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La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento
Patrizia MecocciIstituto di Gerontologia e GeriatriaUniversità degli Studi di Perugia
Ferrara, 26 ottobre 2012
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La DLB rappresenta la
seconda causa più comune di demenza
degenerativa nella popolazione
anziana dopo la demenza di Alzheimer
La DLB rappresenta la
seconda causa più comune di demenza
degenerativa nella popolazione
anziana dopo la demenza di Alzheimer
Jim Dine
William Utermohlen
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Incidenza nei soggetti affetti da demenza: 3.2% l’anno
AD
DLB
Prevalenza nella popolazione: 0-5%
Prevalenza nei soggetti affetti da demenza: 3.6-30.5%
Zaccai et al., A systematic review of prevalence and incidence studies of dementia with Lewy bodies, Age and Ageing 2005; 34: 561–566
Incidenza nella popolazione: 0.1% l’anno
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I corpi di Lewy
Dr. Friederich Lewy, 1912
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La formazione dei corpi di Lewy: possibili meccanismi
Erikersen et al., Caught in the act: alfa sinuclein is the culprit in Parkinson’s Disease. Neuron., vol. 40, 453-56, 2003
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Olanow et al., Lewy-body formation is an aggresome-related process: a hypothesis; The Lancet, Neurology Vol 3 2004
La formazione dei corpi di Lewy: possibili meccanismi
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Le sinucleinopatie
Malattia di Parkinson
Demenza con corpi di Lewy
Complesso Parkinson-Demenza
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McKeith IG et al. 2005
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La Sequenza Temporale
Segni Extrapiramidali
Demenza
«The 1-year Rule»
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Demenza «Central feature»
- fluttuazione delle performance cognitive,
soprattutto dell’attenzione - ricorrenti allucinazioni
visive - segni di parkinsonismo
«Core features»
- disturbi del sonno REM-severa ipersensibilità ai neurolettici
tipici ed atipici,-basso uptake della dopamina a livello
dei nuclei della base (DAT-SCAN)
«Suggestive criteria»
-cadute frequenti-sincopi
-disautonomia -allucinazioni in altre modalità
sensoriali, -depressione,-neuroimaging
«Supportive Criteria»
DLB PROBABILE: demenza + 2 delle «core
features» oppure demenza +1 «core
features» e almeno 1 «suggestive criteria»
DLB POSSIBILE: Demenza + 1 delle «core features» o demenza + 1 dei «suggestive criteria»
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incremento del 24% della proporzione di DLB probabile (95%, CI 18-30) ed un
decremento corrispondente del numero di soggetti con DLB possibile
DLB PROBABILE
DLB POSSIBILE
Aarsland et al., Dement Geriatr Cogn 448 Disord 2008;26:445–452
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Il profilo neuropsicologico nella DLB
Agnosia e prosopoagnosia
Disfunzioni visuo-spaziali ed aprassia
visuo-percettiva
Atassia ideo-motoria ed
alterazioni delle funzioni esecutiveRelativa
preservazione della memoria Fluttuazione
delle funzioni cognitive
Compromissione dell’attenzione selettiva
ACh
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Le allucinazioni visive
• 13-80% dei pazienti affetti da DLB
• Zooptiche• Tridimensionali,
spiccatamente colorate
Spiccata e diffusa riduzione della acetilcolina a livello delle aree corticali, presenza di un maggior numero di corpi di Lewy a livello della porzione
anteriore ed inferiore del lobo temporale e ridotta perfusione delle corteccia occipitale a livello delle aree visive primitive e secondarie
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Segni extrapiramidali
Fino al 70% dei soggetti affetti da DLB sviluppano una sindrome
extrapiramidale prevalentemente acinetico-rigida caratterizzata da
spiccata instabilità posturale, cadute ricorrenti e minor prevalenza di tremore a riposo asimmetrico rispetto ai pazienti
affetti da PD.
Fino al 25% dei casi di DLB confermata mediante riscontro
autoptico non manifestano segni di extrapiramidalismo
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I disturbi del sonno REM
I disordini del comportamento nel corso del sonno REM si manifestano clinicamente
come sogni vividi e spaventosi accompagnati da movimenti motori
complessi (i pazienti si muovono violentemente poiché sembrano “recitare” i
propri sogni) in relazione alla mancata inibizione motoria ed atonia tipica del
sonno REM.
I disordini del comportamento nel corso del sonno REM si manifestano clinicamente
come sogni vividi e spaventosi accompagnati da movimenti motori
complessi (i pazienti si muovono violentemente poiché sembrano “recitare” i
propri sogni) in relazione alla mancata inibizione motoria ed atonia tipica del
sonno REM.
Tali disturbi spesso precedono di diversi anni l’instaurazione della
demenza e dei segni extrapiramidali e posso rappresentare una precoce
manifestazione clinica del gruppo di patologie incluse nelle sinucleinopatie, quindi non solo tipiche del PD o DLB
ma anche della PDD e della atrofia multisistemica (MSA).
Tali disturbi spesso precedono di diversi anni l’instaurazione della
demenza e dei segni extrapiramidali e posso rappresentare una precoce
manifestazione clinica del gruppo di patologie incluse nelle sinucleinopatie, quindi non solo tipiche del PD o DLB
ma anche della PDD e della atrofia multisistemica (MSA).
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La diagnosi differenziale
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AD o DLB?
AD e DLB presentano una differente progressione del declino cognitivo, utile
come criterio ex-adjuvantibus per la diagnosi differenziale?
Walker Z, McKeith I, Rodda J, et al. BMJ Open 2012
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DLB o PDD?
Disturbi della sfera cognitiva
PDD e DLB presentano profili neuropsicologici sovrapponibili;
nella DLB maggior compromissione delle funzioni
esecutive
Sintomi psichiatriciAllucinazioni e deliri molto più
frequenti nella DLB rispetto a PDD
Segni extrapiramidali
Severità e progressione della sindrome extrapiramidale simile
nella DLB e nel PDD, con prevalente simmetria dei disturbi,
minor tremore ed instabilità posturale rispetto al PD
Aarsland et al., 2004
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DLB o PDD?
Clinical Overlap
CLINICONEURO-
PSICOLOGICO
ISTO-PATOLOGICO
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Chadwick W et al. 2004
Segni Extrapiramidali: diagnosi differenziali
Lento Decorso
Terapia con dopamino-antagonisi
Decorso rapidamente progressivo
(settimane/mesi)
Parkinsonismi iatrogeni
Parkinsonismi Atipici
PD verosimile
Risposta L-Dopa
Buona
Scarsa
Malattia Parkinson
Precoce Demenza
Cadute precoci
DisautonomiaSegni cerebellari o corticospinali
Fattori di rischio cardiovascolari
o pregressi ictus
• DLB• PD vascolare• PSP• CBD• AD
• MSA• PD vascolare• PSP
• MSA• PD vascolare• CBD
• PD vascolare• PSP
NEUROIMAGING
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+ = generalmente presenti
+/− = occasionalmente presenti
− = assenti Rampello L et al. 2005
PSP CBD PD MSA DLB
Motilità oculare ridotta ++ + - -/+ +
Instabilità posturale/cadute +++ -/+ - /+ + +
Rigidità ++ + + ++ +
Bradicinesia + + + -/+ +
Simmetria + - - /+ + -
Tremore - -/+ + - /+ +/-
Disautonomia + - + ++ -
Atassia - - - -/+ -
Risposta L-DOPA -/+ - +++ -/+ -/+
Segni Extrapiramidali: diagnosi differenziale
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Atrofia ippocampale alla RM molto più spiccata nell’AD rispetto alla DLB
FLUROPROPIL CT-SPECT:
ridotto uptake dopaminergico
a carico di PUTAMEN e CAUDATO
Sensibilità 78%Specificità 98%
NEUROIMAGING
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Pattern di relativa diminuzione
dell’attività metabolica patologia-relata: nella DLB c’è un
prevalente interessamento delle
seguenti regioni:
OCCIPITALE
PARIETO-TEMPORALE
NEUROIMAGING
Tenue et al., Mov Dis 2010
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LA TERAPIA
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Uno sguardo panoramico…
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• 7 studi (2 donepezil, 4 rivastigmina, 1 galantamina)
• Pazienti totali 250
• Punteggio medio MMSE al baseline: 19 (SD 17-20)
• Durata media del trattamento: 16 settimane (SD 12-26)
• Miglioramento statisticamente significativo del punteggio MMSE in 5 studi (miglioramento medio 2.7)
• Miglioramento dei disturbi psichiatrici
Aarsland et al., 2004
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«Le attuali evidenze in letteratura supportano l’utilizzo degli AchEI nei pazienti affetti da PDD in termini di miglioramento dei deficit
cognitivi, dei disturbi comportamentali e dell’autonomia funzionale.
Nei pazienti con DLB l’utilizzo e l’efficacia degli AchEI non è attualmente supportato da sufficienti studi clinici.»
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Edwards K, Farlow M, Hake A, et al. An open label, 24-week, flexible dose trial to assess the
safety and efficacy of galantamine in patients with dementia Lewy bodies.
NeuroBiology of Aging 2004; 25(S2): 21.
McKeith I, Del Ser T, Spano P, et al. Efficacy of rivastigmine
in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study.
Lancet 2000; 356: 2031–2036.
Thomas AJ, Burn DJ, Rowan EN, et al. A comparison of the efficacy of donepezil in Parkinson’s disease with dementia and dementia with Lewy bodies.
Int J Geriatric Psychiatr 2005; 20: 938-944. Bhasin et al., 2007
![Page 30: La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bc3b9/html5/thumbnails/30.jpg)
![Page 31: La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bc3b9/html5/thumbnails/31.jpg)
“In a preliminary descriptive subgroup analysis, there were no differences in the mean CGIC LOCF between the
memantine and placebo treatments in patients with DLBThe mean score in the PDD group was 4.3 in the placebo group and
2.9 in the memantine group suggesting a more pronounced global response inpatients with PDD.”
Memantine in patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: a double-blind, placebo-controlled, multicentre trial
Aarsland D. et al., Lancet Neurol, 2009
![Page 32: La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bc3b9/html5/thumbnails/32.jpg)
![Page 33: La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bc3b9/html5/thumbnails/33.jpg)
Memantine for patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Emre M. et al., Lancet Neurol, 2010
DLB
![Page 34: La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bc3b9/html5/thumbnails/34.jpg)
Efficacy of Memantine in PDD and DLB: an extension study including washout and open-label treatment Johansson C. et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2011
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
0 12 24 28 54 Week
Blinded treatment Washout Open-labeltreatment
Memantine
Placebo
Ch
an
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s s
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e b
as
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ne
in C
GIC
sc
ore
De
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tio
nIm
pro
ve
me
nt
No pts Placebo 29 29 29 15 11
No pts Memantine 27 27 27 16 15
Results from Clinical Global Impression of Change (CGIC) efficacy analysis. The data are mean change (SEM) from baseline in the doubleblind randomized controlled trial (RCT) in CGIC scores during washout and the open-label memantine treatment, based on an observed-cases analysis.Weeks are cumulative from the start of the RCT.
![Page 35: La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bc3b9/html5/thumbnails/35.jpg)
“Probable RBD (REM sleep behaviour disorder), expressed as a physically active behaviour during sleep, decreased significantly within the memantine group during treatment. The number of patients with no
or mild probable RBD increased over time (40 to 57% and 16 to 30%, respectively), whilst patients with moderate probable RBD decreased (44 to 13%). The same pattern was not seen in the placebo group. Separate statistical analysis of DLB and PDD patients concerning these results showed that both groups
contributed equally to the significant outcome.”
The effect of memantine on sleep behaviour in dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease dementia
Larsson V. et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2010
Frequency (%) of probable RBD in memantine group and placebo group over time.
Physical activity during sleep
Memantine group
0
20
40
60
80
100
Baseline (n=26) 12 weeks (n=26) 24 weeks (n=26)
Physical activity during sleep
Placebo group
0
20
40
60
80
100
Baseline (n=29) 12 weeks (n=29) 24 weeks (n=29)
![Page 36: La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bc3b9/html5/thumbnails/36.jpg)
Antipsicotici e DLB
![Page 37: La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bc3b9/html5/thumbnails/37.jpg)
Specifica riduzione dei deliri e delle allucinazioni
visive al dosaggio di 5 mg
Nessuna esacerbazione dei
segni di extrapiramidalismo
statisticamente significativa tra
placebo ed i pazienti trattati
Cummings et al., 2002
![Page 38: La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bc3b9/html5/thumbnails/38.jpg)
Scarsa Efficacia
![Page 39: La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bc3b9/html5/thumbnails/39.jpg)
Levodopa e DLB
![Page 40: La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bc3b9/html5/thumbnails/40.jpg)
A 14 pazienti su 27 affetti da DLB è stata somministrata Levodopa 100 mg; il 36% di questi soggetti ha presentato un miglioramento >20% del
punteggio UPDRS III, del test della deambulazione e dei movimenti fini delle mani (classificati come «RESPONDER»)
19 pazienti su 27 hanno assunto Levodopa 323 mg per sei mesi consecutivi e solo 1 soggetto ha interrotto la terapia per esacerbazione
dello stato confusionale e delle allucinazioni visive
Molloy et al., 2005
![Page 41: La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bc3b9/html5/thumbnails/41.jpg)
Levodopa e DLB
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L’iniziale miglioramento del punteggio UDPRS II e III nei
pazienti affetti da DLB «acute responders» si è marcatamente ridotto dopo un anno di follow-up rispetto ai pazienti con PD trattati con L-dopa, indicando una minor risposta alla terapia
cronica
L’iniziale miglioramento del punteggio UDPRS II e III nei
pazienti affetti da DLB «acute responders» si è marcatamente ridotto dopo un anno di follow-up rispetto ai pazienti con PD trattati con L-dopa, indicando una minor risposta alla terapia
cronica
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Curcumin reduces α-synuclein induced cytotoxicity in Parkinson's disease cell model
Wang M.S., et al., BMC Neurosci, 2010
Antioxidant compounds have potent anti-fibrillogenic and fibril-destabilizing effects for α-synuclein fibrils in vitro
Ono K., Yamada M., J Neurochem, 2006
Inhibition of FK506 binding proteins reduces α-synuclein aggregation and Parkinson’s disease-like pathology
Gerard M. et al., J Neurosci, 2010
Statins reduce neuronal α-synuclein aggregation in in vitro model of in Parkinson's disease model
Bar-On P. et al., J Neurochem, 2010
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CONCLUSIONS
As with the disagreement between the islanders of Lilliput and Blefuscu over which end of the egg to break, there can ultimately be no right or wrong about what one calls Parkinson’s disease with dementia or dementia with Lewy bodies. It is a matter of opinion and without stretching the analogy too far, the egg will taste pretty much the same wherever it is cracked, much as patient management should follow the same general principles, whatever the diagnostic label. However, patients and their families will expect us to be consistent in our approach and this is where the importance of this issue lies.
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Grazie per l’attenzione