Kemajuan dalam ilmu terapanSatu ukuran yang tepat : Berbagai Pharmakogenetik di dalam GastroenterologiVariabilitas individu dalam menanggapi dan pengembangan efek samping obat merupakan tantangan utama dalam praktek klinis. Pharmakogenomik mengacu pada aspek obat di mana informasi genetik pasien mengharuskan pemilihan dan dosis terapi sementara juga memperkirakan profil efek sampingnya . Urutan seluruh genom manusia telah memberikan kita kesempatan untuk mempelajari obat yang biasa digunakan serta agen terapi baru dalam masa yang akan datang, membuka peluang untuk menghasilkan khasiat yang lebih baik dan penurunan efek samping obat . Artikel ini memantau perkembangan pharmakogenomik, berkaitan dengan pelatihan di dalam gastroenterologi dan menguraikan berbagai hambatan penerapan pengetahuan ini ke dalam praktek klinis.Kata kunci : Jenis Pharmakogenetik ; Pengobatan Tertentu ; Gastroenterologi.Bahkan jika Anda adalah salah satu minoritas, kebenaran tetaplah kebenaran. Mahatma GandhiKemajuan dalam ilmu molekuler merupakan kumpulan dasar-dasar studi populasi yang mengasumsikan kesamaan di antara peserta. Dalam praktek klinis, kita sering menghadapi pasien yang tidak sesuai dengan perjalanan penyakit atau hasil pengobatan yang diharapkan. Pengakuan ini membentuk dasardari bidang obat-obatan yang menyediakan alat untuk mengkarakterisasi genetik pasien, dengan memungkinkan adanya hasil yang ingin dicapai dari perawatan medis baik dalam kesehatan maupun kesakitan.1Teknologi UtamaImplementasi penuh pada obat tersebut meliputi pendekatan langsung dengan menggunakan pendekatan yang berbeda untuk pasien dengan memakai serangkaian anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemilihan prosedur investigasi. Aspek pencegahan, diagnostik, dan terapi obat tertentu dirangkum dalam Tabel 1 . Pharmakogenomik adalah salah satu aspek utama obat-obatanyang mengacu pada persamaan intervensi medis untuk berbagai karakteristik genetik pasien.2 Ulasan ini memperkenalkan konsep hubungan sebab akibat antara genotipe pasien dan respon terhadap terapi. Hal ini dimaksudkan untuk memberikan dokter tentang bagaimanagambarandi bidang pharmakogenomik sesuai dengan penyakit gastrointestinal dan apresiasi terhadap kendala yang dihadapi dalam penerapannya.Sumbatan ProtonProton pump inhibitor ( PPI ) terakumulasi dalam sel parietal lambung dan dimetabolisme di hati melalui jalur sitokrom P - 450. Seseorang dapat diklasifikasikan ke dalam metabolisme yang rendah, metabolisme heterozigot yang tinggi, dan metabolisme homozigot yang tinggi atas dasar aktivitas enzim sitokrom sebagai kunci utamayang terlibat dalam metabolisme PPI, yaitu CYP2C19 ( yang memiliki lebih dari 20 polimorfisme ) dan CYP3A4.3 metabolisme yang rendah, paling sering memiliki genotipeCYP2C19 * 2 dan CYP2C19 * 3, yang keduanya digunakan sebagai penanda untuk protein.4,5 frekuensiyang tidak berkaitan dengan fungsi metabolisme yang rendah adalah antara 2,3 % dan 8,5 % pada populasi Eropa dan bisa mencapai antara 8 % dan 23 % di Asia.6 Dibandingkan dengan metabolisme homozigot yang tinggi, metabolismeheterozigot yang tinggi dan metabolisme yang rendah memiliki 2 - 3 kali lipat dan 3-10 kali lipat lebih tinggi di bawah kurva, masing-masing ketika diukur konsentrasi PPI plasma. Hal ini penting karena daerah di bawah kurva berkaitan dengan efek antisekresi PPI dan dapat berdampak pada pengobatan penyakit gastroesophageal refluk, ulkus duodenum, dan Helicobacter pylorieradication.4,7 Dalam CYP2C19 metabolisme homozigot yang tinggi, dosis standar sekali sehari untuk rabeprazole, omeprazole, lansoprazole tidak cukup untuk memberikan penekanan asam yang sesuai secara klinis dalam pengobatan penyakit gastroesophageal refluk.8Schwab et al5 menunjukkan bahwa CYP2CI9 metabolisme homozigot yang tinggi memiliki konsentrasi plasma yang lebih rendah dari lansoprazole dan pengaruh lebih rendah dalam pemberantasanH pylori. Artikel yang diterbitkan dari lembaga kami menyarankan agar menentukan genotipe CYP2C19 sebelum terapi PPI dapatmengefektifkan biaya terutama dalam pengaturan pengobatan pada infeksi H pylori, namun pedoman penggunaan informasi ini sebelum memulai pengobatan, saat ini berkurang, karena mereka masih menggunakan obat lain dalam terapi H pylori, seperti klaritromisin ( tidak dibahas ).9Pharmakogenetik berguna untuk memahami interaksi obat - obat seperti yang digambarkan oleh PPI, yang salah satunya paling sering diresepkan dalam pengobatan.l0 Interaksi farmakokinetik ini bisa terjadi secara alami seperti penggunaan nelfinavir, di mana dapat berubah sebagai metabolit aktif, dan aktivitas yang dihasilkan akan dilemahkan oleh omeprazoles dalam penghambatan CYP2C19.ll Bentuk lain dari interaksi obat - obat melibatkan penghambatan ekskresi, menyebabkan toksisitas obat seperti dengan methotrexate. Methotrexate secara aktif disekresi ke dalam tubulus distal ginjal, dan omeprazole dapat memblokir ekskresi ini, mungkin melalui penghambatan sekresi ionhidrogen dalam tubulus ginjal yang menyebabkan efek toksis.12 Dalam hubungannya dengan dosis,13 oleh karena hambatan ini adalah karakteristik kelas dan bukan karakteristik dari satu PPI tertentu, beralih ke antagonis H2 selama penggunaan methotrexate yangberpotensi menjadi toksis.13Efekfarmakogenetiktidak selaluberlaku untuk semuaobat dalamkelas, seperti yang ditunjukkan olehefekselektifPPIpada metabolismetacrolimus, yangterjadidi hatimelaluijalur CYP3A4.14interaksi yang tinggi dari obat-obatklinistelah diamatidenganpenggunaanomeprazolesecara bersamaanpada pasien denganmetabolismetacrolimus yang rendahkarenapolimorpismeCYP2C19.15CYP3A4adalah enzimsitokrom yangdominanuntuk metabolismeomeprazol dalamhal inimetabolisme yang rendah akan menyebabkanpenghambatanbersamaan padametabolismetacrolimus, yang mengarah menjadi toksis.16efek obat spesifikdan biasa, sertapenyumbatandapatdi hindari denganpenggunaanPPIlain,16untukinteraksi yang baik yaitu antara obat-obat laindenganomeprazoletermasukinteraksi dengan obatjantung(clopidogrel, digoxin) dan obat-obatananti-kejang (diazepam, carbamazepine, clozapine). Pendekatandari Berbagai AspekTabel1. Untuk perawatan pasiendalam pengobatan spesifikAspek obatdalam pengobatanContoh

Penilaian risikoTes genetik untuk kecenderungan penyakitPencegahanIntervensi gaya hidup untuk mencegah timbulnya penyakit

DeteksiDeteksi dini penyakit pada tingkat molekuler

DiagnosaTes diagnostik yang akurat memungkinkan pengobatan yang sesuaiPengobatanPeningkatan hasil melalui perawatan yang ingin dicapai dengan efek samping yang rendahManagement PengelolaanPengawasan aktif dari respon pengobatan dan perkembangan penyakitKehadiran mutasi gen BRCA1 dan BRCA2 meningkatkan risiko kanker payudara sampai 36% -85% dibandingkan dengan 13% pada populasi umumHemoglobin A1C untuk mendiagnosis pra-diabetes, memberikan kesempatan untuk memperkenalkan pencegahan melalui perubahan gaya hidup

Human immunodeficiency virusberhubungan dengan enzimimmunosorbent assay untuk mengidentifikasi penyakit lebih awal sebelum timbul gejala.

Subklasifikasi molekul melanoma berdasarkan kelas mutasi genetik

Trastuzumab untuk HER2, positif kanker payudara

AIloMap tes darah untuk memantau penolakan (bukan biopsi endomiokardial) pada pasien dengan transplantasi jantung

ProkinetikMetoclopramide telah tersedia di Amerika Serikat sejak tahun 1979 dan digunakan secara luas sampaiFood and Drug Administration ( FDA ) mengeluarkan peringatan kotak hitam pada tahun 2009 dalam memantau risiko untuk tardive dyskinesia hingga15 % pasien.22 Tiga Singgle Nukleotida Polimorfism ( SNP ) pada gen CYP2D6 memodulasi efek samping metoclopramide. Dua SNP, rs1080985 dan rs16947, protektif, sedangkan SNP rs3892097 berkaitan dengan kejadianyang lebih besar dari efek samping pada variasi genetik metoclopramide.23 Pada 2 gen lain, KCNH2 dan HTR4, juga cenderung mempengaruhi efek samping, sedangkan polimorfisme pada gen ADRAID lebih memberi hasil.24Risiko klinis, 25pada tardive dyskinesia dengan penggunaan metoclopramide lebih tinggi pada pasien yang lebih tua, dengan dosis total 30 mg per hari, dan pada pasien dengan obat jangka panjang hingga 2 tahun .26,27Parameter klinis ini dalam kombinasi dengan informasi genetik dari SNP pada CYP2D6, KCNH2, dan HTR4 gen dapat dimanfaatkan untuk mengembangkan sebuah algoritma yang mengidentifikasi pasien dengan kecenderungan efek samping yang lebih tinggi pada penggunaan metoclopramide.Cisapride mengaktifkan reseptor 5 - HT4 dan meningkatkan pengosongan lambung melalui pelepasan asetilkolin. Sehingga ditarik dari pasar komersial AS pada tahun 2000 karena khawatir terkait dengan terjadinya arrhythmogenic dan kematian jantung mendadak. Efek samping jantung yang lebih jelas pada pasien wanita, neonatus, dan mereka dengan kondisi penyakit yang mendasari seperti kondisi jantung, kegagalan pernapasan, dan kegagalan ginjal.28 CYP3A4 adalah enzim sitokrom utama yang terlibat dalam metabolisme cisapride, meskipun CYP2A6 merupakan jalur metabolisme yang rendah.29 Antipsikotik, antibiotik makrolida, orang denganimmunodeficiency virus - 1 inhibitor protease, dan antijamur menghambat enzim CYP3A4, dengan peningkatan jumlah di tingkat serum cisapride dan risiko untuk efek samping.30 cisapride juga merupakan penghambat kuat pada manusia dengan gen terkait, yang dapat berkontribusi untuk memperlambat repolarisasi jantung,31,32 pemahaman lebih lanjut dari elektrofisiologi bagaimana cisapride menyebabkan aritmia dapat membantu mengidentifikasi pasien dengan mengubah terapi cisapride. Bidang motilitas dan gangguan gastrointestinal fungsional mencakup kumpulan penyakit dengan peningkatan kondisi komorbiditas dan penggunaan polifarmasi. Indikasi untuk penggunaan cisapride, metoclopramide, dan setiap agen neuromodulator baru harus memiliki identitas klinis yang terdefinisi secara khusus memberikan interaksi obat - obat dari obat ini dengan obat lain jika digunakan secara bersamaan.AzathioprineKonsentrasi serum metabolit azathioprine, obat utama yang diturunkan menjadi 6 - merkaptopurin secara glutathione -S- transferase ( GST ), biasanya digunakan dalam pemberian dosis karena ini berhubungan dengan kedua respon terhadap terapi dan perkembangan reaksi toksis.33Stocco et a134 mempelajari efek polimorfisme genetik pada enzim kunci yang terlibat dalam metabolisme azathioprine menunjukkan bahwa tanpa GST - M1 berhubungan dengan khasiat obat yang lebih rendah. Atas dasar temuan ini, mereka dianjurkan meningkatkan dosis azathioprineatau bahkan beralih ke 6 - merkaptopurin pada pasien tanpa GST - M1, dengan jumlah sekitar 50 %.35,36 Meskipun tes genetik untukpolimorfisme GST -M1 yang tersedia, saat ini tidak ada pedoman untuk dosis azathioprine yang didasarkan pada polimorfisme genetik enzim GST, dan dosis lebih berdasarpada tingkat metabolit thiopurine.34Azathioprine menjadi contoh yang diakui secara luas merupakanobat yang penting dan dipengaruhi oleh aktifitas pharmakogenetikthiopurine S - methyltransferase ( TPMT ) terbukti memiliki distribusi pada penduduk, dengan sekitar 89 % dari kulit putih memiliki aktivitas enzim yang tinggi, 11 % memiliki aktivitas menengah, dan 0,3 % tidak memiliki aktifitas.37Penelitian terbaru menggambarkan sekitar 30 jenis alel gen TPMT memiliki aktifitas sangat beragam.38Meskipun pemahaman tentang enzimatikTPMT yang disempurnakan, pengetahuan yang lebih dalam dan studi kedepan pada enzim lain seperti GST, XO, MTHFR, dan ITPase masih kurang terlibat dalam metabolisme azathioprine.

Anti- Tumor Necrosis Factor AgentAnti- tumor necrosis factor ( TNF ) agen merupakan bagian integral dari manajemen penyakit radang usus, meskipun penggunaannya dapat menimbulkan resiko dan juga karena 10 % -15 % dari responden mungkin kehilangan respon dalam setiap tahun.39,40 Studi serologis untuk mengidentifikasi pasien yang mungkin akan merespon terapi anti - TNF belum membuahkan hasil yang tetaptetapi dapat merespon pemeriksaan penandagenetik dari anti - TNF.41-43 Meskipun SNP gen CARD15 ( NOD2 ) yang dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap Crohns disease, tidak dapat menentukan tanggapan terhadap terapi infliximab ( IFX ).44-47 Penelitian awal dalam kemampuan polimorfisme pada gen TNF - dan reseptor gen TNF - ( TNFR - 1 ) dan SNP dalam gen apoptosis seperti FasL dan caspase untuk memperkirakan respon pengobatan anti - TNF memiliki hasil yang berlawanan.4850Polimorfisme melibatkan imunoglobulin sel penghancur seperti reseptor dan kelompok kelompok HLA - C 1/2-KIR2D52- HLA - C 1/2 genotipe heterozigot dapat mengidentifikasi respon lain untuk terapi anti - TNF pada pasien dengan rheumatoid arthritis, namun studi ini belum direplikasi pada pasien dengan penyakit peradangan usus.51 Baru-baru ini, letak gen darah perifer telahdikembangkan di kedua rheumatoid arthritis danCrohns disease. Menggunakan kelompok gen yang mengandung 20-24 gen tampaknya mengidentifikasi respon lain untuk IFX dengan akurasi 90 %, tapi penelitian ini perlu studi ulanginprospective dengan cohorts.52Terbukti lebih besar, jawabannya mungkin terletak pada penggunaan kombinasi klinis, serologi, dan penanda genetik dengan model seperti yang disarankan oleh Dubinsky et al, 53 yang mengidentifikasi risiko relatif 15 kali lipat pada respon agen anti - TNF. Dalam studi acuan lain, Arijs et al 54 mengidentifikasi pasien dengan kolitis ulserativa dirawat dengan IFX dan diklasifikasikan sebagai responden utama atau responden lain. Microarray RNA dilakukan pada biopsi mukosa kolon, dan ekspresi dari 5 genyang dipelajari yaitu, osteoprotegerin, stanniocalcin - 1, interleukin - 11, interleukin - 13 alpha reseptor, dan prostaglandin - endoperoxide synthase 2. Polanya menunjukkan 95 %sensitivitas dan 85% spesifisitas dalam memprediksi respon terhadap terapi anti - TNF. Seperti penggunaan kelompok gen telah diidentifikasi untukCrohns disease.Namun diperlukan studi lebih lanjut sebelum menggunakan penyelidikan kelompok ini sebagai alat skrining tanpa respon utama untuk IFX.55,56 Terlepas dari ketersediaan berbagai serologi dan penanda genetik dalam mengidentifikasi risiko relatif untuk perkembangan penyakit serta tanpa respon agen anti - TNF, tidak ada pedoman yang jelas tentang bagaimana menerapkanpengetahuan ini ke dalam praktek klinis. baru-baru initeknik pemantauan obat terapeutik baru telah dikembangkan untuk mengukur tingkat terapeutik obat yang optimal dan pembentukan antibodi terhadap IFX, adalimumab.57,58 Meskipun perhitungan untuk rencana pengobatan telah dikembangkan atas dasar pemantauan obat terapeutik, ada tanggapan bahwa optimasi terapi lebih baik dengan terapi tunggal atas dasar genetik pasien.Hambatan di Masa DepanMeskipun kemajuan yang cepat dalam bidang pharmakogenomik, hanya 10 % dari obat yang disetujui FDA memiliki informasi pharmakogenomikpada pemberian label.59Jenis,60 obat spesifikyang sukses, informasi genetik yang akurat diperlukan pada waktu yang tepat untuk mengidentifikasi pasien yang akan mendapatkan manfaat dari terapi, meskipun ada beberapa keterbatasan. Pertama, profesional kesehatan perlu diberitahu tentang aspek ini yang muncul di kedokteran klinis.Kedua, beberapa tes diagnostik telah menjalani pengujian validitas ketat dalam pengaturan klinis. Banyak perusahaan swasta seperti 23DanMe menawarkan jasa genom khusus dalam biaya. Sebuah surat peringatan yang dikirim oleh FDA untuk 23Dan Me menyatakan bahwa itu merupakan pemasaran layanan tanpa persetujuan FDA dan bahwa beberapa " penggunaan secara khusus sangat memprihatinkan karena konsekuensi potensi kesehatan yang menghasilkan penilaian negatif palsu positif dan palsu. " 61 Kemajuan yang sangat cepat telah dibuat ke arah ini, dengan baru-baru ini FDAmenyetujui pemasaran pertama secara berurutanke generasi berikutnya. Baru-baru ini keputusan Mahkamah Agung ( dalam kasus antara Asosiasi PatologMolekuler dan Genetika) menyatakanurutan DNA yang terisolasi merupakan sumber daya alam dan karenanya tidak dapat dipatenkan sebagai langkah besar menuju persiapan kerangka hukum pembagian genetik.60Ketersediaan validitas data informasi medis genetik dan studi diagnostik sekaligus rekomendasi terapi akan memfasilitasi dengan baik penyampaian informasi antara pasien dan dokter. Perkembangan penilaian pharmakogenomik, Bukti pemberian nilai dan Interpretasi Sistem ( PhAESIS ) merupakan langkah dalam arah ini 62 ; PhAESIS mencoba mengembangkan sistem yang menerjemahkan data ilmiah dalam tes diagnostik dengan rekomendasi terapi. Indiana University mempertahankan tabel interaksi obat sitokrom P - 450, sedangkanNational Institutes of Health dan European Medicines Agency telah mengembangkan kelompok kerja yang bertujuan untuk memberikan pedoman pharmakogenomik sehingga memungkinkan penyedia layanan kesehatan untuk menggunakannya dalam pengambilan keputusan klinis,63-65 Pharmakogenomik harus juga menjadi bagian dari uji klinis obat, yangbertujuan mengidentifikasi pasien dengan manfaat terapeutik terbaik untuk efek hasil rasio yang buruk karena beberapa pasien mungkin tidak merespon dengan baik dan / atau memiliki profil efek samping yang lebih buruk. Penyusunan genetik diyakini memainkan peran dalam bagaimana pasien merespon terapi. Peran mikrobiota usus pada perkembangan jaringan, kekebalan, dan peradangan semakin diakui.66 Publikasi terbaru telah memantau perannya dalam metabolisme banyak obat termasuk agen kemoterapi,67 peran ini untuk interaksi antara tubuh inang dan mikrobiota dalam tubuh inangdengan menambahkan tempat lain untuk metabolisme obat, menyediakan tingkat kerumitan baru untuk mempelajari pharmakogenomik. Akses ke DNA pasien adalah dasar dari pharmakogenomik.FDA merekomendasikan pengumpulan DNA dari semua peserta dalam studi klinis dan menyimpan DNApilihan dalam melakukan studi untuk membuktikanpengetahuan baru. Pedoman serupa telah dikeluarkan oleh badan pengatur lainnya termasuk European Medicines Agency dan Badan Farmasi dan Alat Kesehatan di Japan.68Rekomendasi ini tidak memunculkan masalah penting dalam etika seperti menandatangani persetujuan terbuka untuk akses ke penyusunan genetik, peserta dapat menyampaikan informasi tentang predisposisi penyakit individu. Padsa saat ini tidak ada pedoman yang sesuai apakah pada penelitian dapat atau harus memiliki akses ke informasi ini atau jika " insidental " Temuan harus sampaikan kepada peserta. Ini merupakan masalah yang sangat pentingdalam etika untuk perumusan kebijakan oleh badan pengatur pemerintah, dan solusinya adalah sama-sama penting untuk masa mendatang obat spesifik, yang dengan cepat akan diterapkan ke dalam praktek klinis.6