Kistik Fibroziste Solunum sistemi tutulumu

Prof.Dr. Remziye TANAÇ E.Ü.T.F. Pediatrik Allerji ve Göğüs

Hastalıkları B.D.

Puader 2013

Kistik fibrozis en sık solunum ve gastroentestinal sistem olmak üzere birden çok sistemi etkileyen, çocuk ve genç erişkinlerde yüksek morbidite ve mortalite ile karakterize otozomal resessif geçişli kalıtsal bir hastalıktır.

İnsidens

(Her yenidoğan bebek) Etnik gruplara göre farklıdır Kuzey Avrupa Beyaz Irk: 1/2000-3000 Asya ve Zenci Irk: 1/17000 Türkiye: 1/3000 Ortalama : 1000 in üstünde hasta ? Takipte: 350 hasta ? J.Genet. Couns 1999; 8(3): 137-162

Genetik

1989 da tanımlanmış.

7.kromozomun uzun kolunda (gen)

Kistik fibroz transmembran regülatör (KFTR) proteini kodlar.

KFTR proteini c-AMP aktive olur. Epitel hücrelerinde yerleşik klorür geçirgenliğinden sorumlu

Genetik defekt Epitel yüzeyinde iyon transportunda aksama (Na ve Cl)

KFTR Solunum yolu epitel hücrelerinde: Apikal membranlarda İntrasellüler organellerin membranlarında Pankreas Tükrük bezi Ter bezi Barsak Üreme sistemi

Genetik Mutasyon

1600 mutasyon Dünyada en sık DF508 % 70 Kuzey Avrupa % 80 Güney Avrupa % 50-55 Yahudiler % 30 USA % 5 Türkiye (Ege) % 20.37 Fenotip mutasyonuna bağlı klinik ağırlık Curr. Opin Pulm. Med. 2004; 10,50-4 Annales De. Genetique 1993; 6.3: 144-49

KFTR Mutasyonları Grup l :Protein sentezlenemez Grup ll : Protein kısmen glikozillenir tam

işlenemez, membrana taşınamaz Grup lll : Protein sentezlenir membrana

transfer olur, stimüle edilemez. Grup IV : Konduktans proteinin kanal

özelliği değişmiştir. Grup V : Proteinin normal sentezi

azalmıştır. l-ll-lll : Ağır fenotip

KFTR Proteininin Fizyolojik Rolü

Normal Akciğer Klorür havayoluna girer, sodyum dışarı çıkar – Mukus nemli ve incedir.

Kistik Fibrozis Akciğeri

• Bozuk KFTR nedeni ile hücreden dışarıya klor sekresyonu olmaz. Sodyum kanallarının da ikincil etkilenmesi ile hücre içine sodyum girişi artar ve oluşan sekresyon su ve elektrolitten fakir hale gelir.

Welsh MJ, Smith AE. Cell1993; 73: 1251-1254.

Patogenez

KF Gen Defekti

Defektif – Yetersiz KFTR

Anormal Solunum Sistemi Sekresyonu

Bronş Obstrüksiyonu

İnfeksiyon

İnflamasyon

Bronşiektazi

KF - Klinik

Mutasyon heterojenite

Çevresel faktörler

Grup l-ll-lll % 85-90 klasik KF

Grup IV-V ve kısmen Grup III

hafif fenotip, pankreas fonksiyonu iyi

KF - Klinik Solunum sistemi infantil dönemden itibaren Üst Solunum Yolları: Pansinüzit Nazal polipozis Alt Solunum Yolları: Yineleyen bronşiolit (Wheezing) Bronşit BHR Bronşiektazi Yineleyen pnömoni Atelektazi Pnömotoraks Hemoptizi ABPA Solunum Yetersizliği TERLEME

Üst Solunum Yolları: Pansinüzit (Başağrısı, yüz ağrısı, postnazal akıntı, nazal konjesyon,

öksürükde artış) Nazal polipozis (Çocuklarda %15,Erişkinlerde %20-35)

Nazal polipozis;

Mukus 30-60 kez daha koyu

kıvamlı

Burun tıkanıklığı, postnazal drenaj, ağır fasiyal ağrı, horlama, oküler kaşıntı, hapşırma, rinore

Nadiren epistaksis, uyku apne sendromu

Cerrahi ile tekrarlama riski

KF - Klinik Solunum sistemi infantil dönemden itibaren Üst Solunum Yolları: Pansinüzit Nazal polipozis Alt Solunum Yolları: Yineleyen bronşiolit (Wheezing) Bronşit BHR Bronşiektazi Yineleyen pnömoni Atelektazi Pnömotoraks Hemoptizi ABPA Solunum Yetersizliği TERLEME

Solunum yolu hiperreaktivitesi

Kistik fibrozlu hastaların %40-60’ında bronkodilatöre %10 dan fazla artış

%20-60 metakolin ile bronkokonstruksiyon %40 hastada deri testleri (+)

Bronşektazi Kistik fibroz akciğer hastalığının nihai sonucu

Enfeksiyon, inflamasyon, sekresyon, ilerleyici

solunum yolu obstruksiyonu

Özellikle üst loblarda bilateral görülen bronşektazi, Kistik Fibroz için patognomonikdir.

15.07.2007

Hemoptizi, öksürük, ateş nedeniyle yatış

20.07.2007

Atelektazi Kistik fibrozda yaygın bronşektazi

komplikasyonudur. Lober atelektazi %4.1 Segmental atelektazi % 0.8

Özellikle sağda üst ve orta lobda daha sık Pulmoner semptomlarda artış, plevral ağrı ve

dispnede artış

Pnömotoraks Spontan pnömotoraks, Kistik fibrozda uzun

süreli komplikasyonlardan biridir. Sıklığı %2.8-8.9 Subplevral bleblerin visseral plevraya rüptüre

olması Akut başlangıçlı göğüs ağrısı ve solunum

sıkıntısı

Hemoptizi Kistik fibrozlu hastaların %1’inde yılda bir kez hemoptizi

Masif hemoptizi (24 saatte 240 cc kanama) % 5-7

Genişlemiş olan bronşial arterlerin enfeksiyon ve

öksürüğe bağlı rüptüre olması

Solunum Yetmezliği

İlerlemiş akciğer harabiyeti olanlarda düzelmeyen hipoksemi, hiperkapni

Egzersiz intoleransı, uykuya meyil, başağrısı

Oksijen tedavisi, invaziv, noninvaziv mekanik

ventilasyon, akciğer transplantasyonu

Allerjik Bronkopulmoner Aspergillozis (ABPA)

Akciğerlerde A.fumigatusa karşı gelişen bir hipersensivite reaksiyonu

Tip I ve Tip III hipersensivite reaksiyonu Spesifik IgE ve IgG cevabı İnflamatuvar ve obstruktif bronkopulmoner hasar

meydana gelir Fibrozis gelişir Görülme sıklığı yaşla artar

ABPA-Tanı (CFF) Klasik Tanı Kriterleri Başka bir nedeni belirlenemeyen akut yada subakut

klinik kötüleşme Serum Total IgE >1000IU/mL A.Fumigatus cilt testi pozitifliği veya A. Fumigatus

spesifik IgE varlığı A.Fumigatus presipitan antikor veya serum A. Fumigatus

IgG varlığı Radyolojik olarak yeni çıkan infiltrasyon, konsolidasyon,

mukus plakları veya santral bronşektazi

KF Akciğerinde Geç Dönemde Yerleşen Patojenler

P.aeruginosa Burkholderia cepacia (genomovar) Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans MRSA Non-tüberküloz mikobakteriler (NTM) Aspergillus fumigatus (ABPA)

Respiratuvar Alevlenme Bulguları

Balgam miktarı veya renginde değişiklik Öksürükle artış Dispnede artış Yeni ve artmış hemoptizi Halsizlik, düşkünlük, laterji Yüksek ateş İştahsızlık veya kilo kaybı Sinüs ağrı veya hassasiyeti Akciğer fizik muayene bulgularında değişiklik Pulmoner fonksiyonlarda en az %10’luk azalma Akciğer enfeksiyonu düşündüren yeni radyolojik bulgular

Klasik Olmayan Kistik fibrozis *Kronik sinüzit

*Bronşektazi

*ABPA

*Diffüz panbronşiolit

*İdiyopatik rekürren pankreatit

*Fokal bilier siroz, kolastaz, safra kesesi taşı

*Anormal glukoz intoleransı

*Sterilite

*Sıcak intoleransı

Ter Testi (tanı)

KF’te anormal iyon tronsportu sonucunda terde sodyum ve klor artar

Ter testi tanıda “altın standart” KF hastalarının %98’inde terde klor yüksektir

Kistik Fibrozda Tanı Laboratuvar

Ter Testi Kantitatif pilokarpin Kondüktivite

İyontoforez testi Normal 0-40 mmol/l 0-60 mmol/l Şüpheli 40-60 mmol/l 60-90 mmol/l Yüksek 60 mmol/l üzeri 90 mmol/l üzeri

Ter Testi

Yalancı (+) G6PD eksikliği Malnütrisyon Nefrojenik diabetes insipitus Atopik dermatit Çölyak hastalığı Mukopolisakkaridoz Fukosidoz

KF - Tanı

Laboratuvar Mutasyon analizi 2 KF mutasyonu (+) tanı. Tek mutasyon (+) klinikle birlikte 30 mutasyon bakılabilmektedir Klinikle değerlendirilmeli

KF - Tanı

Laboratuvar Nazal potansiyel fark ölçümü 72 saatlik gaitada yağ Serum tripsinojen (7-8 yaş)

BAL mikrobial florası Yenidoğan IRT (immunoreaktif tripsinojen –

yüksek)14-16 dan yüksek

Atipik prezentasyonda ek tetkikler

Toraks HRCT Paranazal sinus görüntülemesi Pankreatik fonksiyon testleri gaitada yağ gaitada elastaz Solunum yolu kültürleri Solunum fonksiyon testleri Semen analizi

Yenidoğan taraması

Yenidoğan taraması Serum immunoreaktif tripsinojen düzeyi KF’li

yenidoğanlarda yüksek Yüksek bulunanlarda ter testi ve mutasyon

analizi Prenatal Tanı Mutasyon analizi Amniyon sıvısı Koryon villus biyopsisi

KF – Tanı (1998 ACFF)

Bir veya daha fazla fenotipik karakteristik özellik veya KF olan kardeş öyküsü veya Y.D döneminde (+) tarama testi ve iki veya daha fazla terde yüksek klor saptanması veya İki KF mutasyonu gösterilmesi veya Anormal nazal potansiyel farkı

KF - Tedavi

Amaç Yaşam süresinin uzatılması Yaşam kalitesinin arttırılması Tedavi : Akciğer fonksiyonlarının düzeltilmesi (solunum sistemine yönelik

tedavi) GİS e yönelik tedavi (GİS fonksiyonlarının idamesi) Hepatobilier komplikasyonların önlenmesi ve tedavisi

Tedavi Fizyoterapi Mukolitik Antienflamatuvar Antibiyotik Diğer tedaviler(NIV,Gen tedavisi ,Transplantasyon) GIS ve nutrisyonel tedavi Vitaminler

KF’li hastalarda antibiyotik tedavisi

Profilaktik antibiyotik tedavisi Erken eradikasyon tedavisi Akut atak tedavisi Kronik kolonizasyonda tedavi

Pseudomonas aeruginosa KF’de en sık görülen patojen KF’Lİ hastalar 1 yaşında %20, 3 yaşında %33,

erişkinde%80-90 PA ile enfekte olur Mukoid koloniler yapması önemli PA ile enfekte kişilerde SFT’de belirgin düşme var KF’li hastaların kaybedilme yaşları Kr psödomonas olma

yaşları ile direk ilişkili

PA erken eradikasyon tedavisi

2 hafta süre ile İV Ceftazidim+tobramisin Bundan sonra 3 hafta süre ile inhale

Colistin/Tobramisin

PA akut atak tedavisi

2 hafta süre ile iki antipsödomonal antibiyotik verilmesi

Β-laktam+aminoglikozid

PA’da kolonizasyon Kronik kolonizasyon: PA’nın birbirini izleyen 6 ay

boyunca olması veya 2 anti-psödomonas presipitan antikorun var olması

İntermitant kolonizasyon:PA’nın 6 aydan daha

az süre solunum yollarında saptanması ve antikorların normal düzeyde olması

Danimarka’daki merkezlerde tekrarlayan

intermitant kolonizasyon %15-20 JCF 2005:4:49

PA kronik kolonizasyonda tedavi

3 ayda bir 2’li antibiyotik tedavisi İnhale Colistin (Türkiye’de yok) İnhale Tobramisin

Kronik MRSA kolonizasyonu

Vankomisin Oral uzun süreli Sodyum fusidat Rifampisin

Nebülize hipertonik salin Wark PAB, McDonald V, Joner AP. Nebulised Hypertonic saline for cystic fibrosis 3.art. No:CD001506. DOI:

6-46 yaş, 235 hasta, 14 kontrollü çalışma

Nebulize %7’lik salin (2sefer 5 ml) •Mukosiliyer klirenste artış •FEV1 de yükselme •Ciddi yan etki gözlenmedi •Ucuz fiyat

İnhale rhDNase (dornase alfa)

Ekstrasellüler DNA’yı enzimatik olarak parçalar, DNA boyutunu kısaltır

CF balgam viskozitesini azaltır

Buzdolabında ışıktan korunmalı saklanmalı

Doz:2.5 mg/gün

İnhale N-Acetylcystein (NAC)

Mukusun sülfidril bağlarını parçalar, mukusun vizkositesi ve elastisitesi azalır

Oral formunun biyoyararlanımı plazma ve BAL’da tespit edilemeyecek kadar az

ORAL YADA İNHALE FORMUNUN KF’de

İYİLEŞTİRİCİ ETKİSİ YOK

Noninvaziv pozitif basınçlı ventilasyon

Orta-ağır hasta Gece hipoksi atakları Transplantasyon bekleyen hastalarda Hayat kalite ve süresini arttırır

Gen Tedavisi

Amaç: Normal KFTR proteinini hava yolu epiteline

viral ya da nonviral vektörlerle nazal yolla ulaştırma

Viral Adenovirus (AV) Adenoasosiye virus (AAV) Nonviral Katyonik lipozom Katyonik polimer

Akciğer Transplantasyonu

FEV1 değeri beklenenin % 20-30 u Başarı: 1 yıllık survey % 73 2 yıllık survey % 63 3 yıllık survey % 57 5 yıllık survey % 30-45 Eur. J. Cardio-thorasic Surgery 2004;26:1180-86

Sonuç

KF da erken tanı erken modern tedavi

Daha uzun – kaliteli yaşam