koah patogenezi
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
KOAH
PATOGENEZİ
Dr. Önder ÖztürkSüleyman Demirel Üniversitesi Göğüs
Hastalıkları Anabilim Dalı
Tanım
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)
• Önlenebilir,
• Tedavi edilebilir,• Akciğer dışı organlardaki bazı önemli
etkileri hastalığın daha ağır seyretmesine katkıda bulunabilir.
Hastalığın akciğerdeki etkisi hava akımı kısıtlılığıyla karakterizedir ve tam olarak geri dönüşümlü değildir.
Hava akımı kısıtlılığı genellikle ilerleyicidir ve akciğerlerin zararlı partikül ya da gazlara anormal enflamatuar yanıtıyla ilişkilidir.
Risk faktörleri
Alfa-1 antitripsin eksikliği
Genetik faktörler
Aile öyküsü
Etnik faktörler
Yaş
Hava yolu hiperreaktivitesi
Atopi
Düşük doğum ağırlığı
Semptomlar (aşırı mukus yapımı vb)
Sigara içimi Aktif sigara içimi Pasif sigara içimi Annenin sigara içimi
Mesleki karşılaşmalar
Hava kirliliği Dış ortam İç ortam
Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk
Diyetle ilgili faktörlerYüksek tuzlu diyetDiyette antioksidan vitaminlerin azlığıDiyette doymamış yağ asitlerinin azlığı
Enfeksiyonlar
Konakçı ile ilgili faktörlerÇevre faktörleri
KOAH RİSK FAKTÖRLERİ
Patogenez
Genetik Yatkınlık
Nötrofil
CD8+lenfosit
Proteazlar
Alveolar makrofaj
IL-8
Proteaz inhibitörleri
Havayolu akım kısıtlanmasıDoku harabiyeti
Havayolu enflamasyonu ve remodeling
Çevresel ve mesleki maruziyet
Çocukluk çağı solunum enfeksiyonları
ANORMAL ENFLAMATUVAR YANIT
• Santral hava yollarında
• Periferik hava yollarında
• Akciğer parankimasında
patolojik değişiklikler meydana gelir.
HAVA AKIMI KISITLILIĞI
Mekanizmalar
KOAH’lı olguların akciğerlerinde enflamasyon Proteaz ve antiproteaz dengesinin bozulması Oksidan ve antioksidan dengesinin bozulması Diğer mekanizmalar
Enflamasyon
Epitel Hücreleri
Alveolar makrofaj
Fibrozis-KOB
Fibroblast
CD8+ Lenfosit
Alveolar Duvar Hasarı / Amfizem
Nötrofil
Proteazlar
Kemotatktik Faktörler
Mukus Hipersekresyonu-
Kronik Bronşit
Nötrofil elastaz
Katepsinler
MMP’ ler
Sigara dumanı ve diğer iritanlar
Monosit
Enflamatuvar Hücreler
T lenfositler (CD8+ T- hücreleri özellikle bulunmakta)
B lenfositler Nötrofiller Bağışıklık sistemine ait hücreler Epitelyal bariyer Dolaşan hücreler (Nötrofiller, makrofajlar,mast
hücreleri, eosinofiller, NK,gama/sigma T-hücreleri,dendiritik hücreler) ve proteinler (komplemanlar).
Epitelyal Hücreler
Sigara dumanı Epitel Hücreleri
TNF- alfaIL-1βGM-CSFCXCL8 (IL8)
Kü
çük
hav
a y
olla
rıTGF-β
Fibrozis
VEGF VEGFRXAlveoler epitalyal hücrelerde apopitozis
=
Amfizem benzeri patoloji
Savunma mekanizması
Antioksidanlar
Antiproteazlar (sekretuvar lökoproteaz inhibitörler)
İmmunglobulin (Ig A) transportunda
Taşikinler
(Substans P ve nörokinin A
EGFR artışı
Nötrofiller
Nötrofil
Nötrofil
LTB4, CXCL8
LTB4, CXCL8, CXCL1(GRO-α)
O2
MPO
MMP-8 ve MMP-9
Serin proteazlar:
Nötrofil elastaz
Katepsin G
Proteinaz 3
Amfizem
Mukus Hipersekresyonu
Bronş epiteline nötrofil infiltrasyonu
Makrofajlar
Bcl-XL
P21CIP/WAF1
Tc1Th1
IFN-γ
CD 40
ROSNO
TGF-α
IL-1β,IL-6,IL18
CXZCL8
MHC II
T- hücre
IL-12
IL-18
Aktiv
asyo
n
Makrofajlar Sigara dumanı / Odun dumanı
ROS
NOPeroksinitrit
Steroid Direnci
HDAC aktivitesi azalma TGF-α EGFR Mukus sekresyonu
TGF-β1 FibrozisCTGF
Amfizem
ElastolizisMMP-2,9,12Katepsinler K,L ve S
Nö
tro
fil
MonositCD-8+ Hücreleri
LTB 4, CXCL8, C
XCL1
CXCR2
CCL2
CXCL
CXCL9
CXCL10
CXCL11 CXCR3
Serin Proteazlar
Garanzim B
GRO-αCXCR2
Dendritik Hücreler
Hava yolları ve akciğerde zengin dendritik hücreler ağı bulunmaktadır.
Hücre yüzeyine yakın yerleştikleri için yabancı partikülleri algılamaları kolay olmaktadır.
Dentritik hücreler yabancı partiküller, bakteri,proteinlerle uyarılması bağışıklık sistemini uyarılmasına neden olur.
Dendritik hücreler iki tip sinyale cevap
vermektedir. Patogenlerin doğrudan tanınması Enflamatuvar sitokinler, hücre içi sinyaller
ve süre gelen immün cevaplar yoluyla algılanan tehlike sinyallerine
Dendritik hücrelerin uyarılması sonucu: Hücre olgunlaşması ve antijen sunumu
tetiklenir. Enflamatuvar mediatörler; TNF-α, IL-1β,
PGE2,GM-CSF, Ig salınır. Nekrotik ve zarar görmüş hücrelerden ısı şok proteinleri salınmaktadır.
Tütünden elde edilen α- glikoproteinin güçlü immün uyarıcı etkisi vardır.
T-lenfositlerIFN-γ
Bronşiyolar
epitel hücreleri
MakrofajCXCL 9,10,11
Tc1 lenfosit
CD8+ sitotoksikTh1 lenfosit
CD4+ helper
Makrofaj
CXCR3
MMP 9,12 Perforinler
Garanzim B
Amfizem
Elastolizis Apopitozis
CD8+ hücreleri (mavi nükleuslu kırmızı hücreler
Enflamasyon mediatörleri
• Lipid mediatörler: PDE4 ,PGF2α,LTB4
artarken, sistenil lökotrienler artmaz.
• Oksidatif stres
• Nitrative stres (3-nitrotirozin)
• Enflamatuvar sitokin (TNF-α,IL-6)
• Kemokinler
• Büyüme faktörleri
Ep
itel hü
creleri
Makrofaj
Ba
kte
rile
r
Virüsler
Enfektif değilN
ötr
ofi
l
Nö
tro
fil
Eo
sinofil
Oksidatif stres
CXCL8 CXCL5 CCL5CXCR2
CXCR2 CCR3
Kemokinler
Büyüme Faktörleri
Epitel hücreleri MakrofajLatent TGF-β
TGF-β
MMP 9
CTGF
Bro
nşi
yol
Peribronşiyolar fibrozis
Kronik obstrüktif bronşiyolitis
Hava yolu düz kası
Β2 adrenoseptörler
Büyüme Faktörleri
Nö
tro
fil
Sigara dumanı
Oksidanlar TACE
TGF-α
EGFR
EGF
MAPK
MUC5AC, MUCBMukus hiperplazisi
MUC5AC, MUC5B Submukozal glnad
Goblet hücreleri
Oksidan /antioksidan sistemde oksidanlar
lehine bir dengesizlik oluşması oksidatif
stres olarak adlandırılır.
Oksidan Antioksidan Denge
Ekstrasellüler matriksin yeniden yapılanmasını etkiler,
Mitokondiriyal solunumu artırır,
Hücresel proliferasyon,surfaktan,antiproteaz sistem gibi akciğerin koruyucu mekanizmaları etkiler,
Onarıcı mekanizma ve immun modülasyon üzerine etkileri vardır,
İNHALE OKSİDANLARLÖKOSİTLERDEN
SALINAN OKSİDANLAR
O2,H2O2
Antioksidan enzimler
Süperoksid dismutaz
Katalaz
Glutatyon peroksidaz
Seruloplazmin
Zincir kıran antioksidanlar
Lipid faz Sıvı faz
Tokoferol Askorbat
Ubiquinol Urat
Karatinoidler Glutayon ve diğerleri
Flavinoidler
Metal bağlayan proteinler
Transferin
Ferritin
Lactoferin
Değişen metaller
FE2+, Cu+
OH
Doku hasarı
SİGARA
TAR SİGARA DUMANININ GAZ FAZI
FİLTREDE BULUNAN O2_ SEMİKİNON
NO2, NO, R , ROO, ROONO,ROONO2
SIVI SİGARA TAR SOLÜSYONU
O2/H2O2/HO_
HEMOSİDERİN BENZERİ PİGMNETLER
Sigara dumanı
(süperoksid radikal, nitrik oksit)Alveolar makrofajNötrofil Eosinofil
Epitel hücreleri
Mitokondriyal solunum
Oksidatif stres
Enflamasyon
NADPH Oksidaz
Ksantin oksidaz
Sigara dumanı
O2-,H2O2, OH-,
ONOO-
Antiproteazlar
SLPI, α1AT
Proteolizis
Steroid direnci
Mukus sekresyonu
İzoprostanlar
Plazma kaçağı Bronkokonstriksiyon
Nö
tro
fil
NF-KB
TNF-αIL-8
Birikmesi
Oksidatif stresin moleküler sonuçları
Hücresel ROS
Çevresel ROS
NO_ ONOO_Protein nitrasyonu,
nitrosilasyon,lipid
peroksidasyon, doku hasarı
O2_
H2O2
SOD
Katalaz 2H2O+O2
Glutatyon peroksidaz
GSSG+2H2OMyeloperoksidaz
HOClOH_
Fenton kimyası
Haber Weiss kimyası
FE3
FE2
O2
O2
X_
GS-X
Glutatyon transferaz
x
FE3
FE2
Doku disfonksiyonu, hasar
Protein, lipidler karbonhidratlar,DNA
Proteazlar;
Nötrofillerden salınan nötrofil elastaz, proteinaz 3, katepsin G,
Makrofaj ve monositlerden salınan makrofaj elastazı, PR3, metalloproteinaz, miyeloproteinaz ve
Lenfositlerden salınan garanzimler ve metaloproteinazlar (MMP).
Akciğer parankim savunmasında rol oynayan antiproteazlara örnek olarak alfa-1 antitripsin (a-1 AT), alfa-1 antikimotripsin, sekretuar lökosit proteaz inhibitörü, metaloproteinaz doku inhibitörlerini.
Proteaz, Antiproteaz Denge
Nötrofil elastaz epitel hücrelerinden IL-8 salınmasını indüklediğinden inflamatuar durumun sürmesinde rol oynar. Ayrıca mukus sekresyonunu da güçlü şekilde uyarır.
Matriks metaloproteinazlar, elastin, kollagen, proteoglikan ve fibronektin dahil birçok bileşeni parçalayabilirler.
Amfizemli hastaların bronkoalveoler lavaj sıvılarında yüksek miktarda kollajenaz (MMP-1) ve jelatinaz B(MMP-9) saptanmıştır
Makrofaj elastaz (MMP-12) ilk defa 1975 yılında tanımlanmıştır. Proteolitik aktivitesine bağlı olarak ekstraselluler matriks bileşenlerini hidrolize edebilmektedir.
Kronik sigara dumanına bağlı olarak amfizemin ve makrofaj birikiminin meydana gelebilmesi için makrofaj elastazın gerekli olduğu belirtilmiştir.
Makrofajlar, sigara dumanı ile aktive olarak amfizem oluşturma kapasitesindedirler
Bronş, bronşiyal ve alveol epitel ve subepitel tabakasından serbestleşen proteazlar elastik dokuyu yıkarlar.
Hemidesmozom ve desmozomları yıkarak epitel hücre aralıkların açılmasına epitel bütünlüğünün bozulmasına sebep olur.
Böylece sigarada bulunan zararlı maddeler alt katmanlara ulaşır. Mukosillier klirens bozulur. Proteazlar IgA ve Ig G’yi yıkar ve solunum yollarının hümoral korunma mekanizmasını etkiler.
Diğer mekanizmalar
Latent adenoviral enfeksiyonlara bağlı olabilir.
DNA ile ilişkili olan EA1 proteini bir çok transkripsiyon faktörünün hücredeki karşılıklarına bağlanmasını sağlar. Sonunda bir çok gen aktive olur.
EA1 geninin aktive olması ile NF-kB, IL-8, TGF – β artış gösterirler.
Histon asetilastonu ile deasetilasyonu arasındaki dengesizlik.
Histon deastilasyonu azalması DNA’da ayrılmaları kolaylaştırır. Enflamatuvar genlerin transkripsiyonunda artma görülür.
Apopitozis ve amfizem
VEGF resptörlerin blokajı sonunda meydana gelmektedir.
Alveolar duvar harabiyeti
Elastisite kaybı
Pulmoner kapiller yataktaharabiyet
↑İnflamatuar hücrelerMakrofajlar, CD8+ lenfositler,
Parankim değişikliği
KOAH’lı hastanın periferik hava yolu; bağlantı bir noktadan kopmuş.
Normal akciğer
Centri asiner amfizem
Panasiner amfizem
Kronik hipoksi
Pulmoner vazokonstrüksiyon
Pulmoner hipertansiyon
Kor pulmonale
Ölüm
Ödem
Muskülarizasyon
Başlangıç hiperplazisi
Fibrozis
Başlangıç hiperplazisi
KOAH’lı olgularda vasküler değişiklikler
TEŞEKKÜRLER