Heterogén katalitikus Heterogén katalitikus aszimmetrikus hidrogénezések:aszimmetrikus hidrogénezések:

Kísérletek (S)-prolin és dihidroizoforon Kísérletek (S)-prolin és dihidroizoforon reakciójávalreakciójával

Készítette: Témavezető:

Fodor Mátyás Dr. Tungler Antal Ph.D. hallgató tanszékvezető egyetemi tanár

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem,

Kémiai Technológia Tanszék

Kutatások céljaKutatások célja

Az enantioszelektív hidrogénezések terén új, hatékony királis módosítók felkutatása

- módosítók hatásának vizsgálata C=C és C=O kötések hidrogénezési reakcióiban

- minták elemzése királis kolonnával felszerelt gázkromatográffal

Szignifikáns (>5%) enantioszelektivitás esetén kísérlet a reakció optimalizálására

- potenciális módosítók szintézise

ModellreakciókModellreakciók Izoforon hidrogénezése

Etil-piruvát hidrogénezése

Tesztreakciók főbb paraméterei:

0,01 mol szubsztrátum, 0,05g katalizátor, 6 óra

10 ml oldószer, módosító : szubsztrátum = 1 : 100

Enantioszelektivitás:

O O

*

H2 / Pd

*

Pt / Al2O3 , H2

OEt

O

O

OEt

HO

O

H

100.(%).

BA

BAee

(Származékkal történő reszolválás analógiájára!)

A prolin bázisú módosítókban a nitrogént alkilezéssel tercier atommá alakítjuk, olyan alkil csoporttal, ami a szubsztrátumban is megvan.

Kérdés:

MunkatervMunkaterv

Javul-e az enantioszelektív hatás?

A hatásos királis módosító szerkezetére vonatkozó tapasztalati kritériumok:

- sztereogén centrum merev környezetben

- kondenzált aromás gyűrű („horgonyzó csoport”)

- bázikus, szekunder, vagy tercier nitrogénatom

A potenciális módosítóA potenciális módosító (S)N

H

COOH

115,13

N

(S)

HOOC *

239,35

*

O

138,21

H2C CH2 OH

172,22

N(S)

O

O

393,56

*

*

„horgonyzó csoport”

Izoforon és (S)-prolin reakciójaIzoforon és (S)-prolin reakciója

A kapott termék N-(3,3,5-trimetil-ciklohexil)-prolin:

Két diasztereomer elegye keletkezett

1 mol ekvivalens hidrogénfogyás után leállítva a reakciót, a reakcióelegyben lévő termékek:

az eredetileg bemért (S)-prolin 50-70%-a dihidroizoforon és izoforon elegye N-alkilezett prolinok elegye

N

HOOC

*

*

ReakciósémaReakcióséma

O

NCOOH

NH

COOH

CHO

-H2O

+H2O

NCOO

C

NCOO

C

Z E

iminium salt

NCOOH

C

enamine

NC

H

C O

O

2R,4S és 2S,4Soxazolidinone

carbinolamine

NCOOH

*

*

2 H2

O

NH

COOH

*

H2 , Pd/C

+H2O

diastereoselective

chemo- and diastereoselective

O

NH

COOH

*

H2 , Pd/C

NCOOH

O

-H2O

H2 , Pd/CN

COOHO

I.II.

II.

I.

Kalibrációs vizsgálatKalibrációs vizsgálat

Líneáris összefüggés, de nagyon érzékeny napi kontrol

0-0.005 mmol/ml tartományban megbízható

Továbbra is kérdéses, vizsgálat közben mennyire bomlik az

N-alkilezett prolin

Kalibrációs vizsgálat

y = 21715x

0

50

100

150

200

250

300

0 0,005 0,01 0,015

mintakoncentráció, mmol/ml

19 PSI, 110°C-ról 5°C/min 165°C-ra, 5 min 165°C-on

DHIF jel

DHIF:S-Pro=2:1 osz.:MeOH p = 9 bar T = 25°C

DHIF, mol Pd/C, g o.sz., ml V, ml előkeverés.,h DHIF**,% e.e.***,%

0.010* 0.100 10 25 0 50 0.0

0.200* 0,5+0,3 0 500 0 100 0.0

0.010 0.100 10 25 0 50 33.1

0.005 0.025 10 25 16 50 24.8

0.005 0.025 10 40 16 >90 20.5

0.010 0.050 20 100 16 >90 18.0

0.005 0.025 10 25 44 >90 72.1

0.005 0.025 10 40 44 >90 19.2

0.010 0.050 20 100 44 >90 35.8

0.005 0.025 10 25 8 60 20.7

0.005 0.025 10 40 8 60 52.9

0.010 0.050 20 100 8 70 21.6

0.030 0.100 50 100 8 60 31.3

0.030 0.100 50 750 8 80 29.7

* telítettlen izoforon került bemérésre, prolint nem tartalmazott a reakcióelegy

** a hidrogénfogyás megálltakor korrigált összes dihidroizoforon

*** (S) dihidroizoforon enantiomerfeleslege a termékelegyben

Reakciókörülmények:0.03 mol DHIF, 0.03 mol (S)-prolin, 0.1 g 10% Pd/C, 50 ml MeOH, 9 bar, 25°C, n = 500 / min, V = 250 ml, előkevertetés: 45 h

Jellemző görbék a konverzió függvényében

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 20 40 60 80 100

konverzió, %

e.e.(S), % absz. szabad TMCH, %dp/dt, Pa/sabsz. szabad (S)-TMCH, %absz. szabad (R)-TMCH, %

Sebességi vizsgálat

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0 20 40 60 80 100

(S) enantiomerfelesleg, %

d(e

na

ntio

me

r)/d

w,

%/%

(R)-TMCH

(S)-TMCH

Reakciókörülmények:0.03 mol DHIF, 0.03 mol (S)-prolin, 0.1 g 10% Pd/C, 0.1 g K2CO3, 50 ml MeOH, 9 bar, 25°C, n = 500 / min, V = 250 ml, előkevertetés: 63 h

Jellemző görbék a konverzió függvényében

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100konverzió, %

e.e.(S), % dp/dt, Pa/s

Izoforon hidrogénezése

Reakciókörülmények:0.03 mol DHIF, 0.03 mol (S)-prolin, 0.1 g 10% Pd/C, 0.1 g K2CO3, 50 ml MeOH, 9 bar, 25°C, n = 500 / min, V = 250 ml, előkevertetés: 63 h

0

0,005

0,01

0,015

0,02

0,025

0,03

0,035

0,0 1,0 2,0 3,0

reakcióidő, h

Hidrogén fogyasztás, mol izoforon, mol

GC-MS vizsgálatok a szerves maradékonGC-MS vizsgálatok a szerves maradékon

konverzió konverzió ~ 30% ~ 30%

~100% ~100%

ÖsszefoglalásÖsszefoglalás

Dihidroizoforon és (S)-prolin 1:1 arányú elegye az optimális Az előkevertetés bizonyos idő eltelte után már nem befolyásolta

a reakció kimenetelét Az optimális hozam 50-60%-os konverziónál érhető el Kálium-karbonát hozzáadása a kinetikus reszolválást nem

befolyásolta, a reakció lassult GC analízis meghatározott feltételek közt alkalmas lehet a

mennyiségi elemzésre

É. Sípos, Ph.D. Értekezés (2003) T. Tarnai, „Műszaki Doktori Értekezés”

É. Sípos, A. Tungler, I. Bitter, J. Mol. Catal A 198 (2003) É. Sípos, A. Tungler, I. Bitter, M. Kubinyi, J. Mol. Catal A 186 (2002)

A. I. McIntosh, D. J. Watson, J. W. Burton, R. M. Lambert, J. Am. Chem. Soc. (2006)

Irodalomjegyzék:

Köszönöm a Köszönöm a figyelmet!figyelmet!