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Hämochromatose
und andere Fe-Überladungszustände
mit Fallpräsentationen
Univ. Prof. Dr. Markus Univ. Prof. Dr. Markus Univ. Prof. Dr. Markus Univ. Prof. Dr. Markus PeckPeckPeckPeck----RadosavljevicRadosavljevicRadosavljevicRadosavljevic
Klinik Innere Medizin III
Abteilung Gastroenterologie & Hepatologie
Medizinische Universität & AKH Wien
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Normale Eisen-HomöostasePietrangelo, NEJM 2004; 350: 2383
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Der Eisen-ZyklusFleming, NEJM 2012; 366: 348
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Hepcidin reguliert die Fe-HomöostaseAASLD CPGs, Hepatology 2011; 54: 328
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Regulation hepatische Hepcidin-ExpressionFleming, NEJM 2012; 366: 348
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Anamnese
� 24 J. ♂ Patient� 04 / 1986: plötzlich Auftreten von Polyurie, Polydipsie und Müdigkeit
� Patient geht in ein Ambulatorium der WGKK und wird von diesem wegen eines frisch manifestierten IDDM an das KH Lainz zur BZ-Einstellung überwiesen.
� Frühere Krankheiten• 1967 Phimosen-OP• 1968 AE• 1970 Tonsillektomie
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Verlauf (1)
� 09 / 1986: Dyspnoe NYHA IV, Pat. wird über Notarzt an der Rudolfsstiftung aufgenommen, dort werden folgende Diagnosen erhoben:
� -IDDM
� -Kardiomyopathie mit Dyspnoe NYHA IV post Myokarditis (?)
� -Ejektionsfraktion 17%
� -Kardiomegalie
� -geringe Hepatomegalie
� -keine Alkoholanamnese
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Verlauf (2)
� Der Patient wird wegen der fortgeschrittenen Herzinsuffizienz ans AKH überwiesen und unter der Verdachtsdiagnose einer postmyokarditischen Kardiomyopathie für die HerztransplantationHerztransplantationHerztransplantationHerztransplantation gelistet:
� 09 / 1986 HTX
� 5 Tage nach HTX wird ein AAI-PM implantiert
� Nach der HTX primär komplikationsloser Verlauf
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Verlauf (3)
� 07 / 1992 stationär im AKH (Endokrinologie) zur FIT-Schulung (funktionelle Insulintherapie)
� 04 / 1993 kardiale Dekompensation →Herzbiopsie: keine Abstoßung
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Histologie - Herzbiopsie
Hämosiderineinlagerungen
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Was könnte das Hämosiderin bedeuten?
� Hämosiderose (sekundär)• Folge von Polytransfusion bei Herztransplantation
� Hämochromatose (primär)• auch schon als Ursache der Herzinsuffizienz?
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Was würden sie weiter tun?
� Labordiagnostik• Fe• Transferrin, Transferrin-Sättigung• Ferritin
� Genetische Untersuchung• HFE-Genmutationen (Cys282Tyr, His63Asp)
� Leberbiopsie• Histologie• Quantitative Fe-Bestimmung im Biopsat
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Hyperferritinemia
HH phenotype
(TfS > 45 – x 2)
treat & check if:
inflammatory condition
(hepato-)cellular injury
Malignancy or hematological
condition
HFE
TfS
HFE
hemochromatosis
C282Y
homozygosity
other HFE
genotypes
Box 1
MRI
T2*
No HH phenotype
(TS < 45)
Phlebotomy
Diet
Hepatic & Extrahepatic
Disease staging
Family screening
C282Y/H63D
compound hetero
���� + RF from Box 1
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Laborbefunde 04/1993
� Serumchemie• AP 266 U/L
• GOT 25 U/L (normal bis 23)
• GPT 25 U/L (normal bis 23)
• γGT 53 U/L
• Bilirubin 0,85 mg/dL
• Fe im Serum 229 µg/dL
• Transferring 194 mg/dL
• Transferrin-Sättigung 84%
• Ferritin 3350 µg/dL
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Le Lan, C. et al. Blood 2005;105:4527-4531
Wann ist Fe toxisch?
wenn die Transferrin-Sättigung > 75%
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Histologie - Leber
Hämosiderineinlagerungen
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Leberbiopsie + Genetik
� Histologie:Histologie:Histologie:Histologie:
portoportale Fibrose, ausgeprägte Parenchym- und Gallengangssiderose (Grad 4) - wie bei Hämochromatose
� FeFeFeFe2+2+2+2+ quantitativ quantitativ quantitativ quantitativ ---- Biopsie:Biopsie:Biopsie:Biopsie: 10 000 µg / g10 000 µg / g10 000 µg / g10 000 µg / g• Leber (normal: 300 - 1 400)
• (Hämochromatose: > 6 000)
� Genetische Analyse:Genetische Analyse:Genetische Analyse:Genetische Analyse:homozygot His63Asp-Mutation (Minor-Mutation)
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Hyperferritinemia
HH phenotype
(TfS > 45 - x2)
treat & check if:
inflammatory condition
(Hepatoc-)cellular injury
Malignancy or hematological
condition
HFE
TfS
HFE
hemochromatosis
C282Y
homozygosity
Box 1
MRI
Liver Biopsy
Genetics
Metabolic
Syndrome?
yes
Mange Risk Factors &
Phlebotomy
pragmatic
no
Consequence? Interpretation?
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Fleming, NEJM 2012; 366: 348
HJV=
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Nachbefundung - Explantatherz
Hämosiderineinlagerungen
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Therapie
� Aderlasstherapie ab 260593• Plan: initial wöchentlich bis Ferritin < 10
• Danach 1 x / Monat
� Aderlass wöchentlich bis 070396
� Danach alle 2 – 4 Wochen
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Laborbefunde 12/1993
� Serumchemie• AP 356 U/L
• GOT 20 U/L (normal bis 18)
• GPT 18 U/L (normal bis 23)
• Fe im Serum 231 µg/dL
• Transferrin 201 mg/dL
• Transferrin-Sättigung 81%
• Ferritin 2162 µg/dL
• Hb 11.6 g/dL
• Kreatinin 1.51 mg/dL
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Laborbefunde 01/1995
� Serumchemie• AP 230 U/L
• GOT 12 U/L (normal bis 18)
• GPT 10 U/L (normal bis 23)
• Fe im Serum 217 µg/dL
• Transferring 169 mg/dL
• Transferrin-Sättigung 91%
• Ferritin 926 µg/dL
• Hb 10.7 g/dL
• Kreatinin 1.25 mg/dL
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Laborbefunde 01/1999
� Serumchemie• AP 185 U/L
• GOT 7 U/L (normal bis 23)
• GPT 5 U/L (normal bis 23)
• γGT 22 U/L
• Bilirubin 0,42 mg/dL
• Fe im Serum 236 µg/dL
• Transferrin 196 mg/dL
• Transferrin-Sättigung 85%
• Ferritin 79 µg/dL
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� Verstorben am 150601• im 40. LJ
• 15 Jahre nach Herztransplantation
• Todesursache: vermutlich Graft-Vasculopathie
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HFE-assoziierte HämochromatosePietrangelo, NEJM 2004; 350: 2383
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Phänotypen-HämochromatosePietrangelo, NEJM 2004; 350: 2383
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Alternativen zum Aderlass
� V. a. für Polytransfusions-Patienten / Patienten mit Erythrozytenbildungsstörungen
� Desferoxamin (Desferal®)• 500 mg Trockensteckampullen
• Dosierung je nach Ferritin-Spiegel: 20-60 mg/kg*Tag
� Desferasirox (Exjade®)• orale Therapie (125, 250, 500 mg Tbl.)
• einmal täglich
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Transfusing Blood fromHemochromatosis-Patients: in vitro Data
De Buck et al., JHEP 2012; 57: 1126
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Transfusing Blood: in vivo DataDe Buck et al., JHEP 2012; 57: 1126
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Transfusing Hemochromatosis Blood –Key points to be addressed:
De Buck et al., JHEP 2012; 57: 1126
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Zusammenfassung
� Die Hämochromatose ist die häufigste Erkrankheit in Österreich
� Meist handelt es sich um die klassische Typ-1 HFE Hämochromatose
� zur klinischen Manifestation sind zumeist genetische oder umweltbezogene Cofaktoren notwendig
� auch metabolische oder NAFLD-assoziierte Hyperferritinämien können Organschäden verursachen
� Die kausale Therapie dieser Erkrankungen stellt die regelmässigetherapeutische Phlebotomie (Aderlass ) dar (wöchentlich bis 14-tägig)
� Dieses Blut kann nach aktueller Meinung problemlos für Bluttransfusionen verwendet werden
� Studien über die Langzeiteffekte der Transfusion von Blut von Hämochromatose-Patienten, v. a. hinsichtlich infektiöser Komplikationen gibt es bisher nicht, wären aber sinnvoll.
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Hereditäre Hämochromatose
Pietrangelo, NEJM 2004; 350: 2383
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Diagnose-HämochromatosePietrangelo, NEJM 2004; 350: 2383
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Pathogenese HFE-HämochromatosePietrangelo, NEJM 2004; 350: 2383
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Regulation der Eisen-HomöostaseVaulont et al., JCI 2005; 115: 2079