l a c i n i l bioterapia regolatoria in pazienti con

LA MEDIC INA BIOLOGICA GENNAIO - MARZO 2020

BIOTERAPIA REGOLATORIA IN PAZIENTI CON SCOMPENSOCARDIACO CRONICO IN TRATTAMENTOCONVENZIONALE OTTIMALE − STUDIO PRELIMINARE

REGULATORY BIOTHERAPY IN PATIENTS WITH CHRONICHEART FAILURE IN OPTIMAL CONVENTIONALPHARMACOLOGICAL TREATMENT − A PRELIMINARY STUDY

A. Di Pasquale

CLIN

ICAL

Lo scompenso cardiaco (S.C.) costi-tuisce a tutt’oggi una severa causa di

mortalità, comparabile per dimensionialla mortalità da causa oncologica. Soprattutto nelle civiltà occidentali loS.C. comporta un enorme dispendio dirisorse mediche e finanziarie, con unelevato impatto sulla qualità della vita.Dal punto di vista fisiopatologico i car-diologi hanno, per molti anni, interpre-tato lo S.C. come un disordine prevalen-temente emodinamico.– Già nel 2001 Braunwald, eminentecardiologo statunitense, aveva sottoli-neato il ruolo cruciale della flogosi nel-la patogenesi dello S.C.. Nel 2013 (1)l’A.A. pubblicò una review sullo S.C.sintetizzando i vari “modelli” interpre-

Il modello interpretativo fisiopatologicodella Insufficienza cardiaca si è notevol-mente modificato negli ultimi anni. In particolare, si è progressivamente evi-denziato il ruolo dell’infiammazione cro-nica di basso grado come elemento es-senziale per il mantenimento e lo sviluppodel quadro patologico. Si è giunti − inoltre − a concepire lo scom-penso cardiaco come una malattia a ca-rattere sistemico, fortemente integrata ereciprocamente inter-reagente con nu-merosi altri organi ed Apparati. Una migliore comprensione dei delicati ecomplessi meccanismi immunitari coin-volti (immunità innata ed acquisita, cito-chine, interferoni, ecc.) permette di ipo-tizzare forme innovative di trattamentoche, affiancate alla terapia farmacologicatradizionale ottimale, possono miglioraregli outcome clinici. − Questo lavoro analizza e discute le nuo-ve basi fisiopatologiche dello scompensocardiaco, dalle quali trae origine il proto-collo bioterapico proposto associabile al-la terapia farmacologica convenzionaleottimale.

INSUFFICIENZACARDIACA, LOW-GRADE INFLAMMATION,MICROBIOTA INTESTINALE, NF-kB,ARNICA COMP.-HEEL, ENTEROSGEL®,PROFLORA

SUMMARY: The physiopathological explanatorymodel of heart failure has lately changed. In particular, it has been highlighted the role ofthe low-grade inflammation as an essentialelement in keeping and developing thispathological process. Heart failure is now considered a systemicdisease, strongly integrated and reacting withseveral organs and systems. A better understanding of the subtle andintricate immune processes involved(congenital and acquired immunity, cytokines,interferons, etc.) allows to speculate on a newtherapeutic way for better clinical outcomes inaddition to optimal conventional therapy. This study examines and debates the newphysio-pathological bases of the heart failurefrom which a simple protocol in addition to theoptimal conventional pharmacological therapyoriginates.

KEY WORDS: HEART FAILURE, LOW-GRADEINFLAMMATION, GUT MICROBIOTA, NF-kB,ARNICA COMP.-HEEL, ENTEROSGEL®,PROFLORA

RIASSUNTO

PAROLE CHIAVE

tativi dello scompenso (emodinamico,cardiorenale, neuroumorale, da ciclodel Calcio, apoptosico, genetico) evi-denziando con notevole lungimiranzail ruolo della matrice extracellulare, lacui dimensione, forma e spessore costi-tuivano una determinante fondamentaledell’architettura ventricolare e conse-guentemente della funzione di pompa,concepita come una sorta di impalcatu-ra o scheletro interno dei ventricoli. Il danno determinato da un insultoischemico provocava “il rilascio di fat-tori di crescita con la formazione dinuovi fibroblasti (…) che incrementava-no la rigidità del miocardio con ipertro-fia da sovraccarico pressorio e riduce-vano il rilassamento ventricolare, il gra-

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A 3 mesi, il miglioramento della FE nonera significativo, ma quando i pazientivennero divisi in due gruppi secondo laloro reattività infiammatoria, l’incre-mento della FE venne rilevato nel 65%dei casi con maggiori livelli di flogosi ri-spetto al 25% dei casi del gruppo con-trollo. Questo studio fu il primo a dimostrareun effetto benefico della terapia anti-in-fiammatoria in pazienti con CMPD.Il COPE-ADHF trial (2013) riportò unmiglioramento significativo della mor-talità con Desametasone seguito daPrednisone nello S.C. acuto. Questo beneficio si manteneva per unperiodo di 1-36 mesi rispetto al gruppocontrollo. L’uso di Idrocortisone in pazienti in ar-resto cardiaco non ha dimostrato alcuneffetto sulla mortalità (7) (8). • Molte speranze vennero suscitate dal-l’Etanercept, proteina geneticamente in-gegnerizzata, consistente in 2 recettoriumani p75 per il TNF accoppiati ad unframmento di IgG umana: due piccolistudi in pazienti con S.C. stabile hannodimostrato, con 25 mgr 2 vv/settimanadi farmaco x 3 mesi, un incremento del-la qualità di vita, un incremento del testdella marcia a 6’ ed un miglioramentodella eiezione ventricolare.Questi lavori fornirono la base per duestudi più ampi [RENAISSANCE (2001) eRECOVER (2001)], nei quali l’end pointera uno score clinico composito, con ipazienti suddivisi in: migliorati, invariatio peggiorati a 24 settimane. Ambedue i trial vennero precocementeinterrotti per assenza di beneficio. Questi dati vennero cumulati e rianaliz-zati in un altro trial [RENEWAL (2001)],che confermò la non utilità del farmaco. – Il lavoro svolto con Infliximab (studiodi fase II su 150 pazienti scompensati diclasse NHYA avanzata III e IV, rando-mizzati a ricevere dosaggi diversi pervia e.v.) rilevò un incremento della mor-talità e delle ospedalizzazioni per S.C.,particolarmente nel gruppo che riceve-va i dosaggi maggiori. – Per quanto concerne Anakinra (anta-gonista competitivo del recettore di IL-1)due piccoli studi hanno dimostrato unmiglioramento della performance da

gica del quadro clinico, permettono diipotizzare innovative possibilità di trat-tamento, tanto che l’European Societyof Cardiology enunciò – nel 2009 – uno“scientific statement” sull’argomento (3).

I tentativi di antagonizzare l’effetto avver-so dei mediatori infiammatori sono statimolteplici, nei tempi e nelle modalità. – Sostanzialmente questi possono esse-re suddivisi in tre grandi categorie d’in-tervento: 1) terapie anti-infiammatorie;2) terapie immunomodulanti; 3) terapieautoimmuni. Alternativamente, seguendo una recen-te revisione sistematica di Panhai et Al.(4), è possibile raggruppare i numerosistudi clinici che sono stati condotti adhoc, suddividendoli secondo gli obiet-tivi, ovvero a livello dei fattori di rischio,delle prime e tardive fasi infiammatoriepost-infartuali e sull’attivazione linfoci-taria (T e B) tardiva.

I primi studi iniziarono alle soglie deglianni 2000.• McNamara et Al. (5) pubblicarono irisultati di uno studio che somministra-va Immunoglobuline e.v. in pazienticon CMP dilatativa di recente insorgen-za: non venne dimostrata alcuna diffe-renza rispetto al placebo.• Lo studio BICC (Betaferon in ChronicViral Cardiomyopathy) (2003) valutòl’uso di Interferone Beta1-b nel tratta-mento di pazienti, per lo più in classeNHYA II, con CMP dilatativa e presen-za di Enterovirus, Adenovirus e/o Par-vovirus. I pazienti, pur presentando a 24 setti-mane un miglioramento della qualità divita, non evidenziarono alcun miglio-ramento dei parametri ecocardiograficied emodinamici di performance.•Tra le terapie anti-infiammatorie, sonostati ottenuti risultati dubbi con la Pen-tossifillina nella CMP ischemica e dila-tativa per la sua azione sul TNF-a e dal-la Talidomide (per la sua azione sop-pressiva il TNF) in pazienti portatori diCMP ischemica e non.– Per quanto concerne gli steroidi, Parril-lo etAl. (6) randomizzarono 102 pazienticon CMP dilatativa in trattamento con 60mgr di prednisone contro placebo.

do di riempimento oltre alla contrattilitàed allo svuotamento”. L’A.A. evidenziava – inoltre – il ruolodello squilibrio tra gli enzimi degradantila matrice (metalloproteinasi di matrice)ed i loro inibitori proteici, con conse-guente accentuazione della fibrosi,nonché la relazione diretta tra IL-6 e in-cidenza di S.C.. Di fatto, l’ipotesi “emodinamica” nonconsente una spiegazione esaustiva del-lo sviluppo e della progressione dellamalattia; neppure l’affiancamento delmodello neurormonale, con la scopertadel ruolo del Sistema renina-angioten-sina, permette una comprensione com-pleta del “fenomeno S.C.” che continua,a tutt’oggi, a presentare moltepliciaspetti irrisolti. Di converso, l’importanza della flogosie della risposta citochinica, pur essen-do ben nota alla Cardiologia accademi-ca da almeno 20 anni, solo recente-mente ha ricevuto la dovuta attenzionedal punto di vista clinico.� Il ruolo dell’infiammazione nello S.C.fu riconosciuto per la prima volta da Le-vine et Al. (2) nel 1990, quando venneriportato un livello elevato di Tumor Ne-crosis Factor (TNF) nei pazienti con S.C.e ridotta frazione di eiezione. Da allora, sono stati identificati alti li-velli di mediatori infiammatori anchenello S.C. acuto, nello S.C. a FE (NdR:frazione di eiezione) preservata, nellecardiomiopatie e nelle valvulopatie.Come noto, infatti, meno del 40% deipazienti con S.C. evidenzia una FE ri-dotta mentre il 50% ≈ presenta una FE> del 50%; esiste poi una sorta di “zonagrigia” definita mid-range ejection frac-tion con valori di FE tra 40-49%.

Nonostante i brillanti presuppostiteorici, i tentativi di utilizzare farmacianti-TNF per correggere tale situazio-ne esitarono in un peggioramento delquadro di S.C. e in un aumento dellamortalità.

Nonostante quanto sopra accennato, lamole imponente di studi sperimentali re-centi ha permesso di formulare nuoveipotesi di lavoro che, oltre a consentireuna maggiore comprensione fisiopatolo-


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vorevole sulla produzione di citochineda parte dell’endotelio, sulla aggrega-zione piastrinica, sul tono autonomico,sul controllo pressorio, sulla frequenzacardiaca e sulla funzione ventricolare.In un braccio parallelo del GISSI-HF lasomministrazione a lungo termine di 1grammo/die di omega n-3 PUFA a pa-zienti S.C. in classe NYHA da II a IV fe-ce rilevare una significativa riduzionedella mortalità da tutte le cause e dei ri-coveri per cause cardiovascolari in tuttii sottogruppi. • Per quanto attiene l’Allopurinolo (ele-vati livelli di acido urico correlano conla mortalità e la necessità di trapiantonei pazienti con S.C.), dati recenti evi-denziano come l’acido urico inneschiIL-1 beta tramite l’attivazione di NLRP3inflammasoma; inoltre cristalli di mono-sodio urato possono attivare il SistemaImmunitario innato tramite il coinvolgi-mento dei TLR2 e TLR4. Il trial OPT-CHF(Oxypurinol Therapy for CongestiveHeart Failure) (2009) era un RCT con-trollato randomizzato teso a valutarel’effetto dell’Ossipurinolo in pazienti inclasse funzionale NYHA III-IV con unaFE < 40%. L’end point era composito(morbidità, mortalità e qualità della vitaa 24 settimane). In un’analisi di sotto-gruppo si dimostrò una risposta favore-vole nei pazienti con livelli di acido uri-co > 9.5 mg/dL, ma un trend peggiora-tivo in quelli con urato < 9.5 mg/dL. Nell’EXACT (Using Allopurinol to Re-lieve Symptoms in Patients with HeartFailure and High Uric Acid Levels)(2015) furono testati 253 pazienti conS.C. a ridotta FE ed acido urico sierico> 9.5 mg/dL trattati con Allopurinoloversus placebo; non venne rilevata al-cuna differenza tra i due gruppi in ter-mini di evoluzione peggiorativa, quali-tà di vita e capacità di esercizio sub-massimale.• I test su Methotrexate (MTX) derivanodalla osservazione che i pazienti soffe-renti di Artrite reumatoide presentanouna maggiore incidenza di S.C. e, ele-mento di rilievo, in tale circostanza evi-denziano un concomitante incrementodei livelli di TNF circolante. Dal primo piccolo trial di Gong et Al.(9) nel 2006 al METIS (vedi dopo) del

sforzo in pazienti con FE ridotta e pre-servata.

• Molti studi hanno riguardato le Sta-tine.Il trial UNIVERSE (Rosuvastatine Impacton Ventricular Remodelling Cytokinesand Neurohormones) (2006) ha esami-nato l’effetto di 40 mgr di Rosuvastatinaversus placebo sul rimodellamento ven-tricolare in corso di CMPD ischemica enon ischemica. Pur ottenendosi una si-gnificativa riduzione del colesteroloLDL, non fu registrato alcun migliora-mento della FE ventricolare sn, né del li-vello di neurormoni circolanti. Risultati simili si ottennero dallo studioCORONA (Controlled RosuvastatinMultinational Trial in Heart Failure)(2014), nel quale 5011 pazienti con età> 60 aa e S.C. ischemico di classe fun-zionale NYHA da II a IV furono rando-mizzati a 10 mgr/die di Rosuvastatinaversus placebo: non fu rilevato alcunbeneficio nei confronti dell’end pointprimario (composito di morte da causecardiovascolari, infarto miocardico nonfatale o stroke non fatale) o degli endpoint secondari (mortalità da tutte lecause ed eventi coronarici), nonostanteun calo consistente dei livelli ematici dilipoproteine a bassa densità, colesteroloe PCR. Venne – tuttavia – registrato un decre-mento nelle ospedalizzazioni per S.C.,ed un effetto benefico nei pazienti conS.C. ad elevati livelli di infiammazione(PCR > 2.0 mg/dL).Nel GISSI-HF (Gruppo Italiano per loStudio della Sopravvivenza nell’Insuffi-cienza Cardiaca) (2013) vennero inve-stigati pazienti con S.C. in classe NYHAda II a IV di qualsiasi eziologia. – Furono somministrati 10 mg/die di Ro-suvastatina versus placebo a coorti con-sistenti (2285 vs 2289), seguite per 3.9anni, ma non si evidenziarono differen-ze nella probabilità di morte da tutte lecause, né per l’end point composito dimorte o ammissione in ospedale percause cardiovascolari. Qualche indica-zione positiva è emersa per gli acidigrassi polinsaturi n-3. Esiste una consi-stente mole di evidenze che suggerisceche gli n-3 PUFA rivestono un ruolo fa-

2009 non si evidenziarono benefici cli-nici sostanziali. Un piccolo studio su 71 pazienti S.C.trattati con 7.5 mg 4 vv/settimana per 12settimane in aggiunta alla terapia medi-ca ottimale evidenziò una significativariduzione dei livelli di citochine proin-fiammatorie [TNF, IL-6 e MCP-1 (mo-nocyte chemoattractant protein 1)] eduna upregulation di quelle anti-infiam-matorie (IL-10 e IL-1Ra); si rilevò inoltreun miglioramento della classe NYHA,sul test della memoria a 6’ e sulla qua-lità della vita. Non si rilevarono effettisul rimodellamento e sulla FE ventrico-lare sn a 12 settimane.Nel METIS (Methotrexate Therapy Ef-fects in the Physical Capacity of Patientswith Ischemic Heart Failure) (2009), 50pazienti ricevettero MTX per 12 settima-ne + Acido folico. Non vennero rilevatedifferenze nel test della memoria a 6’ onella classe NYHA (end points primari).Nel trial ACCLAIM (Advance ChronicHeart Failure Clinical Assessment of Im-mune Modulation) (2006) 2426 pazien-ti con S.C. in classe NYHA da II a IV daCMP dilatativa di eziologia ischemica enon furono randomizzati a ricevere Ce-lacade o placebo. Non si osservò alcuna differenza tra idue gruppi per quanto atteneva l’endpoint primario (mortalità da tutte le cau-se o prima ospedalizzazione per causecardiovascolari). Solo un’analisi di sot-togruppo evidenziò un beneficio nei pa-zienti con CMPD non ischemica e neipazienti in classe NYHA II. Il THETYS trial (2017) analizzò 84 pa-zienti con STEMI, a cui la somministra-zione di MTX provocò un peggioramen-to della FE ventricolare sn e nessun van-taggio sull’infarct size a 3 mesi. •Venne testata anche la Ciclosporina A(agisce inibendo la presentazione anti-genica da parte delle cellule dendritichee la funzione dei linfociti T effettori). Sia la metanalisi di Yingzhong etAl. (10)sia il lavoro di Hausenloy etAl. (11) nonrilevarono alcun beneficio, pur essendogli studi stati condotti con un follow-upbrevissimo.• L’ACCLAIM trial (Advanced ChronicHeart Failure Clinical Assessment of Im-mune Modulation Therapy) (2008) ha

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testato l’ipotesi di un effetto positivo diun’autosomministrazione di sangueesposto ad una miscela di gas ossige-no/ozono, al fine di evocare una rispostaimmunitaria non specifica: non si è re-gistrata alcuna riduzione significativadella mortalità o della ospedalizzazione. – Un piccolo studio randomizzato con-trollato in doppio cieco versus placebosu 20 pazienti con S.C. ischemico e none FE < 40% trattati mensilmente per 6mesi con IG e.v. dimostrò un incremen-to della FE dal 26 al 31%, indipenden-temente dall’eziologia.

di mantenimento mensile per ulteriori5 mesi dopo la dose di induzione, noneffettuata nel secondo. I pazienti con CMP dilatativa sviluppa-no autoanticorpi (in grado di formareimmunocomplessi ed attivare il Com-plemento) che, legandosi a recettoridella superficie cellulare, influenzano latrasduzione nelle cellule bersaglio. – In effetti nei pazienti con CMP ische-mica e dilatativa sono stati dimostratiautoanticorpi contro i recettori Beta1, imuscarinici M2, la miosina cardiaca, latroponina I, la sodio-potassio ATPasi,

Si rilevò un aumento dei mediatori an-ti-infiammatori IL-10, dell’antagonistadel recettore di IL-1 (IL-1Ra) e dei recet-tori del TNF con un lieve decrementodel TNF plasmatico. Di converso neltrial IMAC (Intervention in Myocarditisand Acute Cardiomyopathy) (2011), lad-dove i pazienti erano portatori di CMPdi recente insorgenza con FE < 40%,non venne dimostrata alcuna differenzadi azione rispetto al placebo. – Una possibile spiegazione potrebbeessere suggerita dal fatto che nel primostudio venne somministrata una terapia

Elenalina

Arnica montana L.

• IL-1• TNF-α• iNOS• NO• COX-2

Riduzione deldolore

Risoluzionedel danno da traumae dell’infiammazione

Modulazionedell’infiammazione

post-operatoria Fam. Asteraceae

NF-kB− −

QuercitinaRutoside

Triterpenoidi

Calendula officinalis L.

• IL-1-β• IL-6• TNF-α• IFN-γ• CRP• COX-2

Cascatainfiammatoria

Fam. Asteraceae

NF-kB

LPS

− − −

IpericinaIperforina

Rutina

Hypericum perforatum L.

TNF-αCascata

infiammatoria

Fam. Hypericaceae

NF-kB− − −

AconitinaMesaconitinaIpaconitina

OxoaconitinaIgenamina

Aconitum napellus L.

• IL-1β• TNF-α• IFN-γ

Cascatainfiammatoria

Fam. Ranuncolaceae

NF-kB

LPS

− − −

FIG. 1

I 4 componenti di

Arnica comp.-Heel

ad effetto diretto su

NF-kB e

conseguente blocco

delle citochine

proinfiammatorie.

− Da: Milani L. − La Med.

Biol., 2018/4; 39-54.

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Per tali ragioni occorrerebbe “tarare” iltrial clinico sulla specifica popolazione,sulla precisa eziologia e su un determi-nato timing dell’evoluzione del quadroclinico.A conferma di ciò, un elegante lavoro diFranssen et Al. (12) ha dimostrato, subiopsie miocardiche eseguite su 4 grup-pi di pazienti (a FE conservata, a FE ri-dotta, con stenosi aortica e controllo) un“fenotipo metabolico umano” specificodello S.C. a FE preservata, non presentein pazienti con S.C. a FE ridotta o constenosi aortica. Tale dato conferma l’importanza del tut-to particolare dell’attivazione dell’in-fiammazione – peraltro già evidenziatain precedenti lavori – nei pazienti conS.C. a FE preservata e suggerisce la ne-cessità di disporre di modelli animali as-similabili a questa specifica condizione.

RUOLO DI ARNICA COMP.-HEEL

Arnica montana L. è un’essenza peren-ne. La maggior parte delle sue proprietàterapeutiche sono verosimilmente da at-tribuirsi al lattone sesquiterpenico ele-nalina, cui si deve l’effetto anti-infiam-matorio ed analgesico.

Per Arnica comp.-Heel si possono evi-denziare due effetti prevalenti: antitraumatico e anti-infiammatorio.

– Per quanto attiene al secondo – di no-stro interesse – esso risulta dovuto so-prattutto ad Arnica montana, Hamame-lis virginiana, Hepar sulfuris, Mercuriussolubilis Hahnemanni, Echinacea pur-purea, Echinacea angustifolia e Calen-dula officinalis.Dal punto di vista biochimico tali effet-ti sono dovuti alla riduzione dell’azio-ne delle citochine pro-infiammatorieIL-1, TNF-a ed IL-6, che intervengononell’esordio e nella progressione del-l’infiammazione e all’azione sulla fasedi risoluzione, tramite la sintesi di IL-10e di TGF-b.L’elenalina [NdR: come anche la quer-citina (C. officinalis), l’ipericina (H. per-foratum) e l’aconitina (A. napellus)] so-no efficaci nell’inibizione della traslo-

anche se ciò non indica necessariamen-te uno stato di autoimmunità. Alcuni studi minori che hanno utilizza-to l’immunoassorbimento contro au-toanticorpi specifici (recettori Beta1)hanno evidenziato effetti positivi nei pa-zienti con CMP dilatativa, così comel’uso di ciclopeptidi mutati (COR-1) haportato un beneficio sulla funzione car-diaca nell’arco di 3-6 mesi.

� Dopo l’analisi succinta di questi triale metanalisi, la domanda che è dovero-so porsi è la seguente: perché, nonostante tanti studi di baseben condotti e promettenti, con solidee razionali basi teoriche, i risultati sonostati così deludenti?

– Un approccio “anti-infiammatorio”dello S.C. è da ritenersi del tutto inutile,se non dannoso?

� Le ragioni di questa contraddizionesono molteplici.– Innanzitutto, attualmente esiste un va-sto consenso sulla necessità di differen-ziare la selezione dei pazienti per ogniRCT: per esempio, la situazione è assaidiversa nelle prime fasi post IMA rispet-to allo S.C. cronico. In effetti, molti degli studi sopra riportatisi riferiscono a trattamenti nell’imme-diato post-infarto e si dimostrano pocoo nulla efficaci. Esistono differenze so-stanziali tra queste due condizioni: la ri-sposta infiammatoria acuta post-infar-tuale avvia il processo riparativo ed èessenziale per la restitutio ad integrum,mentre lo stato infiammatorio persisten-te ed il conseguente danno tissutale im-munomediato può esitare in una rispo-sta dannosa, aggravando lo stato di in-sufficienza cardiaca cronica.Allo stesso modo occorre tenere contodelle differenti eziologie dello S.C. (dia-betico, ischemico, ipertensivo, virale,da CMP) o di genere, perché esse com-portano processi fisiopatologici diversi.In terzo luogo, occorre tenere ben pre-sente che i dati preclinici ottenuti suanimali fanno riferimento a modelli “inacuto”, mentre i trial condotti su pa-zienti hanno molto spesso arruolatoscompensati “cronici”.

cazione e dell’attivazione nucleare delfattore di trascrizione Nuclear Factorkappa-light-chain-enhancer of activatedB cells (NF-kB), elemento chiave delprocesso infiammatorio (FIG. 1). Tale blocco porta alla riduzione dei li-velli di IL-1, ossido nitrico (NO), sintasiinducibile dell’Ossido Nitrico (iNOS) edi ciclo-ossigenasi 2 (COX-2) (13). È molto interessante considerare chel’azione dei lattoni sesquiterpenici mo-dula l’espressione di 20 differenti genidei macrofagi umani (7 up regolati e13 down regolati) e che tra i 7 up re-golati 4 codificano per proteine chepresentano una regione EpidermalGrowth Factor-like molto conservata e3 codificano per proteine che entranonei processi di riparazione (eparin-sol-fato proteoglicano 2, fibrillina 2, fibro-nectina 1) (14).

In sintesi, 4 dei 12 unitari vegetalicomponenti Arnica comp.-Heelbloccano NF-kB per via diretta.

Normalmente NF-kB è localizzato nelcitoplasma ed è complessato con unaproteina inibitrice (IkBa). La presenza di cellule neoplastiche,batteri e virus attivano l’enzima IkB chi-nasi (IKK) che, fosforilando IkBa, liberaNF-kB. NF-kB attivato trasloca nel nucleo e, le-gandosi a sequenze specifiche di DNA,trascrive in RNAm per la sintesi di fattoripro-infiammatori.

Si evidenzia – quindi – nel dettagliola causa profonda dell’azione anti-infiammatoria di Arnica comp.-Heele la cascata di eventi che ne rendonorazionale l’utilizzo.Milani (14) ha molto chiaramente edefficacemente riassunto il contributodei singoli componenti di Arnicacomp.-Heel, evidenziandone l’azionenelle varie fasi infiammatorie.

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senza di gruppi -OH fornisce proprietàdi “scambiatore ionico”. – Grazie alla sua idrofobicità Entero-sgel® non penetra nell’ambiente internoanche quando la barriera intestinalenon è perfettamente integra, non è sog-getto a degradazione e non viene assor-bito a livello gastrico. Al contrario, ha importanti capacità ci-toprotettive a carico della mucosa ga-strica ed intestinale, evidenziando un“assorbimento selettivo”. In altri terminiforma legami solo con tossine batteri-che, sostanze chimiche, metalli pesanti,batteri, virus, miceti, composti fenolicied indolici, mercaptani, idrocarburiaromatici, alcool etilico, solventi orga-nici, tossine industriali, radionuclidi,metalli pesanti ed intermedi metabolici;tale selettività non è posseduta da altrienteroadsorbenti [es. carbone attivo,biossido di silicio, zeolite, bentonite,caolino (questi ultimi tre contenenti Al-luminio)]. Inoltre è stata dimostrata un’elevata ca-pacità selettiva di assorbimento ed eli-minazione di patogeni come Helico-bacter pylori, Escherichia coli, Candidaalbicans e gen. Salmonella, Shigella,Klebsiella, Clostridium e Rotavirus. Questi, tramite specifiche strutture di le-game (adesine), si legano a recettorispecifici della mucosa intestinale; talelegame è ostacolato da Enterosgel®.• In sintesi Enterosgel® è fortemente se-lettivo nei confronti delle sostanze tos-siche, inibendo anche la crescita della

microflora intestinale patogena, mentrenon lega le grosse molecole proteicheresponsabili della difesa immunitariadella mucosa (es. IgA) e non limita l’as-sorbimento delle vitamine, dei sali mi-nerali e degli elettroliti.– Enterosgel® non penetra nell’ambienteinterno anche se la barriera intestinalenon è integra, non è soggetto ad idrolisie non viene assorbito dalla mucosa ga-strica.– Si realizzano pertanto due ordini di ef-fetti: 1) alleggerimento della matrice ex-tracellulare e del circolo linfatico, coneffetto benefico sulla funzione emunto-riale; 2) riduzione dello stimolo antige-nico a livello del GALT.Le aree di impiego sono molteplici: ga-strointestinale, infettiva, respiratoria, al-lergologica, dermatologica, ostetrico-gi-necologica e oncologica. Per Enterosgel® si registrano 53 pubbli-cazioni indicizzate in Pubmed.

RUOLO DI PROFLORA

Proflora è un integratore alimentare con-tenente 6 ceppi probiotici selezionati:Bifidobacterium lactis BS01 (LMG P-21384), Lactobacillus acidophilus LA02(DSM 21717), Lactobacillus paracaseiLPC00 (LMG P-21380), Lactobacillusplantarum LP02 (LMG P-21020), Lacto-bacillus rhamnosus LR06 (DSM 21981)e Lactobacillus salivarius LS03 (DSM22776); contiene – inoltre – Frutto-oli-gosaccaridi (FOS).Proflora si caratterizza per una microin-capsulazione protettiva nei confrontidell’azione dei succhi gastrici e dei salibiliari, consentendo una maggiore dis-ponibilità a livello intestinale. Sono – infatti – presenti almeno2.000.000.000 di cellule probiotichevive.L. salivarius favorisce l’adesività allamucosa intestinale ed è sinergico nellacolonizzazione dei diversi Tratti intesti-nali; L. rhamnosus e L. plantarum sonoefficaci per contrastare la diffusione deiColiformi (E. coli); Bifidobacterium, L.acidophilus e L. paracasei sono tre cep-pi specifici per la colonizzazione del-l’intestino.

RUOLO DI ENTEROSGEL®

Enterosgel®, gel di poli-metil-silossanopolidrato con acqua purificata, è com-posto da una matrice porosa con unastruttura globulare rigida, costituita dauna catena principale di silossano con-tenente gruppi metilici ed idrossiliciparzialmente non condensati attornoagli atomi di Silicio (FIG. 2). – I legami idrogeno intraglobulari (-Si-O HO-Si) determinano il tipico avvolgi-mento globulare mentre i radicali -CHe quantità minori di gruppi -OH termi-nali non condensati sono localizzatisulla superficie dei globuli, con caricaattiva (CH3+ e OH-) interagente con lemolecole di H2O. Al microscopio elet-tronico tali globuli misurano 7-15 nm.Al momento della formazione dell’idro-gel i globuli sono uniti tra essi dagli stes-si legami silossanici per formare i tipicipori della struttura. La larghezza dei po-ri permette di legare attivamente i me-taboliti tossici in un range di massa mo-lecolare variante tra 70 e 1000 unitàatomiche. La superficie specifica dellamatrice porosa è pari a 150-250 m2/g. La struttura è così stabile da rimanereimmutata per più di 3 anni. I pori pre-senti in Enterosgel® sono ripieni di H2Oed evidenziano un legame relativamen-te forte con la superficie idrofobica del-la matrice porosa, mentre i radicali idro-carbonici garantiscono alta affinità peri composti organici, così come la pre-

FIG. 2

Globulo di Enterosgel® con radicali metilici ed ossidrilici alla superficie e conseguente elevata

idrofobicità. A destra − Struttura porosa di Enterosgel® alla microscopia elettronica.

EG-100°C 2 mm

SiSiSi

SiSi

Si Si

SiSiSi

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

OH

OH OHOH

OHOH

OHOH

OHOH

OH OHOH

O

O

O O

O

O

OOO O

25


cronico da oltre 12 mesi.Per ciascuno è disponibile una diagnosieziologica e la specificazione di even-tuali patologie associate (TAB. 1).I criteri di esclusione sono costituiti daetà inferiore ai 18 anni, aspettativa di vi-ta inferiore ai 6 mesi, presenza di con-troindicazioni note all’uso dei prodottiindicati nel protocollo.– In base all’eziologia il trattamento far-macologico è quello standard ottimalesecondo le ultime Linee Guida [Euro-pean Society of Cardiology (2017) eAmerican Heart Association (2019)],come – peraltro – le modalità di esecu-zione del monitoraggio (visite, esami dilaboratorio, esami strumentali).

ANNO NASCITANOME EZIOLOGIA DELLO SCOMPENSO CONDIZIONI ASSOCIATE

BG 1925 IMA anteriore Polimialgia reumatica

CI 1927 ischemico Artrite reumatoide

CF 1939 valvolare mitralico protesi mitralica

CS 1929 ischemico PTCA - IM e IAO lieve moderata - FA

CG 1923 IMA anteriore PTCA

CM 1927 ischemico ipertensivo Vasculopatia cerebrale cronica

DAM 1937 valvolare mitro-aortico-tricuspidalico Pemfigoide

FG 1938 IMA anterosettale PM - esiti ictali - PEG

GT 1930 verosimile Tako-Tsubo Demenza - Ipertensione - FA

GV 1935 ischemico Vasculopatia aortica addominale - Psoriasi

LG 1927 ischemico ipertensivo BPCO

LM 1929 ischemico BBsn + Easn

LI 1936 valvolare protesi valvolare aortica - PM

MG 1916 ischemico TIA

PL 1923 ischemico ipertensivo Demenza

PS 1939 ischemico Pericardite costrittiva

PST 1949 ischemico CMPD ICD

PG 1932 ischemico Stenosi aortica - Diabete

PGU 1929 ipertensivo Insufficienza renale

RM 1964 essenziale CMPD - ICD DDD biventricolare

RMA 1924 ipertensivo TIA - BPCO

SB 1954 ischemico Sindrome metabolica - BPCO

SR 1945 ischemico CMPD - ICD

SG 1942 ischemico CMPD - ICD

SML 1939 ipertensivo Diabete - Insufficienza renale cronica

SG 1928 ipertensivo BPCO

SML 1940 aritmogeno Displasia aritmogena ventr. dx - Diabete 2

TE 1927 ischemico valvolare SI AO SI MITR

TM 1947 ischemico FA - Ipertiroidismo

TV 1958 ischemico valvolare Stenosi AO moderata severa - PM

VF 1936 ischemico Aneurisma aorta addom. - K polmonare - FA

ZN 1951 valvolare Stenosi mitralica - nefrectomia per K

Caratteristiche

cliniche della

popolazione

partecipante allo

studio.

TAB. 1

L’effetto complessivo è una up regula-tion dei batteri simbionti ed una downregulation dei batteri commensali.

MATERIALI E METODI

Questo studio si configura come studiopreliminare interventistico, in aperto,non randomizzato.

Sono stati arruolati 34 pazienti adulti,17 M e 17 F, con età compresa tra 55 e103 anni ed età media di 78,6 anni, af-ferenti al nostro ambulatorio, portatoridi Sindrome da scompenso cardiaco

L. rhamnosus e L. plantarum producono– inoltre – le Plantaricine, molecolepeptidiche che antagonizzano diversibatteri Gram+ e Gram- (E. Coli e Coli-formi).– Rilevante è la funzione prebioticaesplicata dai Frutto-oligosaccaridi (fibravegetale).

I prebiotici aiutano e stimolano la cre-scita dei microrganismi benefici endo-geni; infatti la presenza dei FOS è utileai fini di stimolare la crescita di Bifido-bacterium e di Lattobacilli, poiché necostituiscono un substrato fondamenta-le, favorendo – inoltre – l’assorbimentodi Calcio e di Magnesio.

26


Il periodo di osservazione è iniziato il01/06/2019 con una previsione di ter-mine a 12 mesi.– Si prevede la somministrazione – inaggiunta al trattamento farmacologicoottimale in atto – dei seguenti prodotti:

1) Arnica comp.-Heel, 1 cpr/die almattino.

2) Enterosgel®, 1 cucchiaio 2 vv/dielontano dai pasti per 7 gg/mese (1a

settimana del mese).3) Proflora, 1 bustina al dì mezz’ora

prima di pranzo per 7 gg/mese (2a

settimana del mese).

Si è cercato – così – di ottenere la mas-sima semplificazione posologica.

Risultati attesi

I risultati si basano sulla registrazionenei 12 mesi di osservazione di:

1) MACE (NdR: Major Adverse CardiacEvents), ossia eventi cardiaci avversimaggiori + mortalità da cause car-diovascolari + ricoveri per S.C..

2) qualità della vita, valutata tramite unQuestionario di facile responsività(SF-12 Short). La scelta – rispetto adaltri strumenti più complessi e spe-cifici – è stata attuata sulla base deidati della letteratura e sulla facilitàdi somministrazione.

I risultati vengono valutati tramite visiteperiodiche programmate ogni 3 mesi (eal bisogno in caso di necessità) e concontrollo di alcuni parametri di labora-torio e di imaging secondo le Linee gui-da internazionali.– In particolare è previsto un ecocar-diogramma transtoracico – da raffron-tare con quello basale disponibile all’i-nizio dello studio – negli ultimi 2 mesidi osservazione con il dosaggio di un

FIG. 3

Ruolo centrale di NF-kB nell’instaurazione/mantenimento della Cardiomiopatia diabetica.

Da: Frati et Al. − Cardiovasc. Research, 2017, 113, 378-388 (tradotta e ricomposta).

SIRT1

HMGB1 JNK PKC

GSK-3b

NF-kBNOX

RAGE

TLR4

Modificazioniepigenetiche

O-GlcNAcilazione

Diabete

Infiammazione miocardica

ROS

GlucosioAcidi grassi

liberi

Infiammazionedel Tessutoadiposo

Disregolazionedelle citochine edelle adipochine

Infiltrazioneleucocitariadel miocardio

AGE

DAMPs

RAAS

Up -regolazionecitochinica

Sequenza dal danno tissutale fino al legame tra DAMPs e recettori (in particolare TLRs) (tradotta e ricomposta).

FIG. 4

I DAMPs derivano da cellule morte rila-scianti il proprio contenuto citosolico,dalla degradazione della matrice e daattivazione di cellule immunitarie.− Viene indicata la relativa interazionecon recettori specifici (TLR, IL-1R) da cuideriva la cascata infiammatoria.

HSP, Heat Shock Protein; RAGE, recettore per iprodotti terminali della glicazione; TLR, Toll-likeReceptor ; HMGB1, proteine box group 1 ad altamobilità; NALP-3, dominio contenente la proteina 3(criopirina).

DegradazioneECM

Attivazioneimmunitaria

Necrosicellulare

Dannotissutale

TLR-3

TLR-9

NALP-3

TLR-4

IL-1 R

TLR-4

CD44/TLR-4

TLR-2/TLR-4/RAGE

P2Y11/P2X7

TLR-4

RecettoriDAMPs

dsRNA

CpG

Cristalliacido urico

HMGB-1

ATP

HSP

IL-1a

Frammentoacido ialuronico

Eparan-solfato

S100A8S100A9

27


NT-proBNP nel 1° e 12° mese.In sede di visita vengono valutati ancheeventuali eventi avversi; per ciascun pa-ziente è prevista l’acquisizione del con-senso informato.– Trattandosi di uno studio preliminarein aperto non randomizzato, pur se conun certo equilibrio tra i due bracci, nonè prevista analisi statistica, bensì solo unconfronto dei dati grezzi.

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI

Il ruolo della low-grade inflammation

Molti farmaci usati nel protocollo codi-ficato di trattamento dell’insufficienzacardiaca (Statine, Ace Inibitori, Beta-bloccanti) svolgono un’azione direttasulla low-grade inflammation.– Un recente lavoro di autori Italiani(15) ha indagato il ruolo della infiam-mazione nello sviluppo della cardio-miopatia diabetica. I pazienti diabetici sono ad elevato ri-schio di sviluppo di S.C. e presentanouna prognosi peggiore; essi evidenzianouna maggiore incidenza di Cardiopatiaischemica ed Ipertensione, “di per sé”causa di scompenso. Il Diabete partecipa direttamente allo svi-luppo dell’insufficienza cardiaca, indi-pendentemente da altre cause (Framin-gham Heart Study) (1948 - tutt’ora in cor-so). Infatti lo squilibrio glicemico com-porta stress ossidativo, alterato trasportodel Calcio intracellulare, disfunzione mi-tocondriale e flogosi; tutto ciò, tramitespecifiche vie di trasduzione, porta adanomalie strutturali che sono l’essenzadella Cardiomiopatia diabetica. I meccanismi coinvolti sono numerosi(IL-1beta, TNF-a, IL-6, reclutamentomonocitario, linfociti T, mastcellule,NLRP-3 inflammasomi) e presentanouna caratteristica comune: l’attivazio-ne dell’NF-kB che, se inibito, diminui-sce il grado di infiammazione (FIG. 3).Il ruolo centrale svolto da NF-kB non èuna prerogativa della Cardiomiopatiadiabetica, ma risulta presente in tutte leforme di S.C..� Noi assumiamo che NF-kB svolga unruolo del tutto particolare nel processo

causano la morte cellulare ed il rilasciodi DAMPs. Questi innescano l’espres-sione di citochine pro-infiammatorie,promuovono la disfunzione endotelialeed inducono la fibrosi. Molti elementi cooperano in questa fa-se: il Complemento, l’infiltrazione leu-cocitaria, le Integrine (molecole di ade-sione sulle cellule endoteliali attivate),le mastcellule (che aumentano enorme-mente nel post infarto e rilasciano Ista-mina, fattori di crescita e citochine), ilinfociti T CD4 (che si accumulano pre-cocemente nell’area infartuale e contri-buiscono al danno tissutale), i linfocitiTreg (che modulano le funzioni ripara-tive), i linfociti B (segnatamente CD20,il cui effetto appare negativo sulla mor-talità) e le citochine (in particolare IL-1,IL-6 e TNF) (FIG. 4).

FIG. 5

Ruolo centrale di NF-kB nello scompenso ventricolare destro.

− Le citochine circolanti generate dal circolo polmonare compromesso contribuiscono a

determinare insulino-resistenza, che induce l’attivazione di NF-kB nei cardiomiociti.

Anche lo stress meccanico attiva NF-kB producendo ROS.

L’ischemia induce i cardiomiociti a rilasciare DAMPs, che attivano NF-kB attraverso il legame

con TLR4. L’attivazione di NF-kB esprime un ampio spettro di citochine (TNF-a, IL-1, IL-6) con

ulteriore reclutamento di cellule infiammatorie nel ventricolo destro.

− Da: Xiao Q.S. et Al. − Cardiov. Research, 2017; 113: 1441-1452 (tradotta).

DAMPS

ROS

NF-kB

TLR4

ET-1

TNF-a, IL-1, IL-6,CSCL-1, CCL-2, ecc.

Ischemia

Circolo polmonarecompromesso

Stress meccanico

Insulino-resistenza

Citochinein circolo

Citochinein circolo

Cardiomiocita

Fibroblasto

Linfocita

Macrofago

Neutrofilo

Endotelio

Modifiche neuro-ormonali

Circolo polmonarecompromesso

fisiopatologico dell’Insufficienza cardia-ca e che la sua modulazione, ottenutacon medicinale bioregolatorio, sia unpunto di controllo essenziale nell’evo-luzione sfavorevole di tale patologia.

Come evidenziato più sopra, Arnicacomp.-Heel, tramite alcuni dei suoicomponenti, agisce come inibitoredi NF-kB.

– Questa è una motivazione del tutto ra-zionale per l’utilizzo di questo medici-nale nel presente studio.La cascata degli eventi che si susseguo-no nell’immediato post infarto esula da-gli scopi del presente lavoro. In estremasintesi è possibile affermare che il dan-no è mediato dalla produzione di ROSe dalla disfunzione mitocondriale che

28


I trial clinici disegnati per antagonizzaregli effetti avversi provocati dagli ele-menti di cui sopra hanno dimostratouna sostanziale inutilità, se non un peg-gioramento degli outcome. Se i risultatisono dubbi per i trial su Anakinra (anta-gonista non specifico di IL-1), i lavoricondotti su Canakinumab [antagonistadi IL-1, Cantos trial (2018)], Tocilizumab(antagonista del recettore di IL-6), Eta-nercept (ad alta affinità per il recettoredel TNF), Infliximab (inibitore del TNF)non hanno portato ad esiti positivi.

– Il tentativo di modulare la risposta flo-gistica in acuto pare – quindi – a tutt’og-gi ancora controverso e gravato da effet-ti collaterali non trascurabili.La situazione appare diversa ed anchepiù complessa laddove si decida di in-tervenire sulla modulazione della low-

grade inflammation in uno stato di In-sufficienza cardiaca cronica.– Un recente lavoro (16) ha indagato ilruolo dell’infiammazione nello scom-penso ventricolare dx. In tale contesto appare fondamentale ilruolo di NF-kB quale punto di conver-genza dei vari stressor (insulino-resisten-za, DAMPs, elongazione meccanica, at-tivazione neurormonale, ecc.) (FIG. 5).

Il ruolo di NF-kB è stato enfatizzato inrapporto alla flogosi di tutto l’Apparatocardiovascolare poiché NF-kB rappre-senta una famiglia di fattori di trascrizio-ne attivati da molteplici processi pato-geni, come l’Aterosclerosi, lo S.C. ed ilDiabete (FIG. 6). Le principali proteine NF-kB includonosubunità che si legano al DNA, soprat-tutto NF-kB1 e NF-kB2, che formano

complessi eterodimerici con gli attiva-tori trascrizionali ReIA, C-ReI e ReIB. Ne derivano alcune vie di attivazioneinfiammatoria (almeno due) che coin-volgono IL-6 ed il fattore di trascrizioneSTAT3 (Signal Transducer and Activatorof Transcription); quest’ultimo è coin-volto in molti processi di immunità cel-lulo-mediata, proliferazione ed apopto-si (17).

Un modello molto interessante di flogo-si cronica con coinvolgimento dell’Ap-parato cardiovascolare è quello che siregistra nella Artrite reumatoide (AR). – Nella AR, al di là degli usuali fattori dirischio, le citochine infiammatorie me-diano il danno miocardico cronico fa-vorendo lo sviluppo dello stato di insuf-ficienza. Il tasso di mortalità cardiova-scolare di questi pazienti è doppio ri-spetto alla popolazione generale, se-gnatamente per morte improvvisa incorso di Sindrome coronarica acuta,correlabile in larga misura alle aritmieventricolari. L’incidenza di fibrillazione atriale è an-ch’essa notevolmente aumentata (18).L’effetto proaritmico della low-grade in-flammation pare prodursi attraverso uneffetto sui canali del Calcio e del Potas-sio, risultanti in un prolungamento delpotenziale d’azione. Questo si correla direttamente alla du-rata dell’intervallo QT (19) ed alle varia-zioni RR della frequenza (Heart Rate Va-riability). I rapporti tra le citochine circolanti, ilmiocardio e l’attività simpatica del SNCsono illustrati in FIG. 7.

È dimostrato che la fibrosi atriale, il ri-modellamento elettromeccanico e lostress applicato sul cardiomiocita sonoil substrato sul quale si scarica l’attiva-zione infiammatoria: da qui la maggioreincidenza di fibrillazione atriale. I pazienti con AR e insufficienza cardia-ca evidenziano, se trattati con diureticidell’ansa, una minore incidenza di arit-mie atriali [Danish Study (2012)]. La P wave dispersion, un marker elettro-cardiografico della propagazione dis-omogenea dell’impulso sinusale, costi-tuisce un predittore sensibile e specifico

NF-kB

NF-kB

NF-kB

NF-kB

NF-kB

MCP-1

IL-6MCP-1

VCAM-1 IL-6

VCAM-1

TNFAng IILDLsCD40L

MacrofagoMMPROS

“Inside-out”

“Outside-in”

VCAM-1

INT

IMA

ME

DIA

AV

VE

NT

IZIA

AttivazioneChemiotassiAdesione

Ruolo centrale di NF-kB nell’infiammazione vascolare.

− I monociti circolanti entrano nei vasi sia attraverso l’interazione con le cellule endoteliali sia

attraverso i vasa vasorum, tramite l’espressione di molecole di adesione (NF-kB mediate).

La seconda fase (chemiotassi) è controllata dall’espressione di MCP-1, GM-CSF (NF-kB mediate).

La terza fase (attivazione) è controllata dalla produzione locale di IL-6, che attiva i monociti.

− L’interazione tra i monociti attivati con i fibroblasti avventiziali produce un ulteriore loop

amplificativo che incrementa la produzione di MCP-1 e di IL-6. I monociti attivati ossidano il

colesterolo, rilasciano ROS e metalloproteinasi con rimodellamento della matrice extracellulare.

MCP-1: Monocyte Chemoattractant Protein-1. VCAM-1: Vascular Cell Adhesion Protein-1.

ICAM-1: Intercellular Adhesion Molecule-1. VSMC: Vascular Smooth Muscle Cells.

FIG. 6

29


Quest’ultimo è prodotto dal reticolo en-doplasmatico e riversato sotto forma divescicole fino alla membrana plasmati-ca, dove può effettuare la sua azione dilegame con svariati agenti [LPS, LBP (Li-popolysaccharide binding protein),PAMPs, heat shock proteins, Fibronec-tina, Eparansolfato, Fibrinogeno]. Il gene del TLR4 può addirittura presen-tare polimorfismi di un singolo nucleo-tide che lo rende in grado di svolgere uneffetto protettivo maggiore sugli eventicoronarici acuti.L’attivazione del TLR4 induce due vietrasduzionali: Myeloid differentiationfactor 88 (MyD88) e MyD 88 indipen-dente. Ambedue attivano fattori trascri-zionali ed in modo particolare NF-kB,oltreché fattori regolanti l’interferone(IRFs), con relativa produzione di cito-chine e di interferoni (21) (FIG. 8).

IL RUOLO DEL MICROBIOTAINTESTINALE

La letteratura internazionale riporta unaumentato rischio di Cardiopatia ische-

POTENZIALED’AZIONE

INa

IK1

IKs

IKrIto

ICaL

ECG

INTERVALLO QT

ICaL

INa

IKr

IKs

IK1

Ito Ca++

Na+

K+

K+

K+K+

IL-1 IL-6

TNFα

TNFα

CARDIOMIOCITAVENTRICOLARE

A - Rapporto tra azione delle citochine infiammatorie e potenziale d’azione, con effetto sulla durata del QT; effetti dell’attività simpatica sulla

instabilità elettrica del miocita.

B - Interazioni tra citochine infiammatorie, cardiomiocita ed attivazione simpatica.

FIG. 7

Sistema Nervoso CentraleAttivazione simpatica

Effetti elettrofisiologicidiretti sui cardiomiociti

LINFOMONOCITI

RIFLESSOINFIAMMATORIO

CARDIOMIOCITA

Nervosimpatico

Citochineinfiammatorie

Catecolamine

b1

ARITMIE VENTRICOLARI

INSTABILITÀ ELETTRICA DEL MIOCARDIO

b2

Iperattività simpaticacardiaca

Prolungamento APD

BA

della comparsa di fibrillazione atrialeed è aumentata significativamente nel-la AR.L’effetto proaritmogeno della low-gradeinflammation è stato altresì documen-tato anche in pazienti con Psoriasi,Spondiloartrite, Malattia infiammatoriacronica intestinale e LES (dove la mortecardiaca improvvisa rappresenta laquarta causa di morte).

– È importante evidenziare che studidi popolazione su larga scala hannodimostrato che soprattutto due mar-ker infiammatori (IL-6 e PCR ad altasensibilità) sono forti predittori dimorte cardiaca improvvisa e fibrilla-zione atriale in soggetti apparente-mente sani (20).

Un argomento estremamente interes-sante è costituito dal ruolo emergentedei Toll-like Receptors (TLRs). I TLRs appartengono alla famiglia deiPRRs e sono espressi in varie tipologiedi cellule (cardiomiociti, cellule musco-lari liscie e cellule endoteliali), in modoparticolare per quanto riguarda il TLR4.

mica per numerose malattie intestinali,in particolare le Malattie infiammatoriecroniche (IBDs), anche in assenza di al-tri fattori di rischio cardiovascolare.Si stima che almeno 1000-1500 speciebatteriche colonizzino l’intestino, conun contenuto genico 100 volte o più su-periore a quello dell’ospite. Esistono sostanziali differenze nellacomposizione microbica tra un indivi-duo e l’altro, anche se perfettamentesani.

– Noi sosteniamo che esista una sortadi “continuum” nell’evoluzione dellamalattia cardiovascolare, con unalenta e progressiva evoluzione daldanno aterosclerotico a quello va-scolare fino al danno tissutale mio-cardico e che in questo processo lostato di low-grade inflammation ed ilrapporto con il microbiota intestinalesvolga un ruolo fondamentale; in talsenso si può cogliere l’evoluzionedella lesione fino al quadro di S.C.terminale.

Citochine infiammatorieTNF-a, IL-6, IL-1

30


L’obesità e la Sindrome metabolica sonostate correlate alla acquisizione inade-guata o alterata post-natale del micro-bioma o alla esposizione ambientale amicrorganismi nella prima infanzia (22).Dati simili sono stati riportati anche perla Dermatite atopica, l’Asma e le Malat-tie allergiche.Un interessante studio di Wang et Al.(23) ha identificato nel metabolismodella fosfatidilcolina da parte della florabatterica intestinale un elemento fonda-mentale nello sviluppo della malattiacardiovascolare. Nell’analisi su una ampia coorte di pa-zienti tre metaboliti della fosfatidilcoli-na (colina, trimetilamina-N-ossido ebetaina) sono stati individuati comepredittori di rischio dato non evidenzia-to in animali germ-free.I Lipopolisaccaridi batterici (LPS) posso-no interagire con le lipoproteine a bassadensità (LDL) influenzandone il meta-bolismo e favorendo lo sviluppo di ate-rosclerosi (24), inducendo danno endo-teliale per produzione e rilascio di anio-ni superossido (O2--) ed ossidazionedelle LDL. Le LDL ossidate favoriscono il rilascio di

citochine come IL-1 e TNF-a dai macro-fagi, stimolando la loro trasformazionein cellule schiumose. I LPS sono anche in grado di innescareil rilascio di catecolamine da parte digranulociti e fagociti, con effetti addizio-nali sfavorevoli sulla perfusione ed ulte-riore incremento del tono simpatico. I pazienti con maggiori livelli di LPS sierici(ad esempio i portatori di IBDs e di Cirrosiepatica) evidenziano un’aumentata inci-denza di Aterosclerosi carotidea (25).

I pazienti S.C. presentano un danno allamicrocircolazione intestinale ed una al-terata permeabilità di barriera tale da in-nescare una risposta citochinica. Essi presentano alterazioni morfologi-che e funzionali (26): ad esempio il co-lon evidenzia pareti ispessite in con-fronto a pazienti di pari età, con per-meabilità aumentata per mannitolo/su-cralosio/lattulosio. Inoltre la concentrazione di batteri sullamucosa sigmoidea e la loro capacitàaderenziale sono più alte rispetto aicontrolli.La traslocazione dei batteri attraverso labarriera intestinale – e la presenza di

Vie MyD88 dipendenti ed indipendenti, convergenti sull’attivazione di NF-kB. Da: Yang X.Y. − Cell Death and Disease, 2016.FIG. 8

MAPK signaling

endotossine sistemiche come i LPS e dicomponenti della parete batterica comei Peptidoglicani – contribuiscono allapatogenesi.Inoltre, i cardiomiociti esprimono unrecettore per i LPS, il Toll-like receptor4 (TLR-4).

Il legame tra TLR-4 e le endotossinesi associa a depressione della funzio-ne miocardica, induzione della ri-sposta infiammatoria e danno strut-turale dipendente dall’attivazione diNF-kB (27).

L’aumentato tono simpatico e la vaso-costrizione periferica contribuiscono al-la redistribuzione del flusso ematicocon perfusione diminuita; ciò comportaun aumento della pressione della CO2

intramucosale con aumento dell’acidosied ipossiemia. L’effetto finale è un au-mento della permeabilità per distruzio-ne meccanica della barriera.È ormai definito il ruolo delle citochinecome il TNF-a nello stato infiammatoriocronico dello S.C. che si correla con for-za con la sopravvivenza a breve e lungotermine (28).

31


La loro azione è complessa, producendoalterazioni della omeostasi calcica, ridu-zione dell’attività mitocondriale, altera-zione nell’espressione delle metallopro-teinasi, ipertrofia dei cardiociti ed apop-tosi.Un altro meccanismo attraverso il qualel’Insufficienza cardiaca favorisce la tras-locazione batterica è correlato alla con-gestione della mucosa intestinale comeconseguenza dell’incremento dellapressione atriale destra e conseguenteedema. – Dato interessante: il trattamento diu-retico intensivo normalizza le concen-trazioni di endotossine circolanti.

Il microbioma intestinale rappresenta,quindi, un nuovo obiettivo potenzialeper il trattamento delle malattie cardio-vascolari (29). Tale obiettivo può essereottenuto con l’utilizzo di probiotici eprebiotici, misure alimentari, attività fi-sica o tramite chirurgia bariatrica.

– I probiotici vivi hanno dimostrato uneffetto ipocolesterolemizzante se in gra-do di idrolizzare i sali biliari. La somministrazione di Lactobacillusrhamnosus Gr-1 influisce sulla progres-sione dell’insufficienza cardiaca postin-fartuale (30), con diminuzione significa-tiva dell’ipertrofia ventricolare ed au-mentata funzione ventricolare sn.

Tale effetto benefico sembra mantenersianche dopo la cessazione della terapia.I prebiotici contenuti nella frutta, nei ve-getali e nei cereali di grano intero ven-gono – così – a modulare il microbiotaintestinale correlandosi inversamente alrischio cardiovascolare (31).Lo studio di Marques et Al. (32) ha evi-denziato la riduzione della pressione ar-teriosa, della fibrosi cardiaca e dellaipertrofia ventricolare sn attraverso unadieta ad alto contenuto in fibre e sup-plementazione di acetato nei ratti iper-tesi. Le fibre ed i Polifenoli sono convertiti incomposti biologicamente attivi dal mi-crobiota, con azione di up-regulationdell’Asse colon-sistemico. – I Polifenoli esercitano anche un effettoprotettivo sulle cellule vascolari endo-

teliali tramite la prevenzione della ossi-dazione delle LDL (33).

Allo stesso modo l’estratto di Cranberryvaccinium macrocarpon riduce nei rattil’incremento di peso indotto da una die-ta ad alto contenuto in zuccheri, l’obe-sità viscerale, l’epatomegalia e l’accu-mulo dei trigliceridi, così come la Lat-toferrina, immunomodulatore naturaleche agisce anche sul controllo delle ci-tochine infiammatorie durante la flogosiacuta, se somministrata prima dei Lipo-polisaccaridi, protegge i ratti dall’iper-tensione LPS dipendente. Tale effetto è correlato ad un calo sieri-co del TNF-a e della IL-6 (34).

� A questo punto è possibile enuclearealcuni punti di novità che la nostra pro-posta di approccio bioregolatorio “in-tegrato” al trattamento dello S.C. con-sente:

1) È ormai incontestabile e solidamenteprovato il ruolo dell’infiammazione inciascuno step delle tappe evolutive pa-tologiche del continuum cardiovasco-lare.2) L’interpretazione dell’Aterosclerosicome mero ingombro lipidico del lu-me vasale o dello S.C. come esito difattori semplicemente emodinamici hatrovato un’ampia integrazione nel con-cetto di infiammazione acuta e/o cro-nica.3) Tale infiammazione è la risultante diun processo altamente complesso e va-riabile nel tempo.4) I fattori in essa coinvolti implicano laconnessione con Sistemi estrinseci al-l’Apparato cardiovascolare (midollo os-seo, milza, intestino, Sistema NervosoCentrale, Tessuto adiposo e muscolo-scheletrico), da cui origina la visionedello S.C. come “malattia sistemica”.5) Lo stato infiammatorio si esplica attra-verso processi articolati di feed-back econtro feed-back, variabili – anch’essi –per sede anatomica, tempistica di insor-genza e grado.6) Il passaggio dagli studi condotti sumodelli animali, che hanno enorme-mente ampliato i livelli di conoscenzadei processi infiammatori cardiovasco-

lari, a veri e propri trial clinici rando-mizzati controllati sull’uomo è stato, atutt’oggi, clamorosamente deludente. – Tale mancanza di risultati, per moltiaspetti inaspettata data la solidità deipresupposti evidenziati dalla ricerca dibase, richiede una profonda modificadei protocolli, in termine di selezionedei pazienti, durata, posologia dei far-maci e valutazione degli outcome.7) L’uso di un medicinale BrSM [Biore-gulatory Systems Medicine (già Omotos-sicologia)] e di integratori alimentari ap-pare la soluzione ideale per ridurre al mi-nimo eventuali effetti collaterali a frontedi una razionale e fisiologica regolazionedei molteplici meccanismi immunome-diati coinvolti. �

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autore

Dott. Alessandro Di Pasquale– Specialista in Cardiologia– Specialista in Medicina dello Sport– Docente di Cardiologia al Corsodi Formazione in Medicina Generale, Area Vasta Romagna

– Tutor per Esami di Stato per la Facoltà di Medicina e Chirurgia,Università di Bologna

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