KRONİK İLTİHAP

Dr. Tahir E. PATIROĞLU

Akut iltihap dört şekilden biri ile sonlanır:

Tam rezolüsyon (doku hasarı az ve rejenerasyon yeteneği yüksek)

Bağ dokusu replasmanı (fibrozis) ile iyileşme (rejenerasyon yeteneği az veya aşırı fibrin birikimi organizasyonu)

Abse oluşumu (bazı bakteryel ve fungal infeksiyonlarda)

Kronik iltihaba ilerleme.

Kronik İltihap

Kronik iltihap, aktif iltihap, doku hasarı ve iyileşme olaylarının birlikte görüldüğü uzun süreli (haftalar-aylar-yıllar) bir iltihaptır. Vasküler değişiklikler, ödem, nötrofil hakimiyetli infiltrasyonla karakterize akut iltihabın aksine, kronik iltihapta aşağıdaki bulgular görülür: Makrofaj, lenfosit ve plazma hücrelerini içeren mononükleer

hücre infiltrasyonu Büyük oranda iltihabi hücre ürünleri ile oluşturulan doku

yıkımı Yeni damar proliferasyonu (anjiogenez) ve fibrozisi içeren

onarım.

Mononükleer infiltrasyon

Doku yıkımı

Fibrozis

Akut iltihap kronik iltihaba ilerleyebilir. Bu geçiş hasar yapıcı etkenin devamı veya normal iyileşme sürecindeki bozukluğa bağlıdır.

Örneğin, duodenum peptik ülseri akut iltihap olarak başlar ve rezolüsyonun erken evreleri takip eder. Ancak duodenal epitelin tekrarlayan hasarları bu süreci durdurur ve akut ve kronik iltihabın beraberce bulunuşu ile karakterize iltihabi lezyon ortaya çıkar.

Bazı hasar şekillerinde (örn., viral infeksiyon) cevap başlangıçtan itibaren kronik iltihap şeklindedir.

Kronik İltihap

Kronik iltihap aşağıdaki durumlarda ortaya çıkar (1): Yok edilmesi zor mikropların yaptığı inatçı

infeksiyonlar. Bunlar mikobakteri, Treponema pallidum (sifiliz etkeni), belirli virus ve mantarları içerir. Bunların tümü inatçı infeksiyon yapmaya meyillidir ve T-lenfosit ilişkili geciken tipte immün cevap oluşturur. Viral infeksiyonların çoğu lenfosit ve makrofajdan zengin kronik iltihabi reaksiyon oluşturur.

Kronik İltihap

Kronik iltihap aşağıdaki durumlarda ortaya çıkar (2): İmmün kaynaklı iltihabi hastalıklar (hipersensitivite hastalıkları).

Bazı durumlarda kişinin kendi dokularına karşı gelişen immün reaksiyonlar otoimmün hastalıklara yol açar. Bu hastalıklarda otoantijenler kronik doku hasarı ve iltihap oluşturacak immün reaksiyon doğurur. Romatoid artrit ve iltihabi barsak hastalığı otoimmünitenin rol aldığı önemli hastalıklardandır. Çevre ajanlarına karşı immün cevap allerjik hastalıklardan biri olan bronşiyal astıma neden olur. İmmün hastalıklar mikst akut ve kronik iltihap bulgusu gösterir ve tekrarlayan iltihap ataklarına bağlıdır.

Kronik İltihap

Kronik iltihap aşağıdaki durumlarda ortaya çıkar (3): Potansiyel toksik ajanlara uzun süre maruz

kalma. Örnekler; akciğerde kronik iltihabi cevaba neden olan, parçalanamayan silika partikülleri gibi ekzojen maddelere bağlı silikozis ve kronik olarak yüksek plazma lipid komponenti gibi endojen ajana bağlı ateroskleroz gelişimidir.

Kronik İltihap

Kronik İltihabi Hücreler ve Mediatörleri

Kronik iltihabın temel bulgusu ısrarcı oluşudur ve iltihap bölgesinde biriken ve aktifleşen hücrelerin kompleks etkileşimlerine bağlıdır.

Kronik iltihabi reaksiyonların patogenezini anlamak için bu hücreleri, biyolojik cevap ve fonksiyonlarını anlamak gerekir.

Makrofaj Kronik iltihabın baskın hücreleridir, dolaşan kan monositlerinin dolaşımdan dokuya göçmesi sonrası doku hücreleri olarak görülür.Doku makrofajları bağ dokusunda diffüz olarak veya karaciğer (Kupffer hücresi), dalak ve lenf nodülü (sinus histiositi, dendritik hücre), santral sinir sistemi (mikroglia), akciğer (alveolar makrofaj) ve deri (Langerhans hücresi) gibi organlarda kümeler halinde bulunur.Makrofajlar kemik iliği orijinli hücrelerden oluşur ve doku monosit/makrofajları mononükleer fagositik sistemin (MFS) bir parçasıdır (önceleri RES olarak bilinirdi).

Makrofaj

Dokulardaki makrofajlar partiküllü materyel, mikrop, yaşlanan hücreler için filtre gibi davranırken, zararlı uyaranlara adaptif immün sistemi (T ve B lenfosit) harekete geçiren özel komponent olarak da davranır.Kandaki monositlerin yarılanma ömrü yaklaşık 1 gündür, akut iltihabın başlamasından 24-48 saat sonra, adezyon molekülleri ve kemotaktik faktörlerin etkisinde, hasar bölgesine göçmeye başlar.Monositler ekstravasküler dokuya ulaştığı zaman, daha büyük makrofajlara dönüşür, yarılanma ömrü daha uzun olur ve kan monositlerinden daha fazla fagositoz yeteneği kazanır.

Makrofaj

Makrofajlar aktive olduğu zaman, hücre büyüklüğü artar, lizozomal enzim içeriği artar, metabolizma daha aktif hale gelir, fagosite ettiği organizmleri öldürme yeteneği artar.Işık mikroskobunda aktif makrofaj büyük, yassı ve pembedir (H&E boyamasında), bu görünüm skuamöz epitel hücresine benzer ve bazan epiteloid hücre olarak isimlendirilir.Aktivasyon sinyalleri bakteryel endotoksin ve diğer mikrobik ürünler, sensitize T hücrelerinden salınan sitokinler (özellikle IFN-γ), akut iltihapta oluşan değişik mediatörler ve fibronektin gibi ECM proteinleridir.

Makrofaj

Aktivasyondan sonra makrofajlar çok sayıda biyolojik olarak aktif ürün salar ve kontrol edilmezlerse, bu ürünler kronik iltihabın karakteristiği olan doku hasarı ve fibrozis oluşturur. Bu ürünler: Asit ve nötral protazlar. Nötral proteaz akut iltihabın doku

hasarı mediatörüdür. Plazminojen aktivatör gibi diğer enzimler proinflamatuvar maddelerin oluşumunu artırır.

Reaktif oksijen ürünleri ve NO AA metabolitleri (eikosanoidler) Sitokinler. IL-1 ve TNF, bir grup büyüme faktörleri ile düz

kas hücresi ve fibroblast proliferasyonu ile ECM yapımını etkiler.

Kronik iltihapta aktif makrofajların rolü. Makrofajlar bakteryel endotoksin gibi immünolojik olmayan uyarılar veya immün aktif T lenfositten salınan, özellikle interferon-γ (IFN-γ) gibi sitokinlerle aktive olur.

AA, Arakidonik asit; PDGF, platelet kaynaklı büyüme faktörü; FGF, fibroblast büyüme faktörü; TGF-β,

transforming büyüme faktörü β.

Makrofaj

Makrofajlar kronik iltihabın primadonnasıdır ve biyolojik olarak aktif çok sayıda ürün yaptıklarından, santral lokalizasyondadır.

Makrofaj ürünleri diğer hücreler, ekstrasellüler matriks komponentleri (fibronektin), serum (kompleman) ve ekzojen ajanların etkisi ile regüle (artar veya azalır) edilmektedir.

Başlatan uyaran yok edildiğinde iltihabi cevap yavaşlar, sonuçta makrofajlar ölür veya lenfatiklere girer.Ancak kronik iltihap odağında makrofajlar birikimi kalıcıdır ve makrofajlar prolifere olabilir.Lenfosit kaynaklı kemokin ve diğer mediatörlerin salımı, iltihap bölgesinde makrofajların birikimi ve veya hareketsiz kalmasında önemli mekanizmadır.IFN-γ makrofajları dev hücre adını alan büyük multinükleer hücre oluşumuna yönlendirir.

Makrofaj

Sistem kanda veya organlarda sekestre halde bulunan istenmeyen materyelin fagositozunu üstlenir. Bu grupta bozulmuş veya hasara uğramış eritrosit, lökosit, platelet, koagulasyon ürünleri, antijen-antikor kompleksi, bazı doğuştan metabolizma hatası vakalarında (depo hastalıkları) vücutta sentezlenen kompleks lipid ve karbonhidratlar yer alır.

Makrofaj

Lenfositler Lenfositler herhangi spesifik immün uyarı (örn., infeksiyon) ve immün olmayan iltihapta (örn., infarktüs veya doku travması) mobilize olur.T ve B lenfositler diğer lökositlerde olduğu gibi, bazı adezyon molekülleri ve kemokinleri kullanarak iltihap bölgesine göçer.Lenfosit ve makrofajlar karşılıklı etkileşir ve bu etkileşimler kronik iltihapta önemli rol oynar.

Lenfositler Makrofajlar T hücrelerine antijen sunarak membran moleküllerini (kostimülatör adını alır) açığa çıkarır ve T hücre cevabını uyaracak sitokin (özellikle IL-12) yapar.Aktif T lenfositler, makrofaj için kuvvetli aktivatör olan, IFN-γ gibi sitokinler üreterek daha fazla antijen sunumu ve sitokin salımına katkıda bulunur. Sonuçta kronik iltihabi devam ettiren hücresel reaksiyon siklusu devam eder.

Aktif B hücrelerinden plazma hücresi gelişir ve iltihap bölgesindeki antijenlere veya değişen doku komponentlerine karşı antikor oluşturur.Bazı güçlü kronik iltihabi reaksiyonlarda, lenfoid organ, lenf nodülü ve hatta iyi oluşmuş germinal merkez içeren lenfosit, antijen sunan hücre ve plazma hücresi birikimi olabilir.Lenfoid organogenezisin bu formu, uzun süren romatoid artritli hastaların sinovyasında sıklıkla görülür.

Lenfositler

Kronik iltihapta makrofaj-lenfosit etkileşimi. Aktif lenfosit ve makrofajlar birbirini uyarır ve her iki hücre de diğer hücreleri etkileyen iltihabi mediatör salar.

IFN-γ, interferon-γ; IL-1, interlökin 1; TNF, tümör nekroz faktör.

Lenfositler histolojik kesitlerde nötrofillerden daha küçüktür, sitoplazma çok dardır ve hemen tamamen nukleustan ibarettir.Kronik iltihapta dokuda çok sayıda bulunur. Sifiliz ve değişik viral ensefalit tiplerinde ve tüberküloz lezyonu periferinde belirgindir.Karaciğer sirozunda portal yerleşim karakteristiktir.Sıklıkla tümör periferinde yerleşir.

Lenfositler

Eozinofiller Karakteristik olarak parazitik infeksiyon çevresinde veya IgE ile oluşan immün reaksiyonlarda, tipik olarak allerji ile birlikte bulunur.Birikimleri nötrofilde olduğu gibi, adezyon molekülleri ve lökosit ve epitel hücrelerince yapılan özel kemokinlerle (eotaksin) yönlendirilmektedir.Eozinofil granülleri, oldukça yüklü katyonik protein olan major bazik protein içerir, sadece parazite toksik olmayıp epitel hücre nekrozu da yapar.

Eozinofiller

PNL ile karşılaştırıldığında zayıf fagositiktir ve partiküllü materyelin fagositozu sırasında granülleri parçalanır.

Kan ve dokuda eozinofil düzeyi; allerji, parazit infestasyonu, bazı deri hastalıkları ve bazı malign lenfoma tiplerinde artmaktadır.

Mast Hücreleri

Mast hücreleri vücut boyunca bağ dokuda geniş dağılım gösteren hücrelerdir, hem akut, hem de kronik cevaplarda bulunur.Atopik kişilerde (allerjik reaksiyonlara eğilimi olan kişi) mast hücreleri belirli çevre antijenlere spesifik IgE antikorlar taşır. Bu antijenlerle karşılaşıldığında, IgE-kaplı mast hücreleri, akut iltihabın erken vasküler değişikliklerine neden olan histamin ve AA metabolitlerini salar.IgE taşıyan mast hücreleri anaflaktik şok dahil, allerjik reaksiyonlarda santral rol oynar.Mast hücreleri TNF ve kemokin gibi sitokinler salarak bazı infeksiyonlarda faydalı rol oynar.

Nötrofil Lökosit

Akut iltihabın hücresi olmasına rağmen, aylar süren iltihapta sebat eden bakteri, makrofaj veya nekrotik hücrelerce yapılan mediatöre bağlı çok sayıda nötrofil bulunur.10-15 mikron çapında aktif hareketli, devamlı şekil değiştiren, kenarları kıvrıntılı ve psödopodlu hücrelerdir.Sitoplazmalarında şekli ve büyüklüğü türe göre değişen 50-200 granül vardır.Dokudaki mikroorganizma, antijen-antikor kompleksi ve yabancı materyeli fagosite eder.

Plazma hücresiEkzantrik nukleusu, kaba ve araba tekerleği manzarasında kromatini olan hücrelerdir.

B-lenfositlerin son dönem matür hücreleridir.

Antikor yapım ve salımı ile özelleşmiştir.

Plateletler

Hemostazdaki görevlerine ek olarak, iltihabın bütün devrelerine katılır.

Kemik iliğindeki megakaryositlerden kaynaklanır.

Granülleri iltihapla ilgili kuvvetli aktivitesi olan bir grup enzim ve mediatör içerir.

Stromal Elementler

Endotel hücresi, fibroblast ve düz kas hücresi iltihapta aktif roller oynamaktadır.

Endotel hücreleri vasküler ton ve koagulasyonu düzenleyen faktörler yapar.

Matriks proteinlerinin primer görevi yapısaldır, fakat iltihapta aktif rolleri vardır.

Granülomatöz İltihapGranülomatöz iltihap epiteloid görünümlü aktif makrofajların birikimi ile karakterize özel kronik iltihaptır.Granülomlar özel spesifik patolojik durumlarda bulunur, granülomu tanımak, bazı vakalarda önemlidir, çünki bazıları hayatı tehdit eden hastalık nedenidir.Granülom belirli mikroplara (Mikobakterium tüberkulosis, T. Pallidum ve mantar gibi) inatçı T hücre cevabında meydana gelebilir, T-hücre kaynaklı sitokinler kronik makrofaj aktivasyonundan sorumlu olabilir.

Tüberküloz, infeksiyona bağlı granülomatöz hastalığın tipik örneğidir ve diğer nedenlerle ayırıcı tanı yapılmalıdır.Granülom inert yabancı cisime (örn., sütür, kıymık) reaksiyonda oluşabilir ve yabancı cisim granülomu olarak bilinir.Granülom etkili ajanı çevreleyen faydalı bir savunma mekanizmasıdır. Ancak, granülom oluşumu her zaman etkili ajanı sınırlayamaz, ajan sıklıkla öldürülme ve parçalanmaya dirençlidir ve tüberküloz gibi bazı vakalarda daha sonra fibrozisle devam eden granülomatöz iltihap organ disfonksiyonunun major nedenidir.

Granülomatöz İltihap

Granülomatöz İltihap ÖrnekleriBakteri Tüberküloz Lepra Sifiliz Kedi tırmığı hastalığı

Parazit Şistozomiazis

Mantar Histoplazmozis Blastomikozis Kriptokokküs neoformans Koksidioides immitis

İnorganik metal ve tozlar Berilyozis Silikozis

Yabancı cisimler Sütür Greft materyeli Batan yabancı cisimler

Nedeni bilinmeyenler Sarkoidoz

Morfoloji H&E boyalı kesitlerde, granülomdaki epiteloid hücreler belirsiz hücre kenarlı, pembe, granüler sitoplazmalıdır. Epiteloid makrofaj kümeleri makrofaj aktivasyonunun devamından sorumlu sitokinleri salan lenfosit halkası ile çevrilidir.Eski granülomlar fibroblast ve bağ dokusu ile çevrili olabilir.Sıklıkla granülomda 40-50 mikron çapında, 20 veya daha fazla makrofajın birikiminden oluşan multinükleer dev hücresi bulunur.

Morfoloji Belirli infeksiyöz organizmle birlikte olan granülomlarda (en klasik olanı tüberküloz basili) hipoksi ve serbest radikal etkisi ile santral nekroz bölgesi oluşur. Gros olarak nekroz granüler, peynir görünümündedir ve bu nedenle kazeöz nekroz adını alır.Mikroskopta nekrotik materyel amorf, yapısız, granüler debridir, sellüler detaylar tamamen kaybolmuştur.Granülom iyileşmesi çok yaygın fibrozisle birlikte olabilir.

Granülomun histolojik manzarası etiolojik ajan ve hastalığa bağlı önemli değişiklikler gösterebilir.

Dev hücresinde nukleuslar periferde at nalı gibi (Langhans tipi dev hücresi) veya düzensiz olarak (yabancı cisim tipi dev hücresi) dizilebilir.

Yabancı cisim tipi dev hücresi

İltihabın Sistemik Etkileri

Şiddetli viral hastalık (örn., influenza) geçiren kişide akut faz reaksiyonu veya sistemik iltihabi cevap sendromu adını alan sistemik iltihap etkileri gelişir.

TNF, IL-1 ve IL-6 en önemli akut faz reaksiyon mediatörleridir. Bu sitokinler infeksiyona cevapta veya immün reaksiyonda lökositler ( veya diğer hücreler) tarafından yapılır, sistemik olarak salınır.

İltihabın Sistemik Etkileri

Sıklıkla TNF, IL-1 yapımını, o da IL-6 yapımını uyarır ve böylece sitokin zinciri sağlanır.

TNF ve IL-1, farklı yollarla, fakat benzer biyolojik etki gösterir. IL-6, daha sonra anlatılacak olan birkaç plazma proteininin karaciğerde yapılmasını uyarır.

Akut faz cevabı birkaç klinik ve patolojik değişiklikten oluşur: Ateş Artmış plazma akut faz proteinleri Lökositoz Kan akımı ve kan basıncında artma

İltihabın Sistemik Etkileri

Ateş

ATEŞ, genellikle vücut ısısının 1° - 4°C artışıyla karakterizedir ve özellikle infeksiyona bağlı iltihap olduğunda akut faz cevabın en belirgin bulgularından bliridir.

Pirojen adını alan ve hipotalamusun vasküler ve perivasküler bölgelerinde prostaglandin (PG) sentezini stimüle eden maddelere bağlıdır.

Lipopolisakkarit (LPS, ekzojen pirojen) gibi bakteryel ürünler lökositlerin IL-1 ve TNF (endojen pirojen) gibi sitokinleri salgılamasını uyarır, bunlar siklooksigenaz seviyesini artırarak AA’in prostaglandinlere dönüşünü artırır.

Ateş

Hipotalamusta PG, özellikle PGE2, vücut ısısını daha yüksek düzeylere çıkaran nörotransmitter yapımını uyarır.

NSAID, aspirin dahil, siklooksigenazı inhibe ederek PG sentezini bloke eder. Vücut ısısında yükselme, mekanizması bilinmemekle birlikte, mikrobik infeksiyonları etkisiz hale getirmeye yardımcıdır.

Artmış Plazma Akut Faz Proteinleri

Çoğu karaciğerde sentezlenen plazma proteinleridir ve konsantrasyonları iltihabi uyarılara cevapta birkaç yüz kadar artar.

Bu proteinlerden en iyi bilinen üçü C-reaktif protein (CRP), fibrinojen ve serum amiloid A (SAA) proteindir.

Bu moleküllerin hepatositlerde sentezi sitokinlerle, özellikle IL-6 ile kontrol edilir.

CRP ve SAA gibi akut faz proteinlerinin çoğu mikrobun hücre duvarına bağlanır, opsonin gibi davranır ve komplemanı fikze eder ve böylece mikropların temizlenmesini sağlar.

Artmış Plazma Akut Faz Proteinleri

Fibrinojen eritrositlere bağlanır ve normal eritrosite oranla daha hızlı küme oluşumuna neden olur. Bu durum, sistemik iltihabi cevapta basit bir test olan eritrosit sedimentasyon hızının artımı ile kendini gösterir.

CRP serum düzeyinde yükselme, myokard infarktüsü veya aterosklerotik vasküler hastalıkta inme riskinde artım için test olarak kullanılmaktadır.

Ateroskleroz gelişiminde iltihap olur ve artmış CRP iltihap kriteridir.

Lökositoz

Lökositoz, özellikle bakteryel infeksiyona bağlı iltihabi reaksiyonun sık bulgusudur. Lökosit sayısı 15.000-20.000 hücre/μL kadar artar, fakat bazan 40.000-100.000 kadar yüksekliği çıkabilir. Bu aşırı artış, lösemide gözlenen lökosit sayılarına benzediği için, lökomoid reaksiyon olarak isimlendirilir.

Lökositoz, başlangıçta kemik iliği postmitotik rezerv havuzundan hücre salımının artmasına bağlıdır (sitokinler, özellikle TNF ve IL-1 etkilidir) ve bu nedenle kanda daha immatür nötrofil sayısında artımla birliktedir (sola kayma).

Lökositoz

Uzamış infeksiyon koloni stimüle eden faktör (CSFs) yapımını da artırır ve iltihabi reaksiyonda kaybolan hücrelerin yerine kemik iliğinden lökosit atımını artırır.

Bakteryel infeksiyonların çoğu kanda nötrofil sayısını artırır (nötrofili).

İnfeksiyöz mononükleoz, kabakulak ve kızamık gibi viral infeksiyonlar lenfosit sayısında artımla birliktedir (lenfositoz).

Lökositoz

Bronşiyal astım, saman nezlesi ve parazit infestasyonları eozinofil sayısında artımla birliktedir (eozinofili).

Bazı infeksiyonlar (tifo, bazı virus, riketsiya ve bazı protozoa infeksiyonlar) paradoksik olarak dolaşan beyaz hücre sayısında azalma ile birliktedir (lökopeni), muhtemelen lenf nodüllerinde sitokinlere bağlı lenfosit sekestrasyonuna bağlıdır.

Akut Faz Cevabı

Akut faz cevabının diğer bulguları kan akımı ve kan basıncında artım, ısı kaybını en aza indirmek için kanın deriden derin vasküler yataklara yönlenmesine bağlı terlemede azalma, ürperme, titreme, iştahsızlık, uyku hali ve muhtemelen sitokinlerin beyin hücrelerine etkisine bağlı kırıklıktır.

Kronik iltihap, kaşeksi adını alan tükenme sendromu ile birliktedir ve bilhassa TNF-bağımlı iştah baskılanması ve yağ depolarının mobilizasyonuna bağlıdır.

Şiddetli bakteryel infeksiyonlarda (sepsis) kan ve ekstravasküler dokuda bulunan çok miktarda organizm ve LPS, özellikle IL-12 ve IL-1 yanısıra TNF gibi sitokinlerin bol miktarda yapımını stimüle eder.

Sonuçta dolaşan sitokin seviyeleri artar ve konakçıda cevap değişiklikleri görülür.

Yüksek seviyedeki TNF dissemine intravasküler koagülasyon (DIC), hipoglisemi ve hipotansif şok yapar. Bu klinik triad septik şok olarak tanımlanır.

Akut Faz Cevabı