La EPOC

en

2020

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Ttulo original: La EPOC en 2020 Coordinador: Dr. Juan Jos Soler Catalua Autores: Dr. Fco. de Borja Garca-Coso Piqueras Dr. Jos Luis Izquierdo Alonso Dr. Jos Luis Lpez Campos Dr. Jos Mara Marn Trigo Dr. Juan Jos Soler Catalua

Avda. dels Vents 9-13, Esc. B, 2. 1. 08917 Badalona euromedice@euromedice.net www.euromedice.net Depsito legal: ISBN: 978-84-96727-93-9 Edicin patrocinada por Esteve Copyright 2010. E.U.R.O.M.E.D.I.C.E., Ediciones Mdicas, S.L. Reservados todos los derechos de la edicin. Prohibida la reproduccin total o parcial de este material, fotografas y tablas de los contenidos, ya sea mecnicamente, por fotocopia o cualquier otro sistema de reproduccin sin autorizacin expresa del propietario del copyright. El editor no acepta ninguna responsabilidad u obligacin legal derivada de los errores u omisiones que puedan producirse con respecto a la exactitud de la informacin contenida en esta obra. Asimismo, se supone que el lector posee los conocimientos necesarios para interpretar la informacin aportada en este texto.

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PRLOGO ............................................................................................................................................. 7Dr. Juan Jos Soler Catalua Unidad de Neumologa. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Requena. Requena (Valencia)

CAPTULO 1 ........................................................................................................................................... 11 EPIDEMIOLOGA E IMPACTO ECONMICO DE LA EPOCDr. Jos Luis Izquierdo Alonso Servicio de Neumologa. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara

CAPTULO 2 ........................................................................................................................................... 23 ETIOPATOGENIA DE LA EPOCDr. Fco. de Borja Garca-Coso Piqueras Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

CAPTULO 3 ........................................................................................................................................... 41 CONCEPTO, DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN DE LA EPOCDr. Jos Mara Marn Trigo Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza

CAPTULO 4 ........................................................................................................................................... 55 TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA EN FASE ESTABLEDr. Jos Luis Lpez Campos Unidad Mdico-Quirrgica de Enfermedades Respiratorias. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla

CAPTULO 5 ........................................................................................................................................... 69 EXACERBACIONESDr. Juan Jos Soler Catalua Unidad de Neumologa. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Requena. Requena (Valencia)

CAPTULO 6 ........................................................................................................................................... 87 AVANCES EN INVESTIGACINDr. Juan Jos Soler Catalua Unidad de Neumologa. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Requena. Requena (Valencia)

PARTICIPANTES .................................................................................................................................... 97

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PrlogoDr. Juan Jos Soler Catalua Unidad de Neumologa. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Requena. Requena (Valencia)

Intuir cul ser el futuro inmediato de una enfermedad, en este caso la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), no es tarea fcil. Sin embargo, pensamos que el conocimiento de lo que sucedi en el pasado, el anlisis riguroso de la situacin actual y la opinin experta de un amplio grupo de especialistas en la materia son los ingredientes necesarios para poder anticipar cul ser el transcurrir de la EPOC en la prxima dcada. El proyecto EPOC 2020 nace precisamente con la intencin de conocer hacia dnde va encaminado el devenir de esta enfermedad en los prximos 10 aos. Con el patrocinio de los Laboratorios Esteve, el apoyo logstico de EUROMEDICE y un comit editorial constituido por cinco expertos en EPOC de reconocido prestigio, se decidi emprender este proyecto siguiendo una metodologa de encuesta autocumplimentada de mbito nacional. Inicialmente, el comit editorial elabor y seleccion un total de 47 preguntas destinadas a conocer la opinin sobre aspectos futuros de la enfermedad. Estas preguntas fueron estructuradas en seis bloques: 1) epidemiologa; 2) etiopatogenia; 3) concepto, diagnstico y clasificacin de la EPOC; 4) atencin al paciente en fase estable; 5) exacerbacin; 6) investigacin futura en EPOC. Cada pregunta contaba con cinco posibles respuestas mltiples, de las que los encuestados nicamente podan seleccionar una opcin. No obstante, adems en cada bloque se dej un campo libre para que se pudieran complementar las opiniones o establecer sugerencias. Estructurada la encuesta de esta forma, se seleccion de forma aleatoria a un grupo de 200 especialistas en Neumologa con especial dedicacin a la EPOC, a partir de los listados de especialistas inscritos en el

rea de EPOC de la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR). Finalmente, se obtuvo un total de 161 encuestas vlidas, lo que confiere un nivel de participacin superior al 80%, un error muestral mximo de 7,4% para p = q = 50% y un nivel de significacin del 95% (en una poblacin finita de aproximadamente 2.000 neumlogos). Con todo el material obtenido, el comit editorial ha elaborado el presente libro. En l, adems de exponerse con detalle las respuestas emitidas por este grupo de expertos nacionales en EPOC, tambin se enjuicia la situacin actual de la enfermedad y se discute sobre cules son sus perspectivas futuras. La EPOC constituye en la actualidad un problema sociosanitario de primer orden mundial. Aproximadamente el 10% de la poblacin adulta padece esta enfermedad, lo que se traduce en grandes cifras en trminos de morbilidad y costes sanitarios. Segn datos del Centro Nacional de Epidemiologa, en el ao 2005 murieron en Espaa cerca de 18.000 personas, una cifra que ha ido incrementndose desde 1980. Lo mismo sucede en prcticamente todos los rincones del planeta, de manera que para el ao 2020 se espera que la enfermedad ocupe el tercer lugar de mortalidad y el quinto de incapacidad. Para luchar contra esta tendencia, diversos organismos han puesto en marcha mltiples iniciativas destinadas a la prevencin tanto primaria (lucha antitabaco) como secundaria (diagnstico precoz, desarrollo farmacolgico, etc.), cuyos resultados son, por el momento, una incgnita. En este sentido, el proyecto EPOC 2020 ha querido tantear la opinin de los expertos en relacin con la importancia futura de la enfermedad, tanto en trminos sanitarios como sociales y econmicos, evaluando entre otros el impacto de la mujer dentro de la7

enfermedad o la importancia que puedan tener los programas de cribado destinados a mejorar el diagnstico y el tratamiento precoces de la enfermedad. En trminos etiopatognicos, la EPOC se define como una enfermedad inflamatoria crnica, consecuencia de una respuesta anmala del organismo a la inhalacin de partculas o gases nocivos, especialmente el humo del tabaco. Este concepto, que prcticamente se ha desarrollado y asentado en la ltima dcada, sigue presentando mltiples interrogantes que quizs puedan ser contestados en los prximos aos, algunos de los cuales se plantean en el segundo captulo de esta monografa. Por lo que respecta al concepto de EPOC, en la ltima dcada hemos asistido a la introduccin progresiva de distintos matices que en su conjunto nos dan una visin de la enfermedad ciertamente distinta de la que tenamos hace muy pocos aos. De todos ellos, quizs el ms destacado sea el concepto actual de enfermedad compleja y multidimensional, donde el papel fundamental y casi nico de la limitacin al flujo areo ha dejado paso al reconocimiento de otros componentes tanto pulmonares como extrapulmonares de distinta consideracin. Este hecho diferencial ha generado cierto debate sobre cules son las principales dianas teraputicas de la enfermedad y cmo debemos diagnosticar y clasificar a nuestros pacientes. La necesidad de reconocer fenotipos especficos, el papel de la susceptibilidad individual y la importancia de la comorbilidad o de las manifestaciones extrapulmonares son algunos de los interrogantes que se deberan despejar en el futuro inmediato y sobre los cuales hemos querido conocer la opinin de los especialistas en la materia. El arsenal teraputico actual ha conseguido importantes beneficios en el control de la EPOC. Gracias, entre otros, al desarrollo de nuevos broncodilatadores, antiinflamatorios inhalados, antibiticos de nueva generacin o a la eclosin de procedimientos como la ventilacin no invasiva o la rehabilitacin respiratoria, se han obtenido un mejor control de los sntomas, un incremento de la calidad de vida de los pacientes e, incluso, por primera vez tambin se anticipan mejoras en trminos de supervivencia. Sin embargo, el control ptimo de la enfermedad todava queda lejos, por lo8

que se precisan novedades teraputicas. stas posiblemente llegarn de la mano de una intensa investigacin. No obstante, cul ser su aportacin?, se impondr un tratamiento a la carta?, se cambiarn las dianas teraputicas? En la bsqueda de ese control ptimo, un aspecto muy destacado es la presencia de exacerbaciones, por cuanto hoy sabemos que stas impactan de forma negativa sobre la calidad de vida del sujeto, generan una fuerte carga asistencial, contribuyen a la progresin de la enfermedad e incluso afectan al pronstico. Sin embargo, y pese a este reciente reconocimiento, lo cierto es que navegamos en un mar de confusin, donde todava falta consenso en aspectos tales como la definicin, el diagnstico, el mecanismo que subyace o la gravedad del episodio. EPOC 2020 ha querido pulsar la opinin de los expertos sobre algunos de estos aspectos, incluyendo tambin preguntas relativas a la necesidad de biomarcadores, a las perspectivas futuras de nuevas dianas teraputicas e incluso a la necesidad de cambios en el modelo de gestin. Finalmente, se presentan algunas reflexiones sobre el crecimiento de la investigacin en Espaa y la necesidad de ordenarla y priorizarla, habida cuenta de que los recursos son limitados. Cuestiones puntuales sobre investigacin bsica, con especial atencin a la etiopatogenia de la enfermedad, a las implicaciones de las manifestaciones extrapulmonares y/o las comorbilidades o a la investigacin en el terreno de la exacerbacin, son algunos de los aspectos abordados en la encuesta realizada. En definitiva, el proyecto EPOC 2020 busca adelantarse al futuro a partir de la opinin experta de un gran nmero de especialistas en Neumologa, que a lo largo y ancho de todo el territorio nacional nos presentan su visin de la EPOC para los prximos aos. A todos ellos queremos agradecer su inestimable colaboracin. Iniciativas como la actual nos unen a todos en favor de un horizonte mejor para una enfermedad, la EPOC, que afecta a millones de personas en todo el mundo.

Captulo 1. Epidemiologa e impacto econmico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnicaDr. Jos Luis Izquierdo Alonso Servicio de Neumologa. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara

La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) constituye en la actualidad un problema sociosanitario de primer orden. Para luchar contra esta tendencia, diversos organismos han puesto en marcha mltiples iniciativas destinadas a la prevencin tanto primaria (lucha antitabaco) como secundaria (diagnstico precoz, desarrollo farmacolgico, etc.), cuyos resultados son, por el momento, una incgnita. Los datos de prevalencia en los prximos aos estarn ligados al nivel de control que logre alcanzarse en las tasas de tabaquismo de nuestra poblacin. La mortalidad y el impacto econmico de la EPOC tambin estarn condicionados por esta lucha contra el tabaquismo, pero otros factores directamente relacionados con un mejor control de la enfermedad tambin tendrn un gran impacto en la carga de la EPOC en nuestro medio.

70% de los pacientes con EPOC estn sin diagnstico y slo una minora tiene un diagnstico y un tratamiento correctos. El EPISCAN, un estudio epidemiolgico sobre prevalencia y diagnstico de la EPOC, realizado por neumlogos y epidemilogos de la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica, revela que la prevalencia de la EPOC en Espaa alcanza en la actualidad el 10,2%, lo que equivale a 1,5 millones de personas afectadas. La edad, el consumo de cigarrillos y un bajo nivel educativo han sido identificados como principales factores de riesgo. Sorprendentemente, esta prevalencia se reduce de forma notable si utilizamos los mismos criterios que en el estudio IBERPOC. Sin embargo, la estimacin de la prevalencia de la EPOC depende, como en cualquier enfermedad, de la definicin que se use para el diagnstico. Hay pocos estudios poblacionales sobre la prevalencia de la EPOC; en general, la prevalencia es mayor que la que publican los organismos oficiales, cuyos datos a menudo se basan en las opiniones de expertos o en cuestionarios sobre diagnsticos que realizan los mdicos. En los ltimos aos se han utilizado distintos enfoques para evaluar la prevalencia de la EPOC: el diagnstico hecho por un mdico, el diagnstico basado en la presencia de sntomas respiratorios y el diagnstico basado en la presencia de obstruccin en la espirometra forzada. El primero determina la prevalencia ms baja, el segundo la ms alta y el diagnstico basado en la espirometra una prevalencia intermedia. Pero incluso haciendo el diagnstico con la espirometra, tal como indican todas las guas nacionales e internacionales, la prevalencia tambin puede variar en funcin de los criterios espiromtricos que se utilicen. Aunque se asume que una relacin volumen espiratorio forzado durante el primer segundo

SITUACIN ACTUALLa prevalencia de la EPOC en la poblacin general se estima en aproximadamente el 1% si consideramos todas las edades, porcentaje que se incrementa hasta el 10% en sujetos mayores de 40 aos. En pases como Estados Unidos, con elevadas tasas de tabaquismo en el siglo pasado, se estima que la EPOC, que es ahora la cuarta causa de muerte, en el ao 2020 ocupar el tercer lugar de mortalidad y el quinto de incapacidad. En Espaa tambin es una de las mayores causas de morbilidad y mortalidad. Los estudios IBERPOC y EPISCAN (Epidemiologic Study of COPD in Spain), ambos de base poblacional, han demostrado importantes diferencias entre las diversas regiones geogrficas estudiadas. Los resultados del estudio IBERPOC mostraron que, en nuestro medio, la prevalencia es mucho ms alta en varones, fumadores y ex fumadores, y aumenta con la edad. Un dato especialmente relevante de ambos estudios es que ms del

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(FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) (FEV1/FVC) posbroncodilatador < 70% confirma el diagnstico de EPOC, este punto de corte arbitrario genera muchas crticas, ya que tiende a sobrestimar la prevalencia de EPOC en sujetos de edad avanzada y a infraestimarla en los ms jvenes. Estas limitaciones justifican, al menos en parte, las discrepancias entre los estudios IBERPOC y EPISCAN, ya que las diferencias en los valores de prevalencia en los 10 aos que separan ambos estudios no se justifican slo por factores sociodemogrficos. En nuestro medio, el principal agente etiolgico de la EPOC es el humo del tabaco, por lo que cualquier estimacin de prevalencia de EPOC deber tener en cuenta la situacin del tabaquismo en su medio. Existen diferentes prevalencias de EPOC en relacin con el sexo, la edad y el consumo de tabaco referido por paquetes/ao. La prevalencia ms elevada (40,3%) se encuentra en varones mayores de 60 aos y fumadores de ms de 30 paquetes/ao. Esta cifra dobla la encontrada en varones con igual consumo de tabaco pero con 10 aos menos. En el caso de las mujeres, y en relacin con su hbito tabquico, la prevalencia de fumadoras de ms de 30 paquetes/ao es ms alta en el grupo de edad comprendido entre 60 y 69 aos, con un porcentaje del 14,3%. En cualquier caso, los datos de prevalencia de EPOC que manejamos en Espaa no difieren excesivamente de los observados en otros pases desarrollados. En Japn, el NICE (Nippon COPD Epidemiology) estim una prevalencia de la EPOC en mayores de 40 aos del 8,5%, con datos de infradiagnstico de esta enfermedad similares a los de la serie espaola. La iniciativa BOLD se dise para recoger datos especficos de distintos pases sobre la prevalencia, la carga socioeconmica y el efecto de las variaciones en la exposicin a los factores de riesgo sobre la prevalencia de la EPOC. Tanto BOLD como la iniciativa PLATINO de la Sociedad Latinoamericana de Enfermedades de Trax han confirmado grandes diferencias en la prevalencia de obstruccin al flujo areo, que no se justifican ni por el tabaquismo ni por la contaminacin ambiental. Ciertos procesos, como las secuelas de tuberculosis, podran justificar, al menos en parte, esta variabilidad geogrfica.12

PERSPECTIVAS FUTURASImportancia futura de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica Cul ser la importancia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica en Espaa en los prximos 10 aos? Segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), la prevalencia de la EPOC seguir aumentando hasta bien entrado el siglo XXI, debido a que hoy en da hay ms personas que fuman que en cualquier otro momento de la historia de la humanidad y a que los cambios demogrficos asociados al envejecimiento de la poblacin favorecen el incremento de la prevalencia de la EPOC. Dada la estrecha vinculacin de esta enfermedad con el hbito de fumar, se prev un aumento de la tasa de EPOC en la poblacin. Aproximadamente un tercio de los espaoles fuman y, de stos, entre un 20 y un 25% desarrollarn la enfermedad. Segn datos de un informe elaborado en 2008 por el Comit Nacional para la Prevencin del Tabaquismo, el porcentaje de fumadores en Espaa se ha estancado en el 24,1%, una dcima menos que en 2006, cuando por efecto de la entrada en vigor de la ley antitabaco el consumo de tabaco registr un descenso significativo. A pesar de ello, la prevalencia del consumo de tabaco en nuestro pas sigue siendo superior a la media europea, que se sita en tasas por debajo del 20% de la poblacin. Tradicionalmente ha existido una carencia de datos epidemiolgicos sobre las enfermedades respiratorias en general, y sobre la EPOC en particular, lo que explica en gran medida la desproporcin entre la magnitud del problema y su bajo impacto en la opinin pblica, as como la reducida percepcin de la necesidad y la urgencia de intervenir para controlar el problema. No obstante, previendo el alto impacto de la EPOC en Espaa en los prximos aos, el Ministerio de Sanidad y Consumo, con la implicacin de las diferentes sociedades cientficas, autonomas y sociedades de pacientes, ha elaborado una Estrategia Nacional de EPOC, que se present a finales de 2009. Los aspectos claves que justifican la elaboracin de esta estrategia son

Epidemiologa e impacto econmico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

la alta prevalencia de la EPOC (es una enfermedad prevenible), el infradiagnstico, la alta utilizacin de recursos sanitarios, los escasos programas de rehabilitacin global respiratoria (que han demostrado que mejoran la evolucin de la enfermedad y la calidad de vida), la necesidad de atencin sociosanitaria continuada entre niveles asistenciales (especialmente en las fases avanzadas) y el papel activo del paciente. A ello hay que sumar que los pacientes con EPOC en las fases avanzadas de la enfermedad presentan otras enfermedades crnicas y mltiples necesidades sociosanitarias que no estn debidamente cubiertas. Varios estudios recientes han confirmado graves deficiencias en el manejo de la EPOC en Espaa, tanto en el diagnstico como en el tratamiento. Estas deficiencias son clnicamente muy relevantes y responsables de una parte importante del gasto sanitario de esta dolencia. Opinin de los expertos Entre los especialistas espaoles consultados, la opinin ms generalizada es que, dentro de una dcada, la importancia de la EPOC en Espaa, tanto en trminos absolutos como relativos, ser an mayor y tendr un gran impacto en aspectos asistenciales, econmicos y de mortalidad (figura 1). Un elevado porcentaje de los especialistas (30,9%) considera que el incremento esperado en la prevalencia de la EPOC estar asociado fundamentalmente a una mayor incidencia de esta enfermedad en las

mujeres. La relevancia que los encuestados dan a la definicin de EPOC o a los programas de deteccin precoz es baja, del mismo modo que no consideran que las medidas encaminadas a un mejor control del tabaquismo tengan un impacto relevante a medio plazo. Mortalidad Cul ser el impacto de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica como causa de mortalidad? La EPOC se encuentra entre las cinco principales causas de mortalidad de todo el mundo. Las ltimas estadsticas de la OMS estiman que 210 millones de personas estn viviendo actualmente con EPOC y que ms de tres millones fallecen por esta enfermedad cada ao, una cantidad mayor que la correspondiente a las muertes por cncer de mama y diabetes combinadas. La OMS pronostica que en el ao 2030 la EPOC ser la causante del 7,8% de todas las muertes y del 27% de las muertes relacionadas con el tabaco, slo superada por el cncer (33%) y por las enfermedades cardiovasculares (29%). En este contexto es de destacar que el riesgo de cncer de pulmn, que es el ms frecuente de entre todas las neoplasias, y el de la enfermedad cardiovascular aumentan significativamente en quienes padecen EPOC.

59,9%

La importancia de la EPOC, tanto en trminos absolutos como relativos, ser an mayor, con un gran impacto en aspectos asistenciales, econmicos y de mortalidad 30,9% Habr un gran aumento de EPOC en nuestra sociedad, asociado fundamentalmente al desarrollo de esta enfermedad en mujeres 5,6% Habr ms pacientes porque se diagnosticarn en fases ms precoces, pero su impacto sobre el sistema sanitario apenas se modificar Un progresivo control del tabaquismo ir reduciendo la importancia de la EPOC en nuestra sociedad. Slo aumentar en pases en vas de desarrollo No habr cambios relevantes respecto a la situacin actual, aunque un criterio diagnstico como el FEV1/FVC < 70% puede crear una gran cantidad de sobrediagnsticos en la poblacin mayor de 70 aos y dar valores de prevalencia poco reales

5,3%

4,0%

Figura 1 Cul ser la importancia de la EPOC en Espaa en los prximos 10 aos?

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En Espaa, se estima que mueren ms de 18.000 personas al ao por esta enfermedad. La tasa de mortalidad anual aumenta significativamente por grupo de edad, de modo que en el ao 2005 fue de 7,8/100.000 en varones y de 1,1/100.000 en mujeres en el grupo de entre 50 y 54 aos, y fue superior a 390/100.000 en varones y a 55/100.000 en mujeres en el grupo por encima de 75 aos. Asimismo, la edad media de la mortalidad por EPOC se ha desplazado hacia edades superiores desde 1980. En 1990 era de 76,3 aos para los varones y de 79,7 aos para las mujeres, pasando en 2005 a 79,7 aos en los varones y a 83,7 aos en las mujeres. Igualmente, la tasa de aos de vida perdidos (AVP) ha pasado de 105,5 en varones y 33,9 en mujeres (por 100.000) en 1990 a 62,3 en varones y 17,7 en mujeres en el ao 2005. Sin embargo, lo ms destacable es que estas cifras aumentan cada ao y, previsiblemente, lo seguirn haciendo en el futuro, debido a que Espaa se sita a la cabeza de Europa en tabaquismo en adolescentes y es uno de los pases donde el nmero de mujeres fumadoras es mayor. Opinin de los expertos En lnea con los datos previos, ms de un tercio de los especialistas consultados opinan que en los prximos aos habr ms muertes por EPOC, pero sin reducir la esperanza de vida, ya que se producirn en edades ms avanzadas.

Es posible que el diagnstico ms precoz de la enfermedad, antes de que aparezcan complicaciones como la insuficiencia respiratoria o de que las exacerbaciones sean ms frecuentes, y un empleo ms preciso de los frmacos disponibles, o incluso el desarrollo de nuevos agentes, permitan un mejor abordaje de los pacientes y una prolongacin de su expectativa de vida. Los especialistas consultados tambin son optimistas sobre la evolucin de la EPOC, pronosticando que un mejor control, tanto de la EPOC como de las enfermedades cardiovasculares, har que sean otras las principales causas de defuncin en estos pacientes (figura 2). De hecho, aunque posiblemente habr ms muertes por EPOC, stas ocurrirn en edades ms avanzadas, sobre aos de vida ganados respecto a la situacin actual. Los expertos consultados ven el futuro desde una perspectiva optimista, ya que no consideran que las enfermedades cardiovasculares o las complicaciones respiratorias presenten un escenario ms desfavorable respecto a la situacin actual. Peso especfico de la mujer en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica En Espaa, cul ser la situacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica en las mujeres en la prxima dcada? En nuestro medio, la EPOC es ms elevada en los varones (15,1%) que en las mujeres (5,6%). No est cla-

42,9%

En los prximos aos habr ms muertes por EPOC, pero sin reducir la esperanza de vida, ya que ocurrirn en edades ms avanzadas Un mejor control, tanto de la EPOC como de las enfermedades cardiovasculares, har que sean otras las principales causas de defuncin en estos pacientes Un mejor control de la enfermedad pulmonar favorecer un incremento de muertes por enfermedades cardiovasculares En el futuro veremos pacientes con EPOC ms graves, que fallecern sobre todo por complicaciones respiratorias El incremento de muertes por EPOC slo ocurrir en pases en vas de desarrollo. En pases desarrollados descendern las muertes por EPOC

24,2%

11,8%

11,8%

9,3%

Figura 2 Cul cree que ser el impacto de la EPOC como causa de mortalidad?

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Epidemiologa e impacto econmico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

ro si las mujeres son ms sensibles a los efectos nocivos del tabaco que los varones, pero en ciertos pases europeos y en Estados Unidos el nmero de casos de EPOC diagnosticados en ellas es superior al de ellos. Si contina creciendo el nmero de fumadoras en Espaa, no es de extraar que en las prximas dos o tres dcadas la EPOC se convierta en un importante problema de salud tambin para la mujer, aunque por ahora la incidencia de la enfermedad en la poblacin femenina sigue siendo una de las ms bajas de Europa. En otros pases desarrollados, estudios recientes han puesto de manifiesto que ya son ms las mujeres que los varones que mueren por esta causa y que presentan diferencias en las caractersticas sociodemogrficas, en las enfermedades asociadas, en la calidad de vida, en el tratamiento y en el coste de la EPOC. Datos obtenidos de estudios previos ya apuntaban que ambos sexos muestran diferentes respuestas al humo del tabaco; los varones son ms propensos a desarrollar enfisema o enfermedad cardiovascular, mientras que las mujeres muestran ms afectacin en las vas respiratorias, con una peor calidad de vida, debido a que tambin son las que ms sufren de ansiedad y depresin. Adems, aunque se desconocen las razones, se ha detectado que la EPOC suele ser mucho ms agresi-

va en mujeres que en varones, y que habitualmente ellas son diagnosticadas ms jvenes y han fumado menos que los varones con EPOC. Opinin de los expertos Segn los expertos, en los prximos aos el aumento de EPOC estar asociado fundamentalmente al desarrollo de esta enfermedad en mujeres. Teniendo en cuenta que el nmero de mujeres fumadoras ha aumentado de forma notable en las ltimas dcadas y que en la actualidad en Espaa el nmero de fumadoras supera al de fumadores en la poblacin adolescente, es bastante probable que en el futuro la EPOC deje de ser una enfermedad eminentemente masculina. La previsin de los expertos para Espaa es que en los prximos aos se acortarn las diferencias entre sexos en cuanto a la prevalencia, pero que habr diferencias en las patologas asociadas. De hecho, a medio plazo se estima que las cifras de EPOC sern similares entre varones y mujeres, con un escenario similar al que existe actualmente en otros pases de nuestro entorno. Casi un 30% considera que las mujeres presentarn formas ms graves en edades ms tempranas. Esta percepcin posiblemente est condicionada por los resultados de estudios recientes, que sugieren un diferente comportamiento en el dao de las vas areas y en la presentacin de enfisema en mujeres (figura 3).

29,8%

La prevalencia de varones y mujeres ser similar, aunque habr diferencias en las patologas asociadas Las mujeres presentarn formas ms graves en edades ms tempranas

24,8%

22,4%

En Espaa, el nmero de mujeres con EPOC ser inferior que el de varones

15,5%

Como ocurre en otros pases desarrollados, a corto plazo el nmero de mujeres con EPOC ser superior que el de varones Varones y mujeres sern iguales en todos los aspectos de la enfermedad

7,5%

Figura 3 Cmo cree que afectar la EPOC a las mujeres en la prxima dcada?

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Impacto econmico Desde un punto de vista frmaco-econmico, cul ser el impacto de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica en nuestro medio? En Espaa, el impacto que la EPOC genera sobre el Sistema Nacional de Salud es considerable. Con el ndice de prevalencia actual, la EPOC consume el 2% del presupuesto de la sanidad pblica espaola, ya que el gasto imputable a su tratamiento alcanza los 3.000 millones de euros anuales, de los cuales un 84% corresponde a ingresos hospitalarios. Datos de la Encuesta de Morbilidad Hospitalaria de 2005 indicaban que la EPOC supona, de forma global, el 9,3% del total de altas hospitalarias por enfermedades del aparato respiratorio en mujeres y el 28,2% en varones. El coste derivado de la atencin a los pacientes con EPOC se calcula como un coste directo anual medio de 1.876 euros/ao. El gasto asciende a 1.482 euros/ao en pacientes con EPOC leve y a ms del doble en pacientes con EPOC grave, ya que puede llegar a alcanzar una cifra de 3.538 euros, si bien esa cantidad puede llegar a multiplicarse en casos que requieran cuidados especiales. El progreso de la EPOC va incapacitando fsicamente a los pacientes, por lo que van aumentando las necesidades de asistencia tanto social como sanitaria. Esto supone un elevado coste econmico que incluye los gastos directos ocasionados por la medicacin, la hospitalizacin y otros cuidados sanitarios, as como los costes indirectos motivados por las bajas laborales de los pacientes o de los familiares que deben permanecer a su cuidado. Globalmente, los gastos totales asociados a la EPOC equivalen al 0,2% del producto interior bruto espaol. Adems de tener un importante impacto en trminos de costes econmicos y de deterioro de la calidad de vida de la persona que la padece y sus familiares, la EPOC supone una gran carga de enfermedad en trminos de mortalidad prematura y discapacidad.16

Los estudios de carga de enfermedad tienen como objetivo medir y comparar la prdida de salud de la poblacin por distintas causas, considerando las consecuencias mortales y no mortales de las enfermedades a travs del indicador AVAD. Los AVAD resultan de la combinacin de los AVP, o mortalidad prematura, y los aos vividos con discapacidad (AVD) o mala salud. En Espaa, las enfermedades respiratorias suponen la cuarta causa de carga de enfermedad (7,5% del total de AVAD), con un componente importante de discapacidad. De los 365.114 AVAD que se perdieron en 2000, el 62,7% lo fueron por discapacidad o mala salud (AVD), y el 37,3% por muerte prematura (AVP). Dentro de este grupo de enfermedades, destaca la EPOC con 138.491 AVAD perdidos (2,9% sobre el total de AVAD). De cada 100 AVAD perdidos por EPOC, un 49,9% lo son por mortalidad prematura (69.064 AVP) y un 50,1% lo son por discapacidad o mala salud (69.427 AVD). En el rea asistencial, la EPOC ocasiona al menos el 10-12% de las consultas de medicina primaria y entre el 34-40% de las que tienen lugar en los servicios especializados de Neumologa, de las que se deriva una importante inversin pblica en prescripcin farmacutica y en otros tratamientos. Tambin se deben a esta enfermedad pulmonar entre un 7 y un 8% de los ingresos hospitalarios. En un reciente estudio realizado en el medio ambulatorio, los costes directos atribuidos a la EPOC en Espaa supusieron la cantidad de 528 millones de euros por ao, de los que el mayor porcentaje corresponda a gastos hospitalarios, con un 40-45% del total, y al coste de los frmacos, con un 41%. Las visitas y pruebas diagnsticas suponen el 15-20% restante. Las exacerbaciones son la complicacin ms frecuente de la EPOC y el principal motivo de consulta al mdico de Atencin Primaria y a los servicios de Urgencias, as como del ingreso hospitalario de los pacientes. Tambin son lo que ms incrementa el coste de la EPOC. El 80% de los pacientes con EPOC presentan exacerbaciones, con una incidencia anual de 1 a 4 exacerbaciones por paciente, que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Son la causa del 10% de los ingresos hospitalarios; adems, la mortalidad de los enfermos ingresados por una agudizacin alcanza el 14%.

Epidemiologa e impacto econmico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

Opinin de los expertos Respecto a la evolucin de estos costes, las opiniones son contradictorias. Una cuarta parte de los encuestados creen que en los prximos aos se producir un mayor gasto, al haber mayor nmero de pacientes y tratamientos ms caros, mientras que algo ms de un tercio considera que el gasto se mantendr controlado, al compensarse el mayor nmero de pacientes y los tratamientos ms caros con la reduccin de las exacerbaciones y las hospitalizaciones (figura 4). Un porcentaje cercano al 15% consider que el incremento del gasto sanitario ser muy elevado en el futuro, de modo que ste se disparar en relacin con un aumento en el nmero esperado de pacientes con EPOC. Por el contrario, un porcentaje similar de encuestados es optimista, ya que considera que el gasto se contendr por un mayor impacto de los tratamientos sobre las exacerbaciones y las hospitalizaciones, que actualmente suponen la causa ms importante de la carga econmica de la EPOC. Muy pocos expertos encuestados (7,5%) creen que un diagnstico precoz tenga influencia en el coste de la enfermedad. Desde un punto de vista de coste-eficacia, ms de la mitad de los facultativos creen que la medida de salud ms eficiente para reducir el impacto de la EPOC en nuestro medio sera la creacin de programas mixtos de deteccin precoz y tratamiento del tabaquismo en la poblacin general (figura 5). En este sentido, los exper-

tos se quejan de que, a pesar de que est claramente demostrado que el mejor tratamiento es dejar de fumar, actualmente no est financiado por la Administracin. Para un 28% de los encuestados, los esfuerzos deben dirigirse a establecer programas o estrategias cuyo objetivo principal sea reducir las tasas actuales de tabaquismo. Por el contrario, slo una minora (7,5%) considera que aumentar el grado de informacin sobre la EPOC tiene un impacto relevante sobre la situacin de la EPOC en nuestro medio; igualmente, un porcentaje reducido (7,5%) confa en que crear estrategias especficas para el diagnstico y el tratamiento de la EPOC tenga un efecto significativo sobre la situacin de la enfermedad. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica en no fumadores Puede hablarse de enfermedad pulmonar obstructiva crnica si el paciente no ha fumado? Posiblemente desligar EPOC de tabaco es un error conceptual, ya que, aunque en pases en vas de desarrollo otros factores como la contaminacin ambiental pueden ser importantes en el desarrollo de la enfermedad, eso no debe hacernos olvidar que en nuestro medio, en la mayor parte de los pacientes con EPOC, el principal agente etiolgico es el humo del tabaco.

38,5%

El gasto se mantendr controlado, al compensarse el mayor nmero de pacientes y los tratamientos ms caros con la reduccin de las exacerbaciones y las hospitalizaciones En los prximos aos habr un mayor gasto, al haber ms pacientes y tratamientos ms caros El mayor nmero de pacientes con EPOC disparar el gasto sanitario por esta enfermedad El mejor control de la enfermedad con los tratamientos reducir el gasto, al disminuir las exacerbaciones y las hospitalizaciones Al detectarse de forma ms temprana, habr menos pacientes con formas graves, que son las que generan ms gasto sanitario

24,2%

15,5%

14,3%

7,5%

Figura 4 Cul cree que ser el impacto de la EPOC en nuestra sociedad?

17

La EPOC

en

2020

56,5%

Crear programas mixtos de deteccin temprana y tratamiento del tabaquismo en la poblacin general Dirigir todos los esfuerzos a campaas para reducir las tasas de tabaquismo

28,0%

7,5%

Incrementar la informacin sobre la enfermedad con campaas de divulgacin en los medios de comunicacin Implementar estrategias conjuntas en el mbito nacional para el diagnstico y el tratamiento de la EPOC Instaurar programas de alta temprana y hospitalizacin a domicilio

7,5%

0,6%

Figura 5 Qu medida de salud considera que sera la ms eficiente para reducir el impacto de la EPOC en nuestra sociedad?

Esto no es bice para que slo aproximadamente un 20% de los pacientes fumadores desarrollen la enfermedad, ya que, adems del agente txico, hay otros factores de susceptibilidad individual que participan en el desarrollo de la misma. Sin embargo, estos pacientes, en la mayor parte de los casos, nunca desarrollaran la EPOC si no hubieran empezado a fumar. En reas geogrficas concretas o en ciertos entornos, otros factores ambientales tambin pueden ser causa importante de obstruccin al flujo areo en algunos pacientes, pero estaramos hablando de situaciones que no siempre se pueden asimilar a lo que se observa en fumadores, aunque compartan un hallazgo espiromtrico comn. Probablemente, la alta prevalencia de obstruccin al flujo areo en pacientes con lesiones tuberculosas antiguas que se observ en el estudio PLATINO, al igual que otras lesiones no relacionadas con el tabaco, en el futuro no pueda incluirse en el mismo diagnstico de la EPOC que se observa en fumadores. Opinin de los expertos La mayora de los expertos consultados (32,9%) consideran que en el futuro ser necesario identificar mejor todos los procesos que actualmente se engloban bajo el acrnimo de EPOC. Mientras este aspecto no se contemple, todos los estudios que intenten conocer mejor la patogenia de la enfermedad o valorar respuestas teraputicas van a estar interferidos por una gran18

cantidad de ruido derivado de la inclusin de trastornos muy heterogneos dentro de un mismo proceso (figura 6). Para un 19,3% de los encuestados, en los pases desarrollados la identificacin de obstruccin al flujo areo sin antecedentes de tabaquismo obligara a buscar un diagnstico alternativo. Estos dos posicionamientos mayoritarios son especialmente relevantes, ya que la avalancha de informacin que surge alrededor de la EPOC podra llegar a desorientarnos y hacernos olvidar que es una enfermedad de etiologa conocida. Por este motivo, nuestro primer objetivo seguir siendo implementar medidas encaminadas a que la tasa de tabaquismo sea muy inferior a la actual. Cribado en la enfermedad pulmonar

obstructiva crnica Cree justificada la realizacin de la espirometra en la poblacin general para la deteccin de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica? Si queremos tratar la EPOC leve, deberemos detectarla en sus primeras fases. La espirometra es una herramienta sencilla, no invasiva y barata para diagnosticar la presencia de obstruccin al flujo areo. Por este motivo, el National Lung Health Education Program ha recomendado el uso de la espirometra en Atencin Primaria en pacientes fumadores mayores de 45 aos. Esta recomendacin se sustenta en estudios que han

Epidemiologa e impacto econmico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

32,9%

Cuando se diferencien mejor las entidades englobadas como EPOC, podremos conocer realmente cul es el verdadero impacto del tabaco en su patogenia La EPOC en pases desarrollados slo se produce por el tabaco. La existencia de obstruccin crnica sin historia previa de tabaquismo debe identificar el proceso como una enfermedad diferente de la EPOC La historia de tabaquismo ser slo un elemento ms en la historia clnica, pero, como ocurre con el cncer de pulmn, el diagnstico se basar en otros criterios Lo que definir la EPOC ser la enfermedad que presenta el paciente, no el agente causal que lo produce Debera eliminarse el acrnimo EPOC y hablarse de tabacosis, para as poder excluir los trastornos obstructivos no relacionados con el tabaco

19,3%

16,8%

15,5%

15,5%

Figura 6 Puede hablarse de EPOC si el paciente no ha fumado?

utilizado la espirometra forzada en la deteccin de casos en este mbito asistencial, donde el porcentaje de diagnsticos nuevos oscil entre el 8 y el 20%. A pesar de estos datos y de que todas las guas clnicas enfatizan el papel central de la espirometra, su uso no es una prctica habitual. En muchos casos se trata de un problema de actitud de los mdicos, algunos de los cuales piensan que no es relevante realizar el diagnstico de la EPOC si el paciente no tiene sntomas que limiten su actividad. Aunque este planteamiento choca frontalmente con las guas clnicas actuales, en una revisin de la Agency for Health, Research and Quality (AHRQs) se concluye que la evidencia actual no apoya la difusin de la espirometra en Atencin Primaria para la deteccin de la EPOC en los adultos con sntomas respiratorios o con historia de exposicin a txicos respiratorios; tampoco lo hace como herramienta para incentivar las medidas de deshabituacin tabquica, para monitorizar el curso clnico de la enfermedad ni para ajustar intervenciones. Esta revisin y algunos informes posteriores, como el del U.S. Preventive Services Task Force, no slo han generado controversia, sino que apoyan prcticas clnicas que conducen a diagnosticar y tratar como EPOC a pacientes a los que no se les ha realizado una espirometra, basndose slo en sntomas, especialmente la disnea. Estos autores argumentan que es una prueba que genera gasto, que induce el uso de

frmacos y que consume tiempo del personal sanitario. Adems, existe un riesgo de etiquetar como enfermos a sujetos que no lo son o identificar a pacientes que no se beneficiaran del tratamiento. Con estos argumentos, no resulta sorprendente que muchos mdicos se cuestionen la utilidad de diagnosticar precozmente la EPOC. En la prctica, estos mensajes generan confusin, cuyo resultado es una infravaloracin de la carga de la EPOC, errores diagnsticos con indudable impacto clnico y una falta de inters de los responsables sanitarios que impide que los gobiernos proporcionen recursos para los pacientes con estadios menos graves. Opinin de los expertos La gran mayora de los expertos encuestados (61,5%) consideran que la realizacin de la espirometra deber limitarse a la poblacin de riesgo y que est justificada slo en fumadores mayores de 40 aos, frente a un 29,8% que considera que debera extenderse a la poblacin general dentro de un programa de cribado (figura 7). En contra de algunas recomendaciones que desaconsejan el uso de la espirometra en el diagnstico precoz de la EPOC, no slo el sentido comn del clnico, sino tambin la evidencia ms reciente apoyan el papel de la espirometra como herramienta fundamental en el manejo de la EPOC. Un estudio realizado por Mi19

La EPOC

en

2020

ravitlles et al. en nuestro medio demostr que los mdicos de Atencin Primaria apenas sospechan la presencia de EPOC en pacientes fumadores de edad media con sntomas respiratorios y que esta sospecha es an menor cuando el paciente es mujer. Esta diferencia por sexos desaparece cuando se dispone de los resultados patolgicos de la espirometra. Los autores observaron que existe un sesgo diagnstico en funcin del sexo del paciente y que en muchas ocasiones no se diagnostica a los pacientes con EPOC que presentan una obstruccin moderada. En otro estudio de Dales et al., se evalu la utilidad de la espirometra como mtodo de despistaje en Atencin Primaria y su impacto en el mdico a la hora de establecer el diagnstico y el tratamiento. Cuando se dispuso de los resultados de la espirometra, los mdicos modificaron el manejo en el 15% de los pacientes. La mayor parte de estos cambios se produjeron cuando se identific la presencia de obstruccin al flujo areo (57 de 93 pacientes, 61%) y condicionaron la introduccin de tra-

tamiento farmacolgico en el 8%. Los autores concluyeron que el uso de la espirometra como despistaje de la EPOC influye en su diagnstico y en su forma de abordar el manejo del paciente. En la misma lnea, otros estudios han confirmado que la espirometra no slo aument los porcentajes de diagnsticos de EPOC, sino que tambin mejor su tratamiento. Finalmente, en otro estudio diseado especficamente para detectar precozmente la EPOC, Vandevoorde et al. observaron que casi la mitad de los fumadores de entre 40 y 70 aos, con una historia de al menos 15 paquetes/ao, presentaban EPOC y que aproximadamente dos terceras partes eran casos nuevos. Ante estos datos, resulta poco lgico no fomentar el uso de la espirometra, especialmente, tal como proponen los expertos consultados, en la poblacin mayor de 40 aos y fumadora, sobre todo si tenemos en cuenta que el coste de la prueba no supera los 15 euros.

61,5%

La realizacin de la espirometra deber limitarse a la poblacin de riesgo y est justificada slo en fumadores mayores de 40 aos Los programas de cribado en la poblacin general sern la mejor herramienta para detectar la enfermedad de forma precoz y mejorar su pronstico 4,4% No deben implementarse programas de cribado en la poblacin general, ya que la posibilidad de sobrediagnstico es muy elevada El cribado ser muy til en el diagnstico temprano, pero slo estara justificado en sujetos menores de 70 aos

29,8%

4,4%

Figura 7 Cree justificada la realizacin de la espirometra en la poblacin general para la deteccin de pacientes con EPOC?

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Epidemiologa e impacto econmico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

BIBLIOGRAFA1. Peces-Barba G, Barber JA, Agust A, Casanova C, Casas A, Izquierdo JL. Gua clnica SEPAR-ALAT de diagnstico y tratamiento de la EPOC. Arch Bronconeumol 2008;44:271-81. 2. Pea VS, Miratvilles M, Gabriel R, Jimnez-Ruiz CA, Villasante C, Masa JF, et al. Geographical variations in prevalence and underdiagnosis of COPD. Results of the IBERPOC multicentre epidemiologic study. Chest 2000;118:981-9. 3. Soriano JB, Ancochea J, Miravitlles M, Garca-Ro F, Duran E, Muoz L, et al. Recent trends in COPD prevalence in Spain: a repeated cross-sectional survey 1997-2007. Eur Respir J 2009 Dec 8. [Epub ahead of print]. 4. Halbert RJ, Isonaka S, George D, Iqbal A. Interpreting COPD prevalence estimates. What is the true burden of disease? Chest 2003;123:168492. 5. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for chronic obstructive pulmonary disease using spirometry: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2008;148:529-34. 6. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, Gillespie S, Burney P, Mannino DM, et al.; BOLD Collaborative Research Group. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007;370:741-50. 7. Menezes AM, Prez-Padilla R, Jardim JR, Muio A, Lpez MV, Valdivia G, et al.; PLATINO Team. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): a prevalence study. Lancet 2005;366:1875-81. 8. Izquierdo JL. The burden of COPD in Spain: results from the confronting COPD survey. Respir Med 2003;97(Suppl C):S61-9. 9. Izquierdo JL, de Miguel J. Economic impact of pulmonary drugs on direct costs of stable chronic obstructive pulmonary disease. COPD 2004;1:215-23.

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Captulo 2. Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnicaDr. Fco. de Borja Garca-Coso Piqueras Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se caracteriza por una respuesta inflamatoria anmala al humo del tabaco, que se traduce en una afectacin pulmonar con obstruccin crnica al flujo areo y que tambin se acompaa de unas manifestaciones sistmicas. El conocimiento de la etiopatogenia de la EPOC ha progresado de forma importante en los ltimos aos. Desde los tiempos de Laennec hasta casi la primera mitad del siglo XX, predominaban las explicaciones mecnicas del enfisema, sin considerarse el efecto del tabaco. A finales de los aos cincuenta, Liebow propuso un modelo de atrofia vascular en enfisema (recientemente reproducido por Voelkl et al.) en un modelo animal y posteriormente surgi la hiptesis del desequilibrio proteasas-antiproteasas. Esta hiptesis de la patognesis del enfisema se basa en dos observaciones muy importantes: (1) Laurell y Eriksson describen la asociacin entre enfisema y dficit de 1-antitripsina; (2) Gross et al. describen el primer modelo de enfisema inyectando una proteasa vegetal, la papana, en los pulmones de animales de experimentacin. La integracin de esta hiptesis con las observaciones de la naturaleza inflamatoria de la enfermedad puede sintetizarse en los siguientes puntos: (1) la exposicin crnica al humo del tabaco recluta clulas inflamatorias hacia los espacios areos del pulmn; (2) estas clulas inflamatorias liberan mediadores inflamatorios con capacidad elastoltica que degradan la matriz extracelular; (3) los mecanismos de reparacin alveolar estn alterados, lo que resulta en la destruccin de los espacios alveolares caractersticos del enfisema pulmonar. La integracin de estos hallazgos, junto con el papel del estrs oxidativo y el desequilibrio entre proteasas y antiproteasas, son las bases que sustentan el conocimiento actual de la etiopatogenia de la EPOC.

SITUACIN ACTUALInflamacin en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica La presencia de inflamacin pulmonar se puede encontrar en la mayora de los fumadores, segn se ha demostrado en diferentes estudios que analizan el parnquima pulmonar, al igual que otros que se centran en biopsias bronquiales o esputo inducido. Sin embargo, parece que una respuesta inflamatoria exagerada a la inhalacin de partculas o gases, ms all de la respuesta inflamatoria protectora normal al humo del tabaco, es un hecho caracterstico de la EPOC que acaba produciendo dao en el pulmn de los fumadores susceptibles. Estudios recientes comienzan a caracterizar el tipo, el lugar y el grado de inflamacin en el pulmn del enfermo con EPOC, as como su relacin con la gravedad de la enfermedad. Estudios de biopsias bronquiales de pacientes con EPOC leve o moderada muestran una mayor infiltracin por clulas inflamatorias en las vas areas centrales de estos pacientes, comparados con no fumadores y fumadores que no desarrollan la enfermedad. En la mucosa bronquial de pacientes con EPOC predominan los linfocitos T, principalmente CD8+, y los macrfagos (CD68+). Se ha sugerido que la presencia de linfocitos T podra diferenciar entre los fumadores que desarrollan EPOC y los que no la desarrollan, debido a los hallazgos de una correlacin entre el nmero de clulas T, la cantidad de destruccin alveolar y la gravedad de la obstruccin al flujo areo. Estudios en piezas quirrgicas de parnquima pulmonar encontraron que la progresin de la EPOC estaba intensamente asociada con un mayor volumen de tejido en las paredes bronquiales y un acmulo de exudados inflamatorios en la luz de las pequeas vas areas, lo

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2020

que es un fuerte argumento en contra de las teoras que consideran la EPOC avanzada como una enfermedad seca. El perfil celular se corresponda con el previamente descrito, con una mayor cantidad de neutrfilos, macrfagos y linfocitos T CD8+ y CD4+, pero adems se encuentran una mayor cantidad de clulas B y de folculos linfoides peribronquiales conforme progresa la enfermedad, lo que confirma la participacin de la inmunidad innata y adaptativa en la patogenia de la enfermedad. El mecanismo por el cual las clulas T CD8+ se acumulan en el pulmn del enfermo con EPOC no es del todo conocido. Las clulas T en las vas areas perifricas de los pacientes con EPOC muestran una expresin aumentada de CXCR3, un receptor activado por la protena 10 inducible por interfern, y la expresin de dicha protena 10 est aumentada en clulas del epitelio bronquial, lo que podra contribuir al acmulo de clulas CD8+ que expresan preferentemente CXCR3. Existe tambin un aumento de las clulas T CD4+ en pacientes con EPOC, sobre todo en fases avanzadas. Es posible que la colonizacin crnica por patgenos bacterianos o vricos sea responsable de la respuesta inflamatoria amplificada de la EPOC. Sin embargo, otros estudios sugieren que existe un aumento de los linfocitos B y del tejido linfoide asociado al bronquio en las vas areas pequeas segn progresa la enfermedad. Es tambin posible que el propio humo del tabaco dae las clulas epiteliales bronquiales y genere nuevos autoantgenos que desencadenen la respuesta inmunolgica e inflamatoria, habindose llegado a postular la posibilidad de que la EPOC sea una enfermedad autoinmune. El papel que desempean los linfocitos T tampoco se conoce con precisin, aunque existe la hiptesis de que podran activar diferentes vas apoptticas a travs de la liberacin del factor de necrosis tumoral (TNF-), perforinas y granzimas. Los neutrfilos tambin se encuentran aumentados en el esputo de los pacientes con EPOC. Los neutrfilos tienen la capacidad de secretar proteinasas, incluidas la elastasa de los neutrfilos, cathepsina G, proteinasa 3, as como las metaloproteinasas de matriz 8 y 9 (MMP-8 y MMP-9). Estas proteinasas pueden contribuir a la destruccin alveolar y son potentes estimu24

lantes de la secrecin de moco. El nmero de neutrfilos encontrados en biopsias bronquiales y esputo inducido se ha relacionado con la gravedad de la EPOC, as como con la rapidez en la prdida de funcin pulmonar. El humo del tabaco puede ser responsable de un aumento en la cantidad de neutrfilos circulantes y de modificar su deformabilidad para secuestrarlos en los capilares del pulmn, as como tener un efecto directo sobre la produccin de granulocitos en la mdula sea a travs de la liberacin de GM-CSF (factor estimulante de colonias granulocito-monocito) producida por los macrfagos. Una vez secuestrados, los neutrfilos se adhieren a las clulas endoteliales y migran al tracto respiratorio bajo el control de factores quimiotcticos como el leucotrieno B4 (LTB4) o la interleucina 8 (IL-8). Los macrfagos se encuentran hasta 10 veces en mayor nmero en las vas areas, el parnquima y el lavado broncoalveolar de los pacientes con EPOC. El nmero de macrfagos tambin se correlaciona con la gravedad de la EPOC. Los macrfagos son activados por el humo del tabaco y liberan mediadores inflamatorios como TNF-, IL-8, protena quimiotctica de los monocitos-1 (MCP-1), LTB4 o especies reactivas de oxgeno, as como proteasas, incluyendo MMP-2, MMP-9, MMP-12 y cathepsinas K, L y S. Los pulmones de los fumadores sin EPOC tambin muestran mayor nmero de macrfagos, probablemente de manera secundaria a la liberacin de quimiocinas quimiotcticas de los monocitos como la MCP-1. Sin embargo, los macrfagos en los pacientes con EPOC estn ms activados, liberan ms protenas inflamatorias y tienen mayor capacidad elastoltica que en los fumadores sin EPOC. Tambin existe un nmero mayor de clulas dendrticas en el pulmn del enfermo con EPOC, sobre todo en las paredes alveolares y las vas areas. Todava no se conoce su funcin, aunque podran tener un papel relevante en la respuesta inmune innata y adaptativa. Las clulas epiteliales tambin tienen un papel muy importante en este proceso inflamatorio, ya que son activadas directamente por el humo del tabaco y liberan mediadores (IL-8, GM-CSF, IL-1, TNF-) que inician

Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

la cascada inflamatoria. Tambin pueden ser fuente de antioxidantes y transportar inmunoglobulina-, desempeando por tanto un papel en la inmunidad adaptativa. Se han realizado importantes avances en el conocimiento de los mecanismos moleculares del proceso inflamatorio de la EPOC. Muchos de los mediadores inflamatorios expresados en esta dolencia estn controlados por factores de transcripcin como el factor nuclear-B (NF-B). Este factor es necesario para la transcripcin de muchas protenas inflamatorias y forma parte de un complejo activador de la cromatina celular, por la que se consigue cambiar su configuracin y hacerla activa mediante un proceso de acetilacin. Un mecanismo regulador de este proceso es la desacetilacin, que vuelve a conformar la cromatina en su posicin de reposo o inactiva, frenando la transcripcin inflamatoria. Recientemente se ha demostrado que el humo del tabaco es capaz de alterar este mecanismo regulador de la transcripcin celular y que los pacientes con EPOC tienen una menor capacidad de desacetilacin (medida como actividad de la enzima histona deacetilasa [HDAC]) y, por tanto, un estado de la cromatina ms activo que permite una mayor transcripcin de genes inflamatorios. Esta disminucin de la capacidad desacetiladora (actividad HDAC) se correlaciona significativamente con la gravedad de la enfermedad medida por el volumen espiratorio forzado durante el primer segundo (FEV1). Estrs oxidativo El humo del tabaco es una fuente de radicales libres; se calcula una cantidad de 1017 molculas oxidantes por cada inhalacin de un cigarrillo. Existe cada vez ms evidencia de la implicacin del estrs oxidativo en la patogenia de la EPOC, aunque en el momento actual no existe un indicador directo de ste y los datos publicados corresponden a mediciones indirectas. Se ha demostrado un aumento de perxido de hidrgeno en el condensado respiratorio de pacientes con EPOC, especialmente durante las exacerbaciones de la enfermedad, y tambin un aumento de 8-isoprostanos, un marcador de oxidacin lipdica, en el condensado respiratorio y la orina de pacientes con EPOC. Pero este

exceso de carga oxidante no slo proviene del tabaco, sino que adems los macrfagos alveolares y los neutrfilos de los fumadores liberan ms radicales de oxgeno que los de no fumadores. Por otro lado, las frecuentes exacerbaciones que sufren estos enfermos, en gran parte secundarias a infecciones, pueden contribuir al reclutamiento y activacin de clulas fagocticas al pulmn y aumentar la carga oxidante. Los mecanismos por los que los oxidantes pueden producir dao en el pulmn son variados. Por un lado, pueden alterar la actividad enzimtica antielastoltica de los mecanismos contrarreguladores de la degradacin del pulmn, como la 1-antitripsina, cuya actividad est disminuida en fumadores. Otras antiproteasas, como el inhibidor de la leucoproteasa secretoria, tambin se han demostrado reducidas en pulmones de fumadores y pacientes con EPOC. Los oxidantes podran ser igualmente responsables directos del dao en las vas areas mediante la hipersecrecin mucosa, el edema alveolar y la broncoconstriccin. Adems, el humo del tabaco puede inducir la activacin del NF-B y as activar la transcripcin de mediadores de la inflamacin, como el TNF- y la IL-8. Estudios recientes demuestran una mayor expresin en el epitelio bronquial de la fraccin p65 del NF-B en fumadores y pacientes con EPOC, que se correlaciona con la gravedad de la obstruccin al flujo areo. Las nuevas tcnicas de biologa molecular han facilitado la identificacin de nuevos mecanismos de accin inflamatoria del estrs oxidativo mediante la inactivacin de enzimas con funcin antiinflamatoria, como las histonas deacetilasas, que podran ser responsables de una respuesta inflamatoria amplificada y una disminucin de la sensibilidad a los glucocorticoides. Efectos sistmicos La EPOC tiene efectos sistmicos bien reconocidos, como la prdida de peso y otras alteraciones nutricionales, as como la disfuncin del msculo esqueltico, aunque se asocia con otros no menos importantes, como el mayor riesgo cardiovascular, la depresin, la osteoporosis o incluso el cncer. Los mecanismos subya-

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La EPOC

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2020

centes a estos efectos no son bien conocidos, aunque es posible que dichos efectos sistmicos puedan estar en relacin, al menos en parte, con la inflamacin sistmica que, de forma cada vez ms convincente, se demuestra en estos enfermos. El origen de esta inflamacin sistmica tampoco es bien conocido y se postula que puede provenir del humo del tabaco, del proceso inflamatorio pulmonar, del msculo esqueltico, de la mdula sea o ser consecuencia de la hipoxia crnica de los tejidos. Determinar los mecanismos subyacentes puede ser muy relevante, ya que es probable que tratamientos dirigidos a reducir la inflamacin sistmica en la EPOC puedan tener un impacto clnico significativo. Las preguntas que se discuten a continuacin ponen de manifiesto las tendencias hacia donde puede dirigirse nuestro conocimiento futuro de la EPOC.

tores genticos que influyen en el desarrollo de la enfermedad. La evidencia de agregacin familiar en pacientes con EPOC de inicio precoz y la diferencia de prevalencia entre distintos grupos raciales sustentan la idea de una predisposicin gentica. sta es tambin la opinin ms dominante entre los especialistas espaoles encuestados, quienes consideran que en el futuro ser posible realizar un estudio gentico que permita predecir qu fumadores van a desarrollar EPOC (figura 1). Hasta ahora, slo el dficit de 1-antitripsina, con ttulos de enzimas inferiores al 10% de los valores normales, se ha asociado con un desarrollo temprano de enfisema pulmonar, pero se estn buscando otras asociaciones entre EPOC y polimorfismos de otros genes que pudieran intervenir en su fisiopatologa. Se estn estudiando asociaciones con diferentes antiproteasas, TNF-, antioxidantes, factor transformador del crecimiento 1, enzima hidrolasa epxido microsmica, HDAC, etc. El reciente desarrollo de nuevas tcnicas de gentica molecular, como los chips gnicos, permitir en un futuro prximo conocer qu genes estn sobreexpresados o son polimrficos, lo que ser de utilidad, segn muchos expertos, no slo para identificar a pacientes con riesgo y predecir qu fumadores van a desarrollar EPOC, sino tambin para descubrir molculas diana e investigar nuevos tratamientos.

PERSPECTIVAS FUTURASFuturo de la etiopatogenia Describa cul de las siguientes afirmaciones le parece ms probable con respecto al conocimiento de la etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica en el futuro El hecho de que slo un 15-20% de las personas fumadoras desarrollen EPOC hace pensar que hay fac-

40,4%

Un estudio gentico permitir predecir qu fumador va a desarrollar EPOC

Epidemiologa

29,8%

No creo que se produzcan grandes avances en los prximos 10 aos que permitan cambiar el concepto de la EPOC La inflamacin sistmica permitir identificar un marcador en sangre de lesin pulmonar La identificacin de un agente infeccioso intracelular cambiar radicalmente el concepto actual de la EPOC El uso de marcadores no invasivos de inflamacin permitir clasificar y tratar a los enfermos de forma especfica

28,6%

0,6%

0,6%BASE: 161

Figura 1 Cul de las siguientes afirmaciones le parece ms probable con respecto al conocimiento de la etiopatogenia

de la EPOC en el futuro? 26

Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

Opinin de los expertos No hay una visin unnime entre los expertos en este aspecto (figura 1). Casi un tercio de los encuestados no ve prximos estos avances y cree que en los prximos 10 aos no va a cambiar sustancialmente el concepto actual de la EPOC. Sin embargo, un 40% prev que progresaremos en la gentica de la EPOC y que con un genotipo seremos capaces de predecir los pacientes que la desarrollarn si son expuestos al tabaco. Por ltimo, otros se inclinan por la opinin de que los avances se producirn gracias al mejor conocimiento de la inflamacin sistmica, que permitir identificar un marcador en sangre de lesin pulmonar. Cul de las siguientes hiptesis patognicas puede confirmarse como definitiva en los prximos 10 aos? Cada vez existen ms indicios de que la EPOC no es una enfermedad exclusiva de los pulmones, sino un trastorno sistmico, asociado en general con otras alteraciones crnicas, por lo que debera redefinirse como sndrome inflamatorio sistmico, como han propuesto Fabri y Rabe. Esta inflamacin sistmica, junto con otros factores como el sedentarismo, la hipoxia tisular, el envejecimiento, la malnutricin y los efectos secundarios de los frmacos, conduce a los efectos sistmicos de la EPOC: prdida de peso, disfuncin musculoesqueltica, enfermedades cardio-

vasculares, diabetes o intolerancia a la glucosa y depresin, entre otros. Opinin de los expertos Ms de la mitad de los especialistas espaoles consultados ven esta aproximacin al concepto de la EPOC como la ms factible en la prxima dcada (figura 2). Este concepto es muy relevante por sus implicaciones diagnsticas, teraputicas y pronsticas. Se ha sugerido que, partiendo del concepto de sndrome inflamatorio crnico sistmico, el diagnstico de la EPOC podra establecerse con la presencia de al menos tres de seis elementos: edad superior a 40 aos, fumar ms de 10 paquetes de cigarrillos al ao, funcin pulmonar anormal y sntomas compatibles con EPOC, insuficiencia cardaca crnica, sndrome metablico y aumento de los niveles de la protena C reactiva (PCR). Cabe subrayar que los factores de riesgo, como el tabaco, la exposicin a txicos ambientales o la obesidad, intervienen en el desarrollo no slo de la enfermedad principal, sino tambin de alteraciones en el resto del cuerpo que daan otros rganos. Un tercio de los expertos consideran, sin embargo, que los avances de la gentica en los prximos aos podran aportar informacin relevante y propiciar un nuevo concepto de la EPOC, que en lugar de definirse por los distintos fenotipos de la EPOC lo hara segn los diferentes genotipos. En este sentido, se ha

55,3%

El concepto de la EPOC como parte de un sndrome inflamatorio sistmico

Epidemiologa

27,3%

La hiptesis de los distintos fenotipos de la EPOC se cambiar por diferentes genotipos de la EPOC La hiptesis autoinmunitaria, que postula que el enfisema se genera por la produccin de autoanticuerpos en respuesta a antgenos generados por la respuesta normal al tabaco La hiptesis proteasa-antiproteasa, generalizando el mismo mecanismo que en la enfermedad por dficit de 1-antitripsina La hiptesis holandesa, que postula que la hiperreactividad bronquial y la atopia son los hechos patognicos esenciales en el desarrollo de EPOC

10,6%

6,2%

0,6%BASE: 161

Figura 2 Cules de las siguientes hiptesis patognicas pueden confirmarse como definitivas en los prximos 10 aos?

27

La EPOC

en

2020

valorado ya la asociacin existente entre el grado de inflamacin y la funcin pulmonar a la luz del polimorfismo que presentan los genes que codifican para las sustancias consideradas marcadores de inflamacin, como es la PCR, el fibringeno o la interleucina 6 (IL6), y se han podido establecer algunas asociaciones, aunque se consideran an preliminares y, de momento, no se pueden generalizar a nivel poblacional. Llama la atencin la escasa relevancia (< 11%) que los expertos parecen darle a la hiptesis autoinmunitaria, que postula que el enfisema se genera por la produccin de autoanticuerpos en respuesta a antgenos generados por la respuesta normal al tabaco. Es posible que esta hiptesis no sea aplicable a todos los pacientes que englobamos bajo el mismo cuadro sindrmico de EPOC y que slo haga referencia a los fenotipos de enfisema puro. En opinin del autor, esta hiptesis ser relevante en el futuro y puede tener relacin con la primera respuesta que han elegido la mayora de los expertos, el sndrome inflamatorio sistmico. Como ya se ha introducido previamente, esta hiptesis se fundamenta en que el tabaco, principal factor desencadenante de la EPOC, es un potente inductor de reaccin inflamatoria (por agresin celular directa y mediante el incremento de mediadores de inflamacin); as, la EPOC se revela como una verdadera enfermedad sistmica y comparte muchas de las caractersticas comunes a la mayora de las enfermedades autoinmunes clsicas. En pacientes con EPOC, se ha descrito la presencia de cmulos de linfocitos T CD4+ y CD8+ en el parnquima pulmonar, as como de linfocitos B en el tejido bronquial, y un incremento de la poblacin de clulas presentadoras de antgenos en la superficie epitelial del tracto respiratorio inferior; todo ello relacionado con la exposicin al humo de tabaco. La expansin de poblaciones celulares inmunocompetentes (por defectos en la regulacin o de la apoptosis), junto con la presencia de neoantgenos (explicables por sobreinfecciones bacterianas y virales, por oxidacin proteica o por interferencia con el aclaramiento de clulas apoptticas, y muy relacionados con el humo de tabaco), as como la exposicin lesional de antgenos intracelulares secuestrados, son mecanismos que, muy probablemente, se relacionan con la perpetuacin de las lesiones inflamatorias. Se ha28

observado que estas lesiones guardan un estrecho parecido con las que se han observado en enfermedades autoinmunes definidas, como la artritis reumatoide. As, se ha considerado que la expresin de citocinas es muy semejante en ambos procesos y el consumo de tabaco constituye, segn algunos trabajos, un factor de riesgo no slo para la EPOC, sino tambin para la artritis reumatoide. Cul de las siguientes afirmaciones sobre la etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica le parecera menos plausible para el futuro? En la evolucin clnica de la EPOC, los procesos infecciosos desempean un papel importante, por lo que la relacin EPOC-infecciones ha despertado el inters cientfico, que se ha centrado en dos puntos de vista: las infecciones respiratorias como factores potenciales de riesgo para la aparicin y progresin de la enfermedad en adultos, y las infecciones como la causa ms importante de descompensacin de estos pacientes. Opinin de los expertos La mayora de los especialistas consultados cree poco probable que una infeccin latente sea el primer escaln patognico en la EPOC (figura 3). Existen pocas evidencias de que las infecciones respiratorias sean un factor de riesgo para la aparicin de EPOC. En los adultos, las enfermedades respiratorias agudas clnicamente manifiestas no se relacionan de forma caracterstica con la prdida permanente de la funcin pulmonar, aunque podra demostrarse en un subgrupo pequeo de individuos una prdida permanente de la funcin pulmonar despus de experimentar infecciones de las vas respiratorias inferiores. S se ha podido demostrar, en cambio, una relacin de las enfermedades respiratorias de la infancia con un crecimiento ms lento y un nivel mximo menor de funcin pulmonar, aunque todava falta comprobar la relacin definitiva de las infecciones de la infancia con el desarrollo de EPOC. Las infecciones respiratorias pueden estar causadas tanto por bacterias como por virus, y su relacin con las exacerbaciones de la EPOC est bien demostrada. Se estima que los virus podran ser los responsables de

Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

48,1%

La identificacin de la infeccin latente por un virus se considerar el primer escaln patognico La respuesta inmunolgica en respuesta a autoantgenos generados por la destruccin del pulmn perpetuar el dao pulmonar La EPOC dejar de considerarse como una enfermedad pulmonar y formar parte de un complejo sindrmico Se demostrar una va patognica comn entre la EPOC y el cncer de pulmn

Etiopatogenia

15,6%

14,4%

12,5%

9,4%BASE: 161

Se identificarn las clulas madre del pulmn y se demostrar que tienen una capacidad de proliferacin disminuida

Figura 3 Cul de las siguientes afirmaciones sobre la etiopatogenia de la EPOC le parecera menos plausible para el futuro?

aproximadamente un tercio de las exacerbaciones de EPOC y, en muchos de los casos, la infeccin por virus respiratorios sienta la base de una infeccin bacteriana concomitante o secundaria que le confiere mayor gravedad al episodio. El hecho de que se encuentren ms frecuentemente los virus en muestras de vas bajas que en muestras de vas altas sugiere su papel como responsables directos de infeccin respiratoria y su contribucin al proceso inflamatorio que desencadena las exacerbaciones. Se ha visto que infecciones vricas latentes, como la del adenovirus, pueden causar amplificacin de la respuesta inflamatoria en el enfisema y predisponer al desarrollo de EPOC, aunque parece poco probable, como confirman la mayora de los expertos consultados, que radique aqu el primer escaln patognico de la EPOC. Por otra parte, algunos especialistas consideran que la etiopatogenia inmunolgica es la menos plausible, aunque algunos datos recientes apuntan en direccin opuesta, como ya se ha argumentado en la pregunta anterior. Indique qu respuesta describir mejor la patogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica Aunque el tabaco es la principal causa de la EPOC, su cese no resuelve la inflamacin de la va area. Esto sugiere que existen otros mecanismos que per-

petan la inflamacin una vez que ha comenzado y explicara el hecho de que algunos pacientes que han dejado de fumar varios aos antes desarrollen sntomas. Hoy da se sabe que hay una respuesta inflamatoria anmala asociada, que es la causa de los diferentes efectos sobre la funcin mucociliar, los cambios estructurales en la va area y en el parnquima pulmonar, as como los diferentes efectos extrapulmonares (efectos sistmicos). Opinin de los expertos Probablemente la explicacin a la falta de unanimidad en las respuestas a la pregunta anterior se deba a que la mayora de los expertos considera que la heterogeneidad de la EPOC impide justificar sus alteraciones a travs de un nico mecanismo patognico (figura 4). Es probable, como sealan algunos expertos, que los avances en biologa molecular permitan en el futuro conocer los mecanismos patognicos de la EPOC independientemente del fenotipo. Su heterogeneidad y el an escaso conocimiento de sus mecanismos patognicos podran deberse a que es una enfermedad genotpicamente compleja, que evoluciona lentamente. Desde un punto de vista terico, la identificacin de diversos fenotipos podra explicar la existencia de pacientes con EPOC en los que predomina la destruccin (enfisema), la prdida de elastici29

La EPOC

en

2020

64,4%

La heterogeneidad de la EPOC impide justificar las alteraciones de la EPOC a travs de un nico mecanismo patognico La biologa molecular nos permitir conocer los mecanismos patognicos de la EPOC, independientemente del fenotipo 4,4% El desequilibrio proteasas-antiproteasas es el principal mecanismo patognico de la EPOC Identificar el mecanismo patognico ser clnicamente irrelevante, ya que conocemos el agente etiolgico y el tratamiento ser similar al del asma bronquial

Etiopatogenia

28,6%

2,5%

BASE: 161 Figura 4 Qu respuesta describir mejor la patogenia de la EPOC?

dad o la hiperreactividad bronquial, o bien la existencia de pacientes con obstruccin en edades relativamente jvenes o con un declive acelerado de la funcin pulmonar. Los diferentes fenotipos de la EPOC quizs tambin podran explicar las manifestaciones sistmicas, como la respuesta inflamatoria sistmica, las alteraciones nutricionales, la disfuncin del msculo esqueltico o los efectos potenciales cardiovasculares o sobre el metabolismo seo. En esta lnea, el proyecto Caracterizacin Fenotpica y Evolucin de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica, llevado a cabo en nueve hospitales terciarios de tres comunidades autnomas espaolas, pretende mejorar el conocimiento de la heterogeneidad fenotpica de la EPOC en un esfuerzo con mltiples propsitos. Por una parte, puede ser til para mejorar la definicin de la enfermedad y su diagnstico, incluida la mejora del diagnstico diferencial respecto a otras enfermedades como el asma. Adems, permitir plantear nuevos sistemas de clasificacin de la gravedad aplicables a nuevas guas teraputicas o a los criterios de derivacin de pacientes, lo que redundar en una mejor valoracin pronstica y adaptacin de los criterios de seguimiento clnico a los marcadores de pronstico. Por ltimo, debera servir como marco para la identificacin de nuevos tratamientos y la eleccin de las mejores medidas de resultado en los estudios de intervencin.

Inflamacin pulmonar La enfermedad pulmonar obstructiva crnica es definida como un proceso caracterizado por una respuesta inflamatoria anormal a la inhalacin de partculas o gases. Cul le parece la caracterstica que permitir describir mejor en el futuro esta respuesta inflamatoria? Las guas de consenso sobre la EPOC de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society, as como la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), la definen como una enfermedad prevenible y tratable, que se caracteriza por una limitacin al flujo areo que no es del todo reversible, que es habitualmente progresiva y que se asocia a una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partculas o gases nocivos, principalmente del humo del tabaco. El resultado de este proceso inflamatorio es la aparicin de cambios morfolgicos en las vas areas (centrales y perifricas) y en el parnquima pulmonar. Las causas por las que el humo del cigarrillo lleva al desarrollo de EPOC son mltiples y la patogenia es compleja, como se ha descrito anteriormente. Aproximadamente un tercio de los expertos consultados consideran que la inflamacin comienza en el fumador y se autoperpeta en el enfermo con EPOC, pero que ser el mejor conocimiento de las caractersticas celu-

30

Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

lares y moleculares lo que permitir definir ms detalladamente cada proceso (figura 5). Adems de la diferencia en la distribucin anatmica predominante de la enfermedad en el pulmn, la distinta asociacin con la lesin de la va area y las diferencias en la concentracin de colgeno y elastina encontradas llevan a pensar en una patogenia diferente para cada variante morfolgica que, sin embargo, no ha sido demostrada. Varios autores han encontrado una relacin del tipo celular y el grado de inflamacin existente con el grado de gravedad de la EPOC, lo que indica que la persistencia de la agresin por el tabaco diario va provocando no slo la continuidad de la respuesta inflamatoria, sino tambin un incremento de su intensidad. Se ha descrito una clara relacin entre el grado de EPOC y el contenido de polimorfonucleares, macrfagos, linfocitos T y clulas B, lo que coincide con el hallazgo por otros autores del aumento de clulas CD8 y clulas B a medida que progresa la EPOC. Esta respuesta inflamatoria parece ser ms intensa en el pulmn con predominio de enfisema centroacinar, donde existen ms datos de inflamacin y de reparacin que en el enfisema de predominio panacinar. Una posible explicacin a la existencia de esta continuidad del proceso inflamatorio podra ser el hallazgo del comportamiento anmalo de los macrfagos encon-

trado en los pacientes con EPOC, que muestran una deficiencia en su capacidad de fagocitar las clulas epiteliales apoptticas de las vas areas. Opinin de los expertos Entre los especialistas espaoles consultados, la opinin ms generalizada es que es importante seguir progresando en la caracterizacin del proceso inflamatorio subyacente en la EPOC, ya que dentro de una dcada seremos capaces de distinguir entre el fumador con y sin EPOC. En la actualidad se dispone de pocos marcadores validados para evaluar la EPOC y valorar la eficacia del tratamiento, pero un tercio de los especialistas apunta que es previsible que en los prximos aos se usen marcadores no invasivos de inflamacin que permitan clasificar y tratar a los enfermos de forma especfica (figura 5). El xido ntrico exhalado es el primer marcador no invasivo de inflamacin en las vas areas utilizado, aunque las cifras publicadas han puesto de manifiesto una gran variabilidad, que podra atribuirse a la tcnica de medicin empleada; una reciente publicacin parece que desestima su utilidad como marcador de respuesta a los corticoides en la EPOC. El monxido de carbono (CO) exhalado es otro marcador indirecto de la inflamacin, que se encuentra elevado en la EPOC, aunque no es un marcador muy especfico, ya que sus

36,3%

La inflamacin comienza en el fumador y se autoperpeta en la EPOC, pero las caractersticas celulares y moleculares permitirn distinguir uno y otro El uso de marcadores no invasivos de inflamacin permitir clasificar y tratar a los enfermos de forma especfica La respuesta inflamatoria se caracterizar mejor y podr modularse con anticuerpos monoclonales antimediador especfico La inflamacin en la va area se relacionar de forma directa con la colonizacin y las agudizaciones Se abandonar este concepto de inflamacin como proceso patognico comn a todos los pacientes con EPOC

35,6%

Etiopatogenia

16,3%

8,8%

2,5%BASE: 161

Figura 5 La EPOC se define como un proceso caracterizado por una respuesta inflamatoria anormal a la inhalacin de

partculas o gases. Cul le parece la caracterstica que permitir describir mejor en el futuro esta respuesta inflamatoria? 31

La EPOC

en

2020

valores estn muy influidos por el humo del tabaco. Por otra parte, la asociacin entre el CO exhalado y el FEV1 es incierta. El fibringeno, reactante de fase aguda y liberado a la circulacin en respuesta a la estimulacin de IL6, podra dar una medida indirecta de la inflamacin de la va area y de la destruccin del tejido pulmonar. Los resultados expuestos sugieren una asociacin entre los niveles elevados de fibringeno plasmtico y un volumen de FEV1 reducido y un mayor riesgo de reagudizacin de la EPOC. Sin embargo, la baja sensibilidad, la especificidad y el valor predictivo positivo de estos niveles en la prediccin de las hospitalizaciones de los pacientes con EPOC suponen limitaciones en la potencial utilidad clnica de este marcador. Otro marcador que se ha estudiado en la EPOC es la PCR, cuyos niveles estn estrechamente asociados con la presencia de obstruccin al flujo de aire, aunque se desconoce la relacin existente entre la concentracin del marcador y otras variables clnicas que predicen la evolucin en pacientes con EPOC. Debe destacarse que, en sujetos con EPOC estable, este marcador inflamatorio se asocia fundamentalmente con la PaO2 y la distancia de marcha de seis minutos, y tambin se relaciona de manera independiente con otros parmetros con significado pronstico, como el FEV1, la capacidad vital forzada, la relacin entre capacidad inspiratoria y la capacidad pulmonar total (IC/TLC), el estadio GOLD y el ndice BODE (acrnimo de body-mass, obstruction airflow, dyspnea y exercise capacity). Asimismo, es previsible, segn algunos expertos, que la respuesta inflamatoria sea mejor caracterizada y pueda ser modulada con anticuerpos monoclonales antimediador especficos. Algunos de estos anticuerpos monoclonales han demostrado ser eficaces en otras enfermedades inflamatorias crnicas, pero los efectos demostrados en la EPOC hasta el momento han sido decepcionantes. Sin embargo, es posible que en los prximos aos se desarrollen nuevos anticuerpos monoclonales que proporcionen mayor eficacia.

Inflamacin sistmica La enfermedad pulmonar obstructiva crnica se define como una enfermedad inflamatoria pulmonar con manifestaciones sistmicas. En el futuro, cul cree que ser el papel de las manifestaciones sistmicas en nuestra interpretacin de la patogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica? Segn la iniciativa GOLD de 2006, en la Gu a para el manejo y prevenci n de la EPOC, la EPOC es una enfermedad prevenible y tratable, con afectacin sistmica extrapulmonar que puede contribuir a la gravedad en algunos pacientes. Opinin de los expertos La idea creciente de la EPOC como enfermedad sistmica con afectacin pulmonar tomar mayor importancia durante la prxima dcada segn la mayora de los expertos consultados, y la inflamacin sistmica se asociar definitivamente a otras manifestaciones extrapulmonares (figura 6). ste es un concepto interesante, pero, aunque en la actualidad nadie discute la existencia de estas manifestaciones sistmicas, an no se ha podido determinar si stas ayudan en la progresin de la enfermedad o si, por el contrario, son consecuencia de la EPOC. Los procesos inflamatorios que encontramos en el curso de la EPOC adquieren una dimensin sistmica afectando territorios extrapulmonares. Desde el punto de vista clnico, la malnutricin, la prdida de peso y la disfuncin de la musculatura esqueltica son las manifestaciones sistmicas ms frecuentes de los pacientes con EPOC, con una importante repercusin sobre la calidad de vida y el pronstico de los enfermos. Sin embargo, en la opinin del autor, la afectacin pulmonar es necesaria para que estos fenmenos asociados al tabaco en los pacientes con EPOC lleguen a aparecer, y es poco probable que los encontremos sin afectacin pulmonar. Escasa importancia parecen darle tambin los expertos al fenmeno de reparacin defectuosa y afectacin de la mdula sea, aunque ste es un campo inexplorado y en el que es difcil hacer predicciones, pero que tiene infinitas posibilidades teraputicas.

32

Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

51,3%

La EPOC se considerar como la manifestacin pulmonar de un sndrome de respuesta sistmica a la inhalacin de tabaco Las manifestaciones extrapulmonares se asociarn a la presencia de inflamacin sistmica y sta podr medirse de forma consistente y repetible 7,5% Las manifestaciones extrapulmonares coexisten con la EPOC sin tener relacin patognica con sta El msculo perifrico se confirmar como generador de inflamacin sistmica y estrs oxidativo, que afecta secundariamente a otros rganos Una alteracin en la respuesta de la mdula sea al insulto tabquico se asociar a un dficit de la reparacin de los tejidos lesionados por la respuesta inflamatoria al tabaco

36,9%

Etiopatogenia

2,5%

1,9%BASE: 161

Figura 6 La EPOC se define como una enfermedad inflamatoria pulmonar con manifestaciones sistmicas. En el futuro, cul

cree que ser el papel de las manifestaciones sistmicas en la interpretacin de la patogenia de la EPOC?

Como se ha mencionado, los pacientes con EPOC presentan con frecuencia signos de malnutricin, tanto calrica como proteica. En las formas leves o moderadas de la enfermedad, la incidencia de malnutricin no suele alcanzar el 30%. Sin embargo, casi la mitad de los pacientes con EPOC grave e insuficiencia respiratoria crnica sufren prdida de peso. Las alteraciones nutricionales tienen importantes consecuencias clnicas y se asocian a un aumento de la morbimortalidad y a una mayor susceptibilidad a las infecciones. Otro trastorno muy frecuente asociado a la EPOC es la disfuncin muscular esqueltica, que se da como consecuencia de los desequilibrios metablicos producidos por la insuficiencia respiratoria, que provocan alteraciones en la homeostasis muscular. La prdida de peso y la caquexia, descritas en la EPOC, hoy se atribuyen a la prdida de masa libre de grasa y de densidad mineral sea. Recientemente se ha observado que la afectacin de ambos sistemas est interrelacionada, por lo que quizs compartan un mecanismo comn. Algunos autores sugieren que este mecanismo quizs sea la inflamacin sistmica, puesto que en los pacientes donde se observa la afectacin simultnea de los sistemas muscular y esqueltico se han detectado aumentos significativos de diversas citocinas proinflamatorias. No obstante, hay otras causas potenciales, entre las que se incluyen la

inactividad, el uso de corticosteroides, la afectacin nutricional y el tabaquismo. Estrs oxidativo El estrs oxidativo es considerado actualmente como uno de los responsables patognicos principales en el desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Qu papel desempear en nuestro conocimiento futuro de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica? El estrs oxidativo es, como hemos visto anteriormente, el resultado de un desequilibrio entre los oxidantes citotxicos y reactivos y los mecanismos defensivos antioxidantes. Existen evidencias de que el aumento del estrs oxidativo se produce en las va areas y en la circulacin sistmica, y desempea un papel importante en el dao y en la respuesta inflamatoria del aparato respiratorio. Se han identificado varios mecanismos por los que los oxidantes pueden causar dao pulmonar. Por un lado, pueden alterar la funcin de antiproteasas, como la 1 -antitripsina, y acelerar por lo tanto la ruptura de la elastina en el parnquima pulmonar. Asimismo, los oxidantes podran ser responsables directos del dao en las vas areas mediante la hipersecrecin mucosa, el edema alveolar y la broncoconstriccin.33

La EPOC

en

2020

Opinin de los expertos Entre los especialistas espaoles consultados, la opinin ms generalizada es que, dentro de una dcada, las nuevas tcnicas de biologa molecular facilitarn la identificacin de nuevo