La profilassi del TEV nel

paziente oncologico nelle

nuove Linee Guida ACCP

ANDREA FONTANELLA

Presidente FADOI Campania

Direttore Dipartimento per la Formazione Clinica e l’Aggiornamento Fondazione FADOI

Direttore Dipartimento Medicina Ospedale del Buon Consiglio

ANDREA FONTANELLA M.D, Ph.D.

Director of Department of Medicine - Buon Consiglio Fatebenefratelli Hospital in Naples - Italy

President of FADOI Campania

Director of Department for Clinical Training and Updating – FADOI Foundation.

Disclosure: Andrea Fontanella, M.D., Ph.D., has disclosed the following financial relationships: Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: Sanofi Aventis; Novo Nordisk; Alfa Wassermann; Bayer. Served as consultant or ad hoc speaker/consultant for: Sanofi Aventis; Novo Nordisk; Alfa Wassermann; Bayer.

Guidelines for VTE Prophylaxis and Treatment in

Patients with Cancer Released by National and

International Scientific Societies

• AIOM (Italian Society Medical Oncology)

• ASCO (American Society of Clinical Oncology)

• NCCN (National Comprehensive Cancer Network)

• ESMO (European Society of Medical Oncology)

• ACCP (American College of Chest Physicians)

• IUA (International Union of Angiology)

• SISET (Italian Society Study Haemostasis and Thrombosis)

Da dove partiamo?

Da dove partiamo?

8th ACCP Conference on Antithrombotic

and Thrombolytic Therapy

Geerts WH CHEST 2008; 133: 381S

7.0.1. For cancer patients undergoing surgical procedures, we

recommend routine thromboprophylaxis that is appropriate for the type

of surgery (Grade 1A).

7.0.2. For cancer patients who are bedridden with an acute medical

illness, we recommend routine thromboprophylaxis as for other

highrisk medical patients (Grade 1A).

7.0.3. For cancer patients with indwelling central venous catheters, we recommend that clinicians not use either prophylactic doses of LMWH (Grade 1B) or mini-dose warfarin (Grade 1B) to try to prevent catheter-related thrombosis.

7.0 CANCER PATIENTS

2008

06/11/2009

4-15%

Linee Guida AIOM 2009

Ampia variabilità percentuale

del rischio di TEV:

4

15

0

5

10

15

20

Linee Guida NICE TEV gennaio 2010

Linee Guida NICE TEV gennaio 2010

Sintesi delle L.G. dell’ACP per la profilassi del TEV nei Pazienti “Medici”

Si è utilizzato quanto era ricavabile dalla documentazione

pubblicata sul argomento dal 1950 fino ad aprile 2011,

documentazione identificata utilizzando Medline, la Cochrane

Library, e le altre principali banche dati.

Questa la sintesi delle “Raccomandazioni “

Sintesi delle L.G. dell’ACP per la profilassi del TEV nei Pazienti “Medici”

Sintesi delle L.G. dell’ACP per la profilassi del TEV nei Pazienti “Medici”

Executive Summary

Antithrombotic Therapy and

Prevention of Thrombosis

2008 2012

• Prevention of VTE in Nonsurgical Patients

2.0 Hospitalized Acutely Ill Medical Patients 2.3 … 2.8

3.0 Critically Ill Patients 4.0 Patients With Cancer in the

Outpatient Setting 5.0 Chronically Immobilized Patients 6.0 Persons Traveling Long-Distance 7.0 Persons With Asymptomatic

Thrombophilia

6.0 Medical Conditions

7.0 Cancer Patients

8.0 Critical Care

9.0 Long-Distance Travel

2012

2008

6.0.1. For acutely ill medical patients admitted to hospital with

congestive heart failure or severe respiratory disease, or who are

confined to bed and have one or more additional risk factors, including

active cancer, previous VTE, sepsis, acute neurologic disease, or

inflammatory bowel disease, we recommend thromboprophylaxis with

LMWH (Grade 1A), LDUH (Grade 1A), or fondaparinux (Grade 1A).

6.0.2. For medical patients with risk factors for VTE, and in whom there

is a contraindication to anticoagulant thromboprophylaxis, we

recommend the optimal use of mechanical thromboprophylaxis with

GCS or IPC (Grade 1A).

6.0 MEDICAL CONDITIONS

8th ACCP Conference on Antithrombotic

and Thrombolytic Therapy

Geerts WH CHEST 2008; 133: 381S

2008

2012

2.3. For acutely ill hospitalized medical patients at increased risk of

thrombosis, we recommend anticoagulant thromboprophylaxis with

low molecular- weight heparin [LMWH], low-dose unfractionated

heparin (LDUH) bid, LDUH tid, or fondaparinux (Grade 1B) .

2.4. For acutely ill hospitalized medical patients at low risk of

thrombosis, we recommend against the use of pharmacologic

prophylaxis or mechanical prophylaxis (Grade 1B) .

2.7.1. For acutely ill hospitalized medical patients who are bleeding or

at high risk for bleeding, we recommend against anticoagulant

thromboprophylaxis (Grade 1B) .

2.0 Hospitalized Acutely Ill

Medical Patients

2.7.2. For acutely ill hospitalized medical patients at increased risk of

thrombosis who are bleeding or at high risk for major bleeding, we

suggest the optimal use of mechanical thromboprophylaxis

with graduated compression stockings (GCS) (Grade 2C) or intermittent

pneumatic compression (IPC) (Grade 2C) , rather than no mechanical

thromboprophylaxis. When bleeding risk decreases, and if VTE risk

persists, we suggest that pharmacologic thromboprophylaxis

be substituted for mechanical thromboprophylaxis (Grade 2B) .

2.8. In acutely ill hospitalized medical patients who receive an initial

course of thromboprophylaxis, we suggest against extending the

duration of thromboprophylaxis beyond the period of patient

immobilization or acute hospital stay (Grade 2B) .

2.0 Hospitalized Acutely Ill

Medical Patients

2012

8th ACCP Conference on Antithrombotic

and Thrombolytic Therapy

Geerts WH CHEST 2008; 133: 381S

7.0.1. For cancer patients undergoing surgical procedures, we

recommend routine thromboprophylaxis that is appropriate for the type

of surgery (Grade 1A).

7.0.2. For cancer patients who are bedridden with an acute medical

illness, we recommend routine thromboprophylaxis as for other

highrisk medical patients (Grade 1A).

7.0.3. For cancer patients with indwelling central venous catheters, we recommend that clinicians not use either prophylactic doses of LMWH (Grade 1B) or mini-dose warfarin (Grade 1B) to try to prevent catheter-related thrombosis.

7.0 CANCER PATIENTS

2008

Current guidelines agree that all hospitalized patients with cancer should be

considered for VTE prophylaxis (Grade 1B).

No RCTs ad hoc designed for hospitalized medical cancer patients are

available

Recommendations are based on RCTs of acutely ill medical patients, involving

a small proportion of patients with cancer

No bleeding data are reported specifically in the subgroup of patients with

cancer

2012

Pazienti Cancro

(N) (%)

MEDENOX 866 12.4 %

PREVENT 3746 5.1 %

ARTEMIS 849 15.4 %

Percentuale di pazienti con cancro arruolati nei

trials di tromboprofilassi nel paziente medico

Farmaco Pazienti Cancro

(N) (%)

EXCLAIM Enoxaparina 4114 2.2 %

ADOPT Apixaban 6528 3.2 %

MAGELLAN Rivaroxaban 7998 7 %

Percentuale di pazienti con cancro arruolati nei

trials di tromboprofilassi prolungata

nel paziente medico

4.2.1. In outpatients with cancer who have no additional risk factors for

VTE, we suggest against routine prophylaxis with LMWH or LDUH

(Grade 2B) and recommend against the prophylactic use of VKAs

(Grade 1B) .

4.2.2. In outpatients with solid tumors who have additional risk factors

for VTE and who are at low risk of bleeding, we suggest prophylactic

dose LMWH or LDUH over no prophylaxis (Grade 2B) .

4.4. In outpatients with cancer and indwelling central venous catheters,

we suggest against routine prophylaxis with LMWH or LDUH (Grade 2B)

and suggest against the prophylactic use of VKAs (Grade 2C) .

2012

4.0 Patients With Cancer in

the Outpatient Setting

Le nuove linee guida nella valutazione dei benefici, hanno tenuto conto di out come importanti (eventi tromboembolici seri, mortalità, ecc) e non surrogati (TEV asintomatici, reperti occasionali flebo o ecografici, ecc).

Pertanto, questo sguardo più critico alle evidenze ed alle conseguenti deduzioni, ha fatto si che alcune prove venissero valutate di qualità inferiore di quanto si credesse.

Differente è stato il modo di risolvere controversie di opinioni tra gli esperti, che si sono risolte con un sistema di votazione elettronica ANONIMA. Evitando così la MEDICINA BASATA SULL’EMINENZA-

Prevention of VTE in Nonsurgical Patients: Antithrombotic Therapy and

Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians

Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.

Susan R. Kahn et al. Chest 2012;e195S-e226S

2012

Il razionale di un

cambiamento

Nella popolazione di pazienti non-chirurgici il peso (importanza relativa) degli effetti sfavorevoli dei sanguinamenti in organi critici, soprattutto GI o meno frequentemente intracranici, determina un importante impatto nella valutazione complessiva della profilassi antitrombotica.

Pertanto nella costruzione delle raccomandazioni, quando il beneficio è incerto e sussiste una probabilità importante di danno o morte del paziente associata al trattamento, gli autori raccomandano contro questo trattamento.

Nel formulare le raccomandazioni cliniche si considera il bilancio fra i vantaggi ed i possibili danni in termini assoluti del trattamento nel senso di prevenzione di eventi sintomatici del TEV.

2012

Il razionale di un

cambiamento

Prevention of VTE in Nonsurgical Patients: Antithrombotic Therapy and

Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians

Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.

Susan R. Kahn et al. Chest 2012;e195S-e226S

Analisi multivariata per correlare fattori di rischio noti per TEV e

l’impiego della profilassi durante il ricovero in MI

Gussoni G. et al Thromb Haemost 2009; 101: 893-901

Gussoni G. et al Thromb Haemost 2009; 101: 893-901

Profilassi antitrombotica nelle categorie di pazienti con raccomandazione ACCP

Scomp.

cardiaco

Riacut.

BPCO

IMA

Allett. +

pregresso

TEV

Allett.

+

neoplasia

Allett. +

infez.

Allett. +

malattia

neurol.

Allett. +

MICI

Frequenza (%)*

17.0

16.6

3.1

0.9

6.3

6.9

3.6

0.2

Profilassi durante

ricovero (%)‏

65.5

52.1

48.6

82.4

55.2

74.6

73.2

75.0

Tipo di profilassi (%,

assoluta)

OA 20.7 10.5 9.3 26.5 2.8 8.1 10.6 -

ENF 1.5 1.2 1.4 - 0.8 1.1 1.4 -

EBPM DAB 16.3 15.7 10.7 11.8 17.2 25.6 29.9 30.0

EBPM DAA 24.1 21.2 19.2 32.4 30.3 35.4 28.4 30.0

EBPM DA 3.9 2.9 7.1 11.8 4.1 3.7 5.1 15.0

Altro 0.9 0.8 2.9 - - 0.7 1.4 -

OR

(IC 95%)‏

valore p

3.76 ‏(3.14-4.50)

< 0.001

1.46 ‏(1.22-1.75)

< 0.001

1.46 ‏(0.99-2.15)

= 0.05

4.38 ‏(1.72-11.16)

< 0.001

1.77 ‏(1.34-2.34)

< 0.001

4.74 ‏(3.54-6.34)

< 0.001

5.01 ‏(3.39-7.40)

< 0.001

3.69 ‏(0.66-20.73)

NS

Profilassi dopo la

dimissione (%)‏

36.1

24.5

20.6

67.6

24.3

35.1

42.8

28.6

Deduzioni

1) Le LG internazionali e i risultati di recenti trial clinici

impongono una stratificazione del rischio prima di

intraprendere una profilassi farmacologica del TEV.

Anche nel paziente oncologico

2) La stratificazione deve essere sia del rischio trombotico

che di quello emorragico con valutazione del rapporto

rischio/beneficio

3) Per una corretta profilassi è richiesta la valutazione del

«rischio individuale» di ogni singolo paziente.

Rischio di TEV e CHT

Khorana AA et al. Blood 2008, 111: 4902-07

Rate of VTE

Score = 0 0.3 - 0.8%

Score = 1-2 1.8 - 2.0%

Score ≥ 3 6.7 - 7.2%

Modificata da: Fontanella A., IJM; 2008;(2)3 Suppl:15-20

1. Storia personale di tromboembolia venosa 2. Trombofilia congenita 3. Anticorpi antifosfolipidi 4. Allettamento 5. Età superiore ai 75 anni 6. BMI>30 7. Pillola contraccettiva o terapia ormonale 8. Età tra 60 e 75 anni 9. Trombofilia congenita eterozigote 10. Varici 11. Ipomobilità (letto - poltrona) 12. Storia familiare di tromboembolia venosa 13. Età tra 40 e 60 anni 14. Chirurgia della neoplasia 15. Cancro in fase attiva 16. Chemioterapia 17. Radioterapia 18. Glioblastoma 19. Allettamento per sepsi 20. Recente TEV 21. Terapia antiestrogenica con Tamoxifene

Scheda per la stratificazione del rischio di TEV individuale

I dati vengono dalle linee guida Nazionali (SISET), internazionali (ACCP e International Consensus Statement) e dai registri (ne abbiamo valutati tre: RIETE, MASTER ed International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism), più lo studio FAST. Partendo da questi dati si è sfruttato il grande lavoro fatto dagli esperti del Decision MatrixTM, apportando qualche modifica e qualche semplificazione (il Decision MatrixTM ha in pratica 100 item, contro i 21 della scheda). I punti del Decision MatrixTM di Samama sono assegnati arbitrariamente dalla valutazione di un team internazionale di esperti con metodo RAND/UCLA per l’appropriatezza (RAM), che individua quando gli esperti sono in accordo, piuttosto che ottenere il consenso tra di loro.

Scheda per la stratificazione del rischio di TEV individuale

Modificata da: Fontanella A., IJM; 2008;(2)3 Suppl:15-20