1/14

KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI TUTAST SANOHALER 18 mcg inhalasyon için toz 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Her inhalasyon dozunda Tiotropium bromür 0.0217 mg (0.018 mg Tiotropium’a eşdeğer) Yardımcı maddeler: Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM İnhalasyon için toz Turkuaz renkli kapak ve ağızlık, beyaz renkli ana gövde ve dozlama butonu, kalan doz sayısını gösteren doz sayacı ve beyaz renkli homojen toz içeren 30 ve 60 dozluk Al/Al blister stripten oluşan plastik cihaz. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar TUTAST Sanohaler orta ve ağır KOAH (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) olgularında düzenli kullanıldığında atak sıklığını azaltmakta, semptomları ve yaşam kalitesini düzeltebilmekte, ancak uzun dönemdeki FEV1 düşüşünü değiştirmemektedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Erişkinler Pozoloji ve uygulama sıklığı: TUTAST Sanohaler’in önerilen dozu, günde bir kez bir inhalasyon dozunun inhale edilmesidir. Uygulama şekli: TUTAST Sanohaler sadece oral yolla inhalasyon içindir. İnhalasyon her gün, günün aynı saatinde yapılmalıdır. TUTAST Sanohaler kullanma talimatları TUTAST Sanohaler ölçülü bir dozda hazırlanmış tozun akciğerlere inhale edilmesini sağlayan bir cihazdır. Aşağıda yer alan detaylı kullanma talimatında belirtildiği şekilde, öncelikle cihazın kapağı kaldırılıp, yan tarafındaki doz hazırlama butonuna basılarak kullanıma hazırlanır. Cihazın ağızlığı ağıza yerleştirilir. Tam bir inhalasyon sağlanabilmesi için cihazın ağızlığı, boşluk bırakılmayacak şekilde ağıza yerleştirilmelidir. Sonrasında doz inhale edilir. İnhalasyon sonrası cihazın kapağı sıkıca kapatılır. Cihazın kapağının kapatılması ile birlikte doz hazırlama butonu ilk konumuna otomatik olarak geri döner. Kapak kapalıyken doz hazırlama butonu kilitli konumda olacaktır. Kullanılmamış bir Sanohaler içinde ayrı ayrı korunmuş olarak toz halde 30 ve 60 dozluk ilaç bulunur. Sanohaler’in alt kısmında yer alan doz göstergesi kaç doz kaldığını gösterir. İlaç miktarı azaldığında sizi uyarmak üzere 10 - 0 arasındaki rakamlar kırmızı renkte yazılmıştır. 30 dozluk

2/14

ambalaj formunda blister içindeki ilacın bittiğini gösteren 0 rakamından sonra kırmızı bir şerit görülecektir. Bu kırmızı şerit cihazda ilaç kalmadığını belirtmektedir. İlacın alınması için Sanohaler cihazının kullanımı aşağıdaki dört basamakta gösterilmiştir: 1. Cihaz kapağının açılması 2. Doz hazırlama butonuna basılması 3. İçine çekilmesi (inhale edilmesi) 4. Cihazın kapağının kapatılması 1. Cihaz kapağının açılması Sanohaler’i açmak için bir elinizle cihazı tutarken diğer eliniz ile kapağı ok yönünde kaldırınız. Cihazın kapağı kapalıyken doz hazırlama butonuna basmak için zorlamayınız.

2. Doz hazırlama butonuna basılması Sanohaler’i ağızlığı size dönük olacak şekilde tutunuz. Doz hazırlama butonuna bir “klik” sesi duyulana kadar basınız. Sanohaler artık kullanıma hazırdır.

3/14

3. İçine çekilmesi (İnhale edilmesi) İlacı içinize çekmeden önce bu bölümü dikkatli bir şekilde okuyunuz. - Sanohaler’i ağzınızdan uzakta tutarak, nefesinizi verebildiğiniz kadar dışarı veriniz. Unutmayınız - asla Sanohaler’in içine nefes vermeyiniz. - Ağızlığı boşluk kalmayacak şekilde ağzınıza yerleştiriniz. Kesintisiz bir şekilde derin bir nefes alınız. Nefesi burnunuzdan değil, Sanohaler’in içinden alınız. - İnhalasyon tamamlandıktan sonra Sanohaler’i ağzınızdan uzaklaştırınız. - 10 saniye veya tutabildiğiniz kadar uzun bir süre nefesinizi tutunuz. Daha sonra normal nefes alıp vermeye devam edebilirsiniz. 4. Cihazın kapağının kapatılması Sanohaler’i kapatmak için bir elinizle cihazı tutarken diğer eliniz ile kapağı sıkıca kapatınız. Sanohaler kapağı kapatılınca bir “klik” sesi duyulur ve doz hazırlama butonu ilk konumuna otomatik olarak geri döner. Kapak kapalıyken doz hazırlama butonu kilitli konumda olacaktır. Eğer doktorunuz tarafından iki inhalasyon dozu almanız tavsiye edildiyse, ilk inhalasyondan sonra Sanohaler’in kapağını kapatarak yukarıda tarif edilen 1’den 4’e kadar olan basamakları tekrar etmelisiniz.

4/14

UNUTMAYINIZ! Doz hazırlama butonuna basılıp doz inhale edilmeye hazır hale geldikten sonra mutlaka inhale edilmelidir. Doz inhale edilmediği takdirde haznede kalan ilaç, cihazın çalışma mekanizmasını bozarak sonraki dozların alınmasında probleme neden olacaktır. Sanohaler’i sudan ve nemli ortamlardan uzak tutunuz. Cihaz kullanılmadığı zaman kapağını kapalı tutunuz. Sanohaler’in içine asla nefes vermeyiniz. Doz hazırlama butonunu sadece ilacı almaya hazır olduğunuzda ve cihazın kapağı açıkken itiniz. Cihazın kapağı kapalıyken doz hazırlama butonuna basmak için zorlamayınız. Doktorunuzun önerdiği dozdan fazla doz almayınız. Sanohaler’i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği: Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar TUTAST Sanohaler’i önerilen dozlarda kullanabilirler. Ancak, esas olarak böbrekler yoluyla atılan bütün ilaçlarda olduğu gibi, orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda TUTAST Sanohaler kullanımı yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Karaciğer yetmezliği Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar TUTAST Sanohaler’i önerilen dozlarda kullanabilirler. Pediyatrik popülasyon: TUTAST Sanohaler, 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde deneyim bulunmadığı için kullanılmamalıdır. Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalar TUTAST Sanohaler’i önerilen dozlarda kullanabilirler. 4.3. Kontrendikasyonlar TUTAST Sanohaler tiotropium, atropin veya türevlerine, örn. ipratropium ya da oksitropium veya bu ilacın bileşenlerinden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 2 ve 6.1). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Tiotropium, idame tedavisi olarak günde bir kez kullanılan bir bronkodilatördür, akut bronkospazm episodlarının başlangıç tedavisinde, yani kurtarma tedavisi şeklinde kullanılmamalıdır. Tiotropium uygulamasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir. Diğer antikolinerjik ilaçlarla olduğu gibi, tiotropium dar-açılı glokomu kötüleştirebileceği, prostat hiperplazisi ya da mesane boynu obstrüksiyonu bulunan hastalarda idrar güçlüğü oluşturabileceğinden bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. İnhalasyon yoluyla alınan ilaçlar, inhalasyonun indüklediği bronkospazma neden olabilirler. Esas olarak böbrekler yoluyla atılan bütün ilaçlarda olduğu gibi, orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi ≤ 50 mL/dk) tiotropium, yarar potansiyel riskinden yüksek olduğunda kullanılabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda uzun süreli kullanımına ilişkin bir veri yoktur.

5/14

Tiotropium, son 6 ay içerisinde miyokard enfarktüs geçirmiş hastalarda; son bir sene içerisinde stabil olmayan veya hayati tehlike içeren kardiyak aritmisi olan hastalarda; müdahale veya ilaç tedavisinde bir değişiklik gerektiren kardiyak aritmisi olan hastalarda; kalp yetmezliği (NYHA sınıf III veya IV) nedeniyle son bir sene içerisinde hastanede tedavi gören hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastalar klinik çalışmaların dışında tutulur ve antikolinerjik etki mekanizmasından etkilenebilirler. Hastalara, TUTAST Sanohaler’in doğru bir şekilde nasıl kullanılacağı öğretilmelidir. Hastalara tozun göze kaçmaması için dikkatli olmaları öğütlenmelidir. Konjonktivada konjesyon veya korneada ödem sonucunda gelişen göz kızarmasıyla birlikte gözde ağrı veya rahatsızlık hissi, bulanık görme, haleler veya renkli görüntüler görme, akut dar açılı glokom belirtileri olabilir. Bu semptomlar herhangi bir kombinasyon şeklinde gelişirse, hemen bir uzman hekimin görüşü alınmalıdır. Miyotik göz damlalarının, etkili bir tedavi sağlamadıkları kabul edilmektedir. TUTAST Sanohaler günde bir defadan daha sık kullanılmamalıdır. Antikolinerjik ilaçlar ile tedavide gözlenen ağız kuruluğu, uzun dönemde diş çürümelerine sebep olabilir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Düzenli ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiş olmakla birlikte, tiotropium bromür, KOAH tedavisinde yaygın olarak kullanılan diğer ilaçlar ile beraber, ilaç etkileşimine yönelik klinik bulgular görülmeksizin kullanılmıştır; sempatomimetik bronkodilatörler, metilksantinler, oral ve inhale steroidler, bu ilaçlar arasındadır. Diğer antikolinerjik ilaçların tiotropium ile birlikte kronik olarak uygulanması henüz incelenmemiştir ve bu nedenle önerilmemektedir. Uzun etkili beta-agonistlerin veya inhale kortikosteroidlerin kullanımının tiotropium maruziyetini değiştirdiği görülmemiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Özel veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon: Özel veri bulunmamaktadır. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Gebelik dönemi Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/doğum/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

6/14

Laktasyon dönemi Bebeklerini emziren annelerde, tiotropium temasına yönelik klinik veri bulunmamaktadır. Laktasyondaki kemirgenlerde yapılan çalışmalarda, az miktarda tiotropiumun süte geçtiği belirlenmiştir. Bu nedenle TUTAST Sanohaler, gebe ya da emziren kadınlarda beklenen yararları, henüz doğmamış fetüs ya da bebek üzerindeki herhangi bir olası riske karşı ağır basmadığı sürece kullanılmamalıdır. Üreme yeteneği/Fertilite Tavşanlar ve sıçanlardaki üreme çalışmalarında gebelik, embriyo/fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişime yönelik zararlı etkiler, yalnızca anne için toksik olan doz düzeylerinde gösterilebilmiştir. Tiotropium için fertilite üzerine klinik veri mevcut değildir. Klinik olmayan bir çalışmada yan etki gözlenmemiştir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkilerine yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Baş dönmesi, bulanık görme ve baş ağrısı olaylarının ortaya çıkması, araç ve makine kullanma becerilerini etkileyebilir. 4.8. İstenmeyen etkiler Listelenmiş olan istenmeyen etkilerin çoğu, tiotropiumun antikolinerjik özelliklerine bağlanabilir. Advers ilaç reaksiyonları, klinik araştırmalardan ve ilacın onay sonrası kullanımı sırasında yapılan spontan bildirimlerden elde edilen verilerden belirlenmiştir. Klinik araştırma veritabanı, dört hafta ile dört yıl arasında değişen tedavi dönemlerini kapsayan 28 plasebo kontrollü klinik araştırmada yer alan 9,647 tiotropium hastası ve bunlara ilişkin 11,958 kişi yılı tiotropium temasından oluşmaktadır. Aşağıdaki listede belirtilen istenmeyen etkilerin sıklık oranları şu şekildedir: Çok yaygın ≥ 1/10 Yaygın ≥ 1/100 ila < 1/10 Yaygın olmayan ≥ 1/1,000 ila < 1/100 Seyrek ≥ 1/10,000 ila < 1/1,000 Çok seyrek < 1/10,000 Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ani reaksiyonlar dahil), Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları Bilinmiyor: Dehidratasyon Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı, tat alma bozuklukları Seyrek: Uykusuzluk Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Bulanık görme Seyrek: Glokom, göz içi basıncında artış

7/14

Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon Seyrek: Supraventriküler taşikardi, taşikardi, palpitasyonlar Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar Yaygın olmayan: Farenjit, disfoni, öksürük Seyrek: Bronkospazm, burun kanaması, larenjit, sinüzit Gastro-intestinal hastalıklar Yaygın: Ağız kuruluğu Yaygın olmayan: Gastroözofajiyal reflü hastalığı, konstipasyon, orofarenjiyal

kandidiyazis, Seyrek: Stomatit, bulantı, intestinal obstrüksiyon (paralitik ileus dahil),

gingivit, glossit, disfaji Bilinmiyor: Diş çürümesi Deri ve derialtı dokusu hastalıkları Yaygın olmayan: Döküntü Seyrek: Ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem Bilinmiyor: Deri enfeksiyonu ve deri ülseri, deride kuruluk Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Bilinmiyor: Eklemlerde şişme Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu, idrar yapmada güçlük Seyrek: İdrar yolu enfeksiyonu Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgi: Antikolinerjik etkiler ilerleyen yaşla birlikte artabilir. Seçili advers reaksiyonların tanımı Kontrollü klinik çalışmalarda yaygın olarak gözlenen istenmeyen etkiler, hastaların yaklaşık %4’ünde meydana gelen ağız kuruluğu gibi antikolinerjik istenmeyen etkilerdir. 28 klinik çalışmada, tiotropium ile tedavi edilen 9647 hastanın 18’i (%0.2) ağız kuruluğu nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Antikolinerjik etkilerle bağlantılı olan ciddi istenmeyen etkiler, glokom, konstipasyon ve üriner retansiyon ile birlikte bağırsak felcini kapsayan intestinal tıkanmayı içermektedir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması: Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz aşımı ve tedavisi Yüksek dozlarda tiotropium, antikolinerjik bulgu ve semptomlara yol açabilir. Ancak, sağlıklı gönüllülerde 340 mikrogram tiotropium dozuna kadar inhale edilen tek doz sonrasında, hiçbir sistemik antikolinerjik istenmeyen etki görülmemiştir. Ayrıca ağız

8/14

kuruluğu dışında ilişkili istenmeyen etkiler de görülmemiştir. Takip eden 7 gün, 170 mg’a kadar yapılan tiotropium bromür dozlamasında ağız kuruluğu görülmüştür. Çok-dozlu bir çalışmada dört haftanın üzerinde bir süreyle, günlük maksimum 43 mikrogram tiotropium dozları ile uygulanan KOAH hastalarında belirgin istenmeyen etki gözlenmemiştir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grubu: Obstrüktif Akciğer Hastalıklarında Kullanılan İlaçlar, Antikolinerjikler ATC kodu: R03B B04 Etki mekanizması Tiotropium, klinik tıpta genellikle antikolinerjik olarak adlandırılan, uzun etkili spesifik bir muskarinik reseptör antagonistidir. Tiotropium bromür, bronşiyal düz kas sistemindeki muskarinik reseptörlere bağlanarak asetilkolinin sinir uçlarından serbest kalmasıyla kolinerjik etkilerini inhibe etmektedir. M1’den M5’e kadar olan muskarinik reseptör alt-tiplerine karşı benzer bir afinite gösterir. Hava yollarında, düz kasta bulunan M3 reseptörlerinin inhibisyonu gevşeme ile sonuçlanmaktadır. Bu etki doza bağımlı olmuş ve 24 saatten daha uzun sürmüştür. Etkisinin uzun süreli oluşu, muhtemelen M3 reseptörlerinden son derecede yavaş ayrışmasına bağlıdır; ipratropium ile gözlenenden anlamlı derecede daha uzun bir ayrışma yarı ömrüne sahiptir. N-kuaterner bir antikolinerjik olarak tiotropium, inhalasyon yoluyla uygulandığında, topikal olarak (bronko-) selektiftir; sistemik antikolinerjik etkilere yol açmadan önce kabul edilebilir bir terapötik aralık gösterir. Farmakodinamik etkiler Bronkodilatasyon, esas olarak bölgeye özgü (havayolları üzerinde) bir etki olup, sistemik bir etki değildir. M2 reseptörlerinden ayrışması, M3 reseptörlerinde olduğundan daha hızlıdır ve bu durum, fonksiyonel in vitro çalışmalarda M2’ye karşı M3 için kinetik olarak kontrol edilen bir reseptör alt-tipi seçiciliğinin varlığını açığa çıkarmıştır. Yüksek düzeydeki potens ve reseptörden yavaş ayrışmanın klinikteki karşılığı, KOAH’lı hastalardaki belirgin ve uzun etkili bronkodilatasyondur. Kardiyak elektrofizyoloji Elektrofizyoloji: 53 sağlıklı gönüllüyü kapsayan ve spesifik olarak QT incelemesi amacıyla yürütülen bir çalışmada, 12 günü aşkın süreyle tiotropium 18 mcg ve 54 mcg kullanımı (örn. terapötik dozun üç katı), EKG’de QT aralıklarını uzatmamıştır. Klinik etkinlik ve güvenlik Klinik geliştirme programında 2663 KOAH hastası üzerinde yürütülen (1308’ine tiotropium bromür verilmiştir) dördü bir yıl süreli, ikisi ise altı ay süreli randomize, çift-kör çalışma bulunmaktadır. Bir yıllık program, iki plasebo kontrollü ve iki tane ise ipratropium kontrollü çalışmadan oluşmaktadır. Bu iki adet 6 süreli çalışma, hem salmeterol hem de plasebo kontrollü yapılmıştır. Bu çalışmalar akciğer fonksiyonu ve dispne, alevlenme ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinin hastaların kendileri tarafından değerlendirilmesini içermektedir. Akciğer fonksiyonu Sözü edilen bu çalışmalarda, günde bir kez uygulanan tiotropium, akciğer fonksiyonlarında (bir saniyelik zorlu ekspirasyon hacmi, FEV1 ve zorlu vital kapasite, FVC) ilk dozu izleyen 30 dakika içinde belirgin iyileşme sağlamıştır ve bu etkinin 24 saat süreyle kalıcı olduğu gözlenmiştir. Bronkodilatasyon büyük çoğunlukla üçüncü gün gözlenmeye başlamış ve farmakodinamik kararlı duruma bir hafta içerisinde ulaşılmıştır. Tiotropium sabah ve akşam doruk ekspiratuar akım hızı (PEFR) düzeylerini, hastalarda yapılan günlük kayıtlarda

9/14

ölçüldüğü şekliyle, anlamlı olarak iyileştirmiştir. Tiotropium bromürün bronkodilatör etkileri hiçbir tolerans belirtisi bulunmaksızın bir yıllık alım periyodu süresince sürdürülmüştür. Uzun süreli klinik çalışmalar (6 ay – 1 sene) Dispne, Egzersiz toleransı Tiotropium bromür dispneyi belirgin bir şekilde iyileştirmektedir (Transizyon Dispne İndeksi kullanılarak değerlendirildiği şekliyle). Bu iyileştirme tedavi boyunca sürdürülmektedir. Dispnede iyileştirmelerin egzersiz toleransı üzerindeki etkisi, 433 orta şiddette ve şiddetli KOAH hastası üzerinde iki randomize, çift kör, plasebo kontrollü yapılan çalışmalarda incelenmiştir. Bu çalışmalarda tiotropium bromürle 6 haftalık tedavi, semptomların sınırladığı egzersiz dayanıklılık zamanını ergometri döngüsü boyunca %75 maksimum iş kapasitesinde plaseboya kıyasla %19.7 ve %28.3 oranında iyileştirmiştir. Sağlık ile ilişkili yaşam kalitesi 492 hasta üzerinde yapılan 9 aylık, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada tiotropium bromür, sağlığa ilişkin yaşam kalitesini, hastalığa özgü St. George Solunum Anketi (SGRQ) ile gösterildiği üzere, anlamlı düzeyde iyileştirmiştir. SGRQ (örn. <4 birim) ile belirlenen bu anlamlı iyileştirmeyi sağlayan tiotropium bromür ile tedavi edilen hastaların oranı plasebo ile karşılaştırıldığında (tiotropium bromür gruplarında %59.1 ve plasebo grubunda (p=0.029) %48.2) %10.9 daha yüksektir. Gruplar arasındaki ortalama fark 4.19 birimdir (p=0.001; güven aralığı: 1.69 – 6.68). SGRQ değerlendirmesinde alt alanlardaki iyileştirmeler semptomlar için 8.19 birim, aktivite için 3.19 birim ve günlük yaşamdaki etkisi için 3.61 birimdir. Bu ayrı alt alanlara ait iyileştirmeler istatiksel olarak belirgindir. KOAH alevlenmeleri Orta şiddette ve çok şiddetli 1829 KOAH hastası üzerinde yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, tiotropium bromür KOAH alevlenmesi olan hastaların oranını %32.2’den %27.8’e ve alevlenme sayısını %19 ile hasta yılı başına yaşanan maruziyet olayları olarak 1.05’ten 0.85’e istatiksel olarak belirgin bir şekilde azaltmıştır. Ayrıca tiotropium bromür grubundaki hastaların %7.0’ı ve plasebo grubundaki hastaların %9.5’i KOAH alevlenmesinden (p=0.056) ötürü yatarak tedavi görmüştür. KOAH’tan dolayı yatarak tedavi gören hasta sayısı %30 oranında (hasta yılı başına yaşanan maruziyet olayları olarak 0.25’ten 0.18’e) azalmıştır. Günde bir kez 18 mcg tiotropium bromür tedavisinin ve günde iki kez 50 mcg salmeterol HFA pMDI tedavisinin etkilerinin karşılaştırıldığı, bir yıl öncesinde alevlenme geçmişi olan ve KOAH’tan ötürü orta şiddette ve şiddetli alevlenme vakaları yaşayan 7376 hasta üzerinde yapılan bir yıl randomize, çift kör, çift plasebo çalışmasına ait tablo aşağıdaki gibidir: Tablo 1: Alevlenme sonlanma noktalarının özeti Sonlanma noktası Tiotropium bromür

18 mikrogram N=3707

Salmeterol 50 mikrogram (HFA pMDI) N= 3669

Oran (GA %95)

p-değeri

İlk alevlenme zamanı† (gün)

187 145 0.83 (0.77 – 0.90)

<0.001

İlk şiddetli alevlenme zamanı§ (yatarak tedavi görmüş)

- - 0.72 (0.61 – 0.85)

<0.001

≥1 şiddetinde alevlenmeli hastalar,

1277 (34.4) 1414 (38.5) 0.90 (0.85 – 0.95)

<0.001

10/14

n (%)* ≥1 şiddetinde alevlenme ile yatarak tedavi görmüş hastalar, n (%)*

262 (7.1) 336 (9.2) 0.77 (0.66 – 0.89)

<0.001

† İlk çeyrek hastalarını refere etmektedir. Zaman olay analizi Cox’un merkezde toplama ve ortak değişkenli tedavi içeren oransal riskler regresyon modeli kullanılarak yapılmıştır; oran, risk oranını göstermektedir. § Zaman olay analizi Cox’un merkezde toplama ve ortak değişkenli tedavi içeren oransal riskler regresyon modeli kullanılarak yapılmıştır; oran, risk oranını göstermektedir. İlk çeyrek hastaları için zaman (gün), şiddetli alevlenme hastalarının oranı çok düşük olduğundan hesaplanamamaktadır. * Vaka yaşayan hastaların sayısı merkezde toplama ile tabakaların oluşturulduğu Cochran-Mantel-Haenszel testi ile analiz edilmiştir; oran risk oranını göstermektedir. Salmeterol ile karşılaştırıldığında tiotropium bromürün ilk alevlenme zamanı artmıştır (187 güne karşı 145 gün), riski %17’lik bir azalma göstermiştir (tehlike oranı, 0.83; güven aralığı %95, 0.77 – 0.90; P<0.001). Tiotropium bromür yatarak tedavili ilk alevlenme zamanında artış göstermiştir (tehlike oranı, 0.72; %95 GA, 0.61 – 0.85; P<0.001). Uzun dönem klinik çalışmalar (1 yıldan fazla, 4 yıla kadar) 5993 hasta (3006’sı plasebo, 2987’si tiotropium bromür almıştır) üzerinde yürütülen, randomize, çift kör, plasebo kontrollü 4 yıllık bir araştırmada tiotropium ile FEV1’de elde edilen iyileşmeler plasebo ile karşılaştırıldığında 4 yıl boyunca kalıcı olmuştur. Tiotropium bromür grubunda, tedavisinin 45 aydan fazla bir süresini tamamlamış olan hastaların oranının plasebo grubu ile karşılaştırıldığında yüksek (63.8’e karşı %55.4, p<0.001) olduğu görülmüştür. FEV1 değerlerinin yıllık azalma oranının plasebo ile karşılaştırıldığında tiotropium bromür ve plasebo arasında benzer olduğu görülmüştür. Tedavi sırasında, ölüm riskinde %16 azalma olmuştur. Ölümlü vakaların oranı plasebo grubunda 100 hastada yıl başına 4.79 iken tiotropium grubunda 100 hastada yıl başına 4.10’dur (tehlike oranı (tiotropium/plasebo)= 0.84, %95 GA = 0.73, 0.97). Tiotropium tedavisi solunum yetmezliği riskini %19 azaltmıştır (100 hastada yıl başına 2.09’a karşı 1.68’dir (tehlike oranı (tiotropium/plasebo) = 0.81, %95 GA = 0.65, 0.999)). Tiotropium etkin madde kontrollü çalışma Uzun süreli, geniş skalalı randomize, çift kör 3 yıllık inceleme peryodu olan etkin madde kontrollü çalışmada tiotropium inhalasyon tozunun ve inhalasyon çözeltisinin etkinlik ve güvenliliği karşılaştırılmıştır (5694 hastaya inhalasyon tozu, 5711 hastaya inhalasyon çözeltisi verilmiştir). İlk KOAH alevlenme zamanı, belirli nedenlerin tümüne bağlı mortalite zamanı ve bir alt çalışmadaki (906 hasta) FEV1 düzeyi (dozlama öncesi), primer sonlanma noktalarıdır. Tiotropium inhalasyon tozu ile inhalasyon çözeltisinin ilk KOAH alevlenme zamanı çalışma boyunca sayısal olarak benzerdir (tehlike oranı (toz/çözelti)= 1.02, %95 GA = 0.97 – 1.08). İnhalasyon toz için ilk KOAH alevlenme günlerinin orta değeri 719 gün iken inhalasyon çözeltisi için bu değer 756’dır. Tiotropiumun inhalasyon tozu için bronkodilatör etkisi 120 haftanın üzerinde devam etmiştir. Tiotropiumun inhalasyon çözeltisi için de bu süre benzerlik göstermektedir. İnhalasyon toz ve çözelti karşılaştırması için FEV1 düzeylerinde ortalama fark 0.010 L’dir (%95 GA, 0.018 – 0.038)

11/14

Pazar sonrası tiotropiumun inhalasyon tozu ve çözeltisinin karşılaştırılması üzerine yapılan çalışma boyunca hayati durumları içeren tüm mortalite sebepleri benzer bulunmuştur (tehlike oranı (toz/çözelti)= 1.04, %95 GA = 0.91 – 1.19). Pediyatrik popülasyon EMA (European Medicines Agency) KOAH ve kistik fibrozda pediyatrik popülasyon altkümelerindeki tiotropium bromür çalışmalarına ait sonuçların gönderilme zorunluluğunu kaldırmıştır. (Bkz. Bölüm 4.2) 5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler Tiotropium, kiralite göstermeyen bir kuaterner amonyum bileşiğidir ve suda kısmen çözünür. Tiotropium, kuru toz inhalasyonu şeklinde uygulanır. İnhalasyon yolu ile uygulamada genel olarak, verilen dozun büyük çoğunluğu gastrointestinal kanalda, daha az bir kısmı ise, amaçlanan organ olan akciğerde tutulur. Aşağıda açıklanan farmakokinetik verilerin çoğu, tedavi için önerilenden daha yüksek dozlar ile elde edilmiştir. Emilim: Sağlıklı genç gönüllüler tarafından kuru toz inhalasyonundan sonra elde edilen %19.5 düzeyindeki mutlak biyoyararlanım değeri, akciğere ulaşan bölümün yüksek ölçüde biyoyararlanılabilir olduğunu düşündürmektedir. Bileşiğin kimyasal yapısından (kuaterner amonyum bileşiği), tiotropiumun gastro-intestinal kanaldan iyi absorbe edilmemesi beklenir. Aynı nedenle besinlerin tiotropium absorbsiyonu üzerinde etkili olması beklenmemektedir. Oral tiotropium solüsyonları, %2-3 düzeyinde bir mutlak biyoyararlanıma sahiptirler. Maksimum plazma tiotropium konsantrasyonları, inhalasyondan beş dakika sonra gözlenmiştir. Dağılım: İlaç plazma proteinlerine %72 oranında bağlanır ve 32 L/kg'lık bir dağılım hacmi gösterir. Kararlı durumda, kronik obstrüktif akciğer hastalarında 18 mikrogram dozunda kuru toz inhalasyonundan 5 dakika sonra ölçüldüğünde tiotropium doruk plazma düzeyleri 17-19 pg/mL idi ve çok-kompartmanlı bir model içinde, hızla azalmıştır. Kararlı durum çukur plazma konsantrasyonları, 3-4 pg/mL ölçülmüştür. Akciğerdeki lokal konsantrasyonlar bilinmemektedir, ancak uygulama şekli, akciğerlerde önemli oranda daha yüksek konsantrasyonların varlığını düşündürmektedir. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, tiotropiumun kan beyin bariyerini önemli bir düzeyde geçmediği gösterilmiştir. Biyotransformasyon: Biyotransformasyona uğrama derecesi küçüktür. Bu durum, sağlıklı genç gönüllülerde bir doz intravenöz uygulamadan sonra %74 oranında değişmemiş maddenin idrarla atılmasıyla belirlenmiştir. Ester yapısındaki tiotropium, enzimatik olmayan bir yol ile parçalanarak, bir alkol olan N-metilskopin ve ditiyenilglikolik aside parçalanır; bu maddelerin her ikisi de muskarinik reseptörlere bağlanmazlar. İnsan karaciğer mikrozomları ve insan hepatositleriyle yapılan in vitro deneyler bir miktar ilacın (intravenöz uygulama sonrasında dozun %20’sinden azı), sitokrom P450’ye bağımlı oksidasyon ve daha sonrasında glutatyon konjügasyonu yoluyla, çeşitli Faz II metabolitlerine metabolize olduğunu düşündürmektedir. Bu enzimatik yol CYP450 2D6 (ve 3A4) inhibitörleri olan kinidin, ketokonazol ve gestoden ile inhibe edilebilir. Böylelikle CYP450 2D6 ve 3A4, dozun küçük bir bölümünün eliminasyonundan sorumlu metabolik yolda yer almaktadırlar. Tiotropium, supra-terapötik konsantrasyonlarda bile, insan karaciğer mikrozomlarındaki sitokrom P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ya da 3A’yı inhibe etmez.

12/14

Eliminasyon: KOAH’lı hastalarda tiotropiumun efektif yarı ömrü 27-45 saattir. Sağlıklı genç gönüllülerde intravenöz uygulanan dozdan sonra total klerens 880 mL/dk’dır. İntravenöz uygulanan tiotropium, idrar yoluyla esas olarak değişmemiş halde atılır (%74). Kuru toz inhalasyonundan sonra üriner ekskresyon dozun %7’sidir, geri kalanı büyük oranda barsaklarda emilmemiş ilaç halinde bulunur ve feçes ile elimine edilir. Tiotropiumun renal klerensi, kreatinin klerensini geçer; bu durum idrara sekrete olduğunu işaret etmektedir. KOAH’lı kişiler tarafından, günde bir kez kronik inhalasyondan sonra, farmakokinetik kararlı duruma 7. günde ulaşılır ve daha sonrasında herhangi bir birikim görülmez. Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum: Tiotropium, gerek intravenöz uygulama, gerekse kuru toz inhalasyonu sonrasında terapötik aralıkta doğrusal farmakokinetik gösterir. Hastalardaki karakteristik özellikler Yaş: Pediyatrik popülasyon: Bebeklerde ve çocuklarda tiotropium kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon: Esas olarak böbrekler yoluyla atılan bütün ilaçlardan beklendiği gibi, ileri yaş ile tiotropiumun renal klerensinde azalma olur (65 yaşından küçük KOAH hastalarında 365 mL/dk’dan, 65 yaşından büyük KOAH hastalarında 271 mL/dk’ya). Bu EEA0-6, ss veya Cmaks, ss değerlerindeki artış ile benzer olarak sonuçlanmamıştır. Böbrek yetmezliği: Esas olarak renal ekskresyon ile atılan bütün diğer ilaçlar ile ortaklaşa özellik olarak, böbrek bozukluğu, hem intravenöz infüzyon, hem de kuru toz inhalasyonlarından sonra plazma ilaç konsantrasyonlarında yükselme ve renal ilaç klerensinde azalma ile ilişkilidir. Yaşlı hastalarda sıklıkla görülen hafif böbrek bozukluğu (CLCR 50-80 mL/dk), tiotropium plazma konsantrasyonlarını hafifçe artırır (intravenöz infüzyon sonrasında EAA0-4saat değerinde %39 artış). Orta ile şiddetli böbrek bozukluğu (CLCR <50 mL/dk) olan KOAH hastalarında intravenöz tiotropium uygulaması, plazma konsantrasyonlarının iki katına çıkmasıyla sonuçlanmıştır (EAA0-4saat değerinde %82 artış) ve bu durum kuru toz inhalasyonundan sonraki plazma konsantrasyonları ile doğrulanmıştır. Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetersizliğinin tiotropium farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisinin olması beklenmemektedir. Tiotropium büyük çoğunlukla renal eliminasyon yoluyla (sağlıklı genç gönüllülerde %74) ve enzimatik olmayan basit ester parçalanmasıyla muskarinik reseptörlere bağlanmayan ürünlere ayrılarak vücuttan temizlenmektedir. Japon KOAH hastaları: Bir çapraz çalışma karşılaştırmasında, tiotropium inhalasyonu sonrası, dozlamadan 10 dakika sonra kararlı durumda ortalama doruk tiotropium plazma konsantrasyonları, Kafkas KOAH hastaları ile karşılaştırıldığında Japon KOAH hastalarında %20 - %70 daha yüksektir. Ancak Kafkas hastalarla karşılaştırıldığında Japon hastalarda daha yüksek ölüm veya kardiyak riskine dair bir belirti oluşmamıştır. Başka etnisite veya ırklar için yeterli farmakokinetik veri mevcut değildir.

13/14

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Konvansiyonel güvenlilik farmakoloji çalışmalarında gözlenen birçok etki, tekrarlanan doz toksisitesi ve reprodüktif toksisite tiotropium bromürün antikolinerjik özellikleri ile açıklanabilmiştir. Tipik olarak hayvanlarda gıda tüketiminde azalma, kilo alımının engellenmesi, ağız ve burun kuruluğu, tükrük ve lakrimal bez sekresyonlarında azalma, midriyazis ve kalp hızında artış gözlenmiştir. Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında kaydedilen diğer önemli değişiklikler ise şunlardır; sıçanlarda ve farelerde rinit ve nazal kavite ile larinkste epitelyal değişiklikler ile kendisini gösteren, üst solunum yollarında hafif irritasyon; erkek sıçanların mesanelerinde protein benzeri çökeltiler ile birlikte prostatit ve litiyazis. Tavşanlar ve sıçanlardaki üreme çalışmalarında gebelik, embriyo/fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişime yönelik zararlı etkiler, yalnızca anne için toksik olan doz düzeylerinde gösterilebilmiştir. Tiotropium bromürün sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik olmadığı görülmüştür. Sıçanlardaki genel bir üreme ve fertilite çalışmasında, her dozajda tedavi gören her iki ebeveyn veya yavrularının fertilite veya çiftleşme performansında bir advers etki belirtisi görülmemiştir. Solunuma ilişkin (irritasyon) değişiklikler, ürogenital (prostatit) değişiklikler ve reprodüktif toksisite, lokal veya sistemik maruziyetlerde, terapötik maruziyette olduğundan beş kat daha fazla gözlenmiştir. Genotoksisite ve karsinojenik potansiyel üzerindeki çalışmalarda insanlar için belirgin bir risk meydana gelmemiştir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Laktoz monohidrat 6.2. Geçimsizlikler Bilinen bir geçimsizliği yoktur. 6.3. Raf ömrü 24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler 25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği 30 ve 60 inhalasyon dozu içeren Sanohaler cihazı ve karton kutu ambalaj 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Özel bir gereklilik yoktur. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİ Adı : ARVEN İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş. Adresi : Balabandere Caddesi, İlaç Sanayi Sok. No:14, 34460 İstinye - Sarıyer/İstanbul Tel : (212) 362 18 00 Faks : (212) 362 17 38

14/14

8. RUHSAT NUMARASI 2016/641 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 09.09.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ