi differenziati per etagrave
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Problematiche comunicative in uno screening con test HPV
Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012 36 (3-4) suppl 1 e1-72
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Implementazione HPV primario
bull Lrsquoimpatto sullrsquoorganizzazione
bull Verificare operativativamente le modalitagrave di adeguamento dei sistemi informativi locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
bull Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e adeguata messa a regime del processo
bull Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione - Fattibilitagrave locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
ndash Lrsquoimpatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
bull I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
bull Lrsquointegrazione con lo spontaneo
bull Garantire Appropriatezza
bull Le necessitagraveopportunitagrave di valutazione e di ricercaampsviluppo che si vogliono implementare
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Accetta et al JMS 2010
Migliore strategia senza vaccino
Analisi costo-efficacia delle strategie di prevenzione del carcinoma cervicale
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
FCarozzi 2016
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave conservativa 5 anni
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
118 Women with ASC-H HSIL AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
119 Women with ASC-US AGC or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting preferably after 6 - 12 months or referred directly to colposcopy (VI-C)
Recommendation 118-119Referral of cytology positive
La raccomandazione delle LLGG italiane egrave la piugrave aggressiva
Colpo per tutte le citologie anormali
FC
aroz
zi 2
016
Recommendation 123-124 Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
120 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval
but after at least 6 - 12 months (VI-A)
121 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D)
Recommendation 120-121Referral of cytology negative
Protocollo Italiano ripetizione ad 1 anno
Recommendation 130-131 Protocols using HPV testing alone in repeat testing
130 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
131 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C)
Questa egrave la raccomandazione delle LLGG italiane
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Almeno 5 aa
HPV 1y
Colposcopy
Invitation for screening
Participation
cytology
HPV test
Opportunistic
screening No screening
yes no
negative
negative
positive
positive
Sensibilitagrave pap triage gtgt
pap pimario
Ampie variazioni di
positivitagrave al triage
influiscono poco invio in
colpo totale e su DR totale
Se crsquoegrave effetto su adesione
egrave di incremento
Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile
Problematica in molti
programmi
Sampling allowing both
molecular and
morphological tests
Detection rate al
baseline molto maggiore
dellrsquoatteso
Detection
rate bassa
Intervallo
troppo
breve Detection rate molto
bassa a 3 aa
Clearance
minore
dellrsquoattes
o
Variabilitagrave rilevante
HPV Positivtagrave molto
bassa a 3 aa
Highlights dai primi dati della
Survey HPV
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
La gestione dellrsquointervallo tra screening
bull Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicitagrave di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
bull La possibilitagrave di variazioni del percorso per
interventi esterni egrave piuttosto elevata La
frequenza lunga cosi lunga dellrsquointervallo egrave
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di piugrave per il
mondo clinico
bull Valutare interventi centrali per lsquodis-
incentivarersquo percorsi non appropriati
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Long term duration of protective effect for HPV negative women follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014 lsquo Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test result
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Interpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV posPap neg Ersquo una strategia efficace
Sigrave ma solo con unrsquoadesione al richiamo al di sopra dellrsquo80-90
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait
Grazie per lrsquoattenzione
fcarozziispotoscanait