KALITIM BİÇİMLERİ

• GENOTİP:– Bir bireyin genetik bileşimi

• FENOTİP:– Bir genotipin fiziki göstergesidir

• HAPLOTİP:– Sahip olduğumuz genetik materyalin

yarısı. Bir kişi, iki haplotipe sahip, anneden ve babadan gelen iki kromozom.

Mini özet• Otozomlar

– 1-22 Kromozomlar– Her bir ebeveyn üzerinde birer kromozom vardır.– Otozomal genin biri anneden, diğeri babadan

gelen kromozom üzerinde bulunur.

• Eşey kromozomları– X ve Y– Dişi, bir X’i annesinden, diğer X’i babasından

alır. – Erkek, X’i annesinden, Y’i babasından alır.

GENOTİP FENOTİP

TerminolojiTerminoloji

Genotype: Genotype: AAaa

AA aa

MaternalMaternalKKromoromozzom 6om 6 DNADNA

GenGen

PaternalPaternalKKromoromozzom 6om 6

hastalık

Gen

Tek genli kalıtım

Hastalık

ÇevreGenler

Sağlık

Çok genli kalıtım

Pedigri

- Aile ağacı

- Tek bir ailenin atasal yapısını gösterir.

- Ailedeki bağlantıları ve hastalıkları sembollerle anlatır.

= Proband

= II-2

Pedigri çizilmesiPedigri çizilmesi

En az üç generasyona ihtiyaç var.En az üç generasyona ihtiyaç var.

Önemli noktalarÖnemli noktalar

• Hastanın yakınlarında benzer şikayetler Hastanın yakınlarında benzer şikayetler var mı?var mı?

• Ölen kardeş var mı?Ölen kardeş var mı?

• Düşükler ve ölü doğumlar?Düşükler ve ölü doğumlar?

• Farklı ebeveynlere sahip çoçuklar?Farklı ebeveynlere sahip çoçuklar?

• Akraba evliliği?Akraba evliliği?

• Etnik grup?Etnik grup?

Pedigri Analizi

Sağlam erkekSağlam dişiHasta erkek Hasta dişi

Ebeveynler

Çocuklar

Bireyler numaralandırılır.Generasyonlar romen rakamları ile gösterilir.

I1 ve III1 hasta bireyler

Diğerleri normal

Proband - Propositus- indeks vaka.Aile ağacının çizilmesine yardım eden olgu - yatay bir ok ve p harfi ile gösterilebilir.

Kalıtım Biçimleri

• 1. Tek genli (Mendelian) kalıtım

• 2. Poligenik (Multifaktoriyel) kalıtım

• 3. Mitokondrial kalıtım

• 4. Kromozomal Kalıtım

A. Otozomal dominant kalıtım

B. Otozomal resesif kalıtım

C. X’e bağlı dominant kalıtım

D. X’e bağlı resesif kalıtım

E. Y’ye bağlı kalıtım

1. Tek Genli Kalıtım

Tek mutant gen, hasta üzerinde Tek mutant gen, hasta üzerinde büyük bir etkiye sahiptir. büyük bir etkiye sahiptir.

MMendeliendeliyeyen n geçiş gösterir.geçiş gösterir.

OOtotozzomal dominant, omal dominant, oototozzomal omal reressessiessiff, X, X’e ve ’e ve YY’ye bağlı gibi tipleri ’ye bağlı gibi tipleri vardır.vardır.

A. OA. Ototozzomal dominant omal dominant kalıtımkalıtım

Aa aa

A a a

FenotipFenotip

Genotip

Gametler

aA a aZigot

Fenotip

Otozomal dominant kalıtım

Etkilenmiş baba

Normal anne

Etkilenmiş kız

Normal erkek

Etkilenmiş erkek

Normal kız

Huntington hastalığıNörofibromatozisPolikistik böbrek hastalığı

OOtotozzomal omal ddominant ominant kalıtımda pedigri kalıtımda pedigri örneğiörneği

FamilialFamilial hypercholesterolemiahypercholesterolemia

(Ailesel hiperkolesterolemi)(Ailesel hiperkolesterolemi)

I

II

III

IV

V

Familial hFamilial hiiperperkkolesterolemiolesterolemi

P

Bu gebelikte olasılık nedir?

A a

a

a Aa

Aa

normal

Maternal

Paternal

Punnett karesi“a” = normal allel“A” = mutant allel

aa

aa

1/2 1/2

1/2

1/2

hasta

Aa

1/4 1/4

1/4 1/4

1/2

+

1/2

+

Polidaktili

Polidaktili (çok parmaklılık)

Otosomal dominant kalıtım

Brakidaktili (parmakların normalden çok kısa olması)

Otosomal dominant kalıtım

OtOtoozzomal dominant omal dominant özelliközellik

•Her generasyonda görülür. Yeni mutasyonlar oldukça çoktur.Her generasyonda görülür. Yeni mutasyonlar oldukça çoktur.

•Erkekten dişiye ve dişiden erkeğe geçiş var.

• Etkilenmiş bireylerin etkilenmiş bir ebeveynleri var.

• Mutant allelin bir kopisi, hasatlığa neden olur.

• Etkilenmiş ebeveynler, dölleri için %50 risk taşır.

• Normal fenotip için, proteinin %50’si devre dışı kalır

Otozomal dominant hastalıklar: NÖROFİBROMATOZİS

TUBERO SKLEROZİS

POLİKİSTİK BÖBREK HASTALIĞI

AİLESEL POLİPOZİS KOLİ

MARFAN SENDROMU

AKONDROPLAZİ

AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİA

Aa Aa

A a a

Fenotip

Genotip

Gametler

aA A AZigot

Fenotipler

A

aa A a

B. OtB. Otoozzomal reomal ressessiessif kalıtımf kalıtım

Otozomal resessif kalıtım

Normal erkek

Taşıyıcı kız

Taşıyıcı erkek

Etkilenmiş kız

Taşıyıcı anne

Taşıyıcı baba

Kistik fibrozisOrak hücreli anemi

Otozomal resessif kalıtım

• İki mutant gen kopyasının varlığında, fenotipik özellikler belirgin hale gelir.

• Otozomal resesif bozukluklar, otozomal dominant bozukluklardan daha nadirdir.

• Heterozigot genlerin toplum içindeki genel taşıyıcılık oranları yüksek olabilir.

• İki heterozigot ebeveynin çocuklarının homozigot olma olasılığı %25’dir.

• Kadın ve erkekler eşit oranda etkilenir.

Tay-Sachs Hastalığı

- otosomal resesif hastalık

- II1 ve II2 taşıyıcı

- En az 2 taşıyıcı olmalı

- Hepsi taşıyıcı da olabilir

Otozomal resesif kalıtım

• Akraba evliliği hastalığın görülme olasılığını artırır.

• Heterozigot avantajı: Bazı otozomal resesif genlerin belirli populasyonlarda taşınma sıklığı yüksektir.– Kistik fibrozisin kuzey Avrupa’da, orak

hücreli anemi hastalığı Afrika’da sık görülür.

Otozomal resessif kalıtım

İki heterozigotun evliliği ile ortaya çıkar.

Eşem farkı gözetmez.

Hastalar aynı generasyonda ve genelde kardeştir.

Cystic FibrosisCystic FibrosisA aMaternal

a

APate

rnal

AA

aa

Aa

Aa1/4 1/4

1/4 1/4

normal

taşıyıcı

affectedaffected

1/4

1/2

1/4Bu gebeliklerin etkilenme oranı

aa

Aa Aa

hastahasta

A: normal CF genia: mutant CF geni

Akraba evlilikleriAkraba evlilikleri

• Ortak atadan gelen Ortak atadan gelen bireylerin evliliğibireylerin evliliği

• Otozomal resesif Otozomal resesif hastalıkların hastalıkların artmasında önemliartmasında önemli..

FenilketonuriFenilketonuri (PKU) (PKU)

aa

a a

aa

a a

aa

Otozomal resessif hastalıklar:

KİSTİK FİBROZİS

FENİLKETONURİ

HOMOSİSTİNURİA

HEMOKROMATOZİS

ORAK HÜCRE ANEMİSİ

TALASEMİ

ALKAPTONURİ

NÖROJENİK KAS ATROFİLERİ

C. X’e bağlı dominant kalıtım

• Etkilenen erkeklerin tüm kızları hastayken, hiçbir erkek çocuk hasta değildir.

• Etkilenen kadınların kız ve erkek çocuklarında hastalık görülme olasılığı %50’dir.

• Kadınlarda daha sıktır, ancak X-e bağlı dominant bozukluklar çok nadirdir.

X’e bağlı dominant kalıtım

Sağlıklı baba

Sağlam kız Sağlam erkek

Hasta erkek

Hasta kız

Hasta anne

Hipofosfatemik raşitizm

X’e bağlı dominant kalıtım

Hasta kız

Sağlam erkek

Sağlam erkek

Hasta kız

Sağlıklı anneHasta

baba

XX’e bağlı d’e bağlı dominantominant kalıtım kalıtım

• Erkek ve dişiler etkilenir.• Dişiler erkeklerden biraz daha fazla etkilenir.

• Hasta dişi, defektli X genini, %50 oğullarına ve %50 kızlarına geçirir.• Hasta erkek, defektli dominant özelliği oğullarına geçiremez, oysa kızlarına %100 geçirir.

aAa

aa

Fenotip

Genotip

Gametler

Fenotipler

A

a a aA

Dişi Zigotlar

Aa

Erkek zigotlar

XYXX

D. D. XX’e bağlı ’e bağlı reressessiessif kalıtımf kalıtım

X’e bağlı resesif kalıtım

Sağlıklı baba

Sağlam kız

Sağlam erkek

Hasta erkek

Taşıyıcı kız

Taşıyıcı anne

Hemofili A

HemoHemofilfili Ai AX x

Maternal

X

YPate

rnal

normal

XY

Xx

XY

XX

taşıyıcı

affected

1/4 1/4

1/4 1/4

1/2

1/2

F

1/2

1/2

M

Olası hasta hastahasta

xY

X’e bağlı resesif kalıtım

• Erkeklerde kadınlara oranla daha etkilidir.

• Heterozigot kadın taşıyıcılar hastalıktan etkilenmez.

• Mutant gen babadan oğluna asla aktarılmaz.

• Gen, taşıyıcı kadınlar tarafından sonraki kuşaklara aktarılır.

• X’e bağlı resesif olarak X’e bağlı resesif olarak da adlandırılır.da adlandırılır.

• Dişiler için iki X’de de Dişiler için iki X’de de hastalığın taşınması hastalığın taşınması gerekligerekli

• Erkekler hemizigot Erkekler hemizigot halde hastalığı gösterirhalde hastalığı gösterir

XX’e bağlı ’e bağlı reressessiessif özellikf özellik

• Dişiler taşıyıcı, erkekler etkilenmiş• Taşıyıcı dişi, mutant özelliği oğullarına %50 (etkilenmiş) ve kızlarına %50 (taşıyıcı) oranında verir.• Etkilenmiş erkek, mutant özelliği oğullarına geçirmezken, kızlarına %100 (taşıyıcı) geçirir.

• Normal fenotip için, ilgili protein %50 fonksiyon gösterir.

Duchenne muscular dystrophy DystrophinHaemophilia A Factor VIII

X’e bağlı hastalıklar:

Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency

C. Eşeye bağlX’e bağlı resessif kalıtım

Kırmızı-yeşil renk körlüğü

YY’ye bağlı kalıtım’ye bağlı kalıtım

• Sadece erkekler etkilenir.• Hasta erkekler, daima hasta babaya sahipler.• Hasta bir adamın tüm oğulları hastadır.

Mozaizm

• Bir birey, tek bir zigottan oluşan genetik olarak farklı iki ya da daha çok hücre dizilerine sahip olduğunda

• Yeni bir mutasyon tarafından sebep olunabilir.

• Mozaizm, somatik veya germ-line olabilir.

Somatik mozaik

Farklılaşma vebölünme

Kemik hücre prekürsorleri

Germline MosaiGermline Mosaiğiği

Embryo

Multifaktöriyel Kalıtım

• Genetik + çevresel faktörler söz konusudur.

• Birinci derece akrabalarda yineleme riski benzerdir (%3-5).

• Bazı bozukluklarda cinsiyet farklılığı olabilir (Pilor stenoz erkek, doğumsal kalça çıkığı kızlarda daha fazladır).

• Tek yumurta ikizlerinde görülme oranı %21-63 arasında değişmektedir.

• Hastalık daha ağır olduğunda diğer kardeşlerde görülme olasılığı artmaktadır.

Multifaktöriyel gen örnekleri• 1. Nöral tüp defektleri: Nöral tüpün, defektif kapanması

çeşitli derecelerde ortaya çıkabilir. Defektif kapanma nöral tüpün değişik yerlerinde değişik fenotipler oluşturur. Çoğunlukla fetal ölüm görülür. Çoğu multifaktöriyel kalıtımlı olmasına rağmen, çeşitli kimyasal etkileri, bazıları kromozomal, çok az bir kısmı tek gen hastalıklarıyla da ortaya çıkmaktadır.

• 2. Deri rengi: Multifaktöriyel kalıtım gösterir. Siyah deri rengi ile beyaz deri rengi arasında çok ara renkler vardır. Deri rengi farklılığını veren genler intermediate kalıtım gösteren iki ayrı loküs üzerinde bulunur. Ancak deri rengi kalıtımı henüz tartışmalıdır.

3. Yarık dudak: Dudakların kapanması genel olarak embriyonal yaşamın 35. gününe kadar tamamlanması gerekir. Gecikme olursa bu defekt ortaya çıkar. Tek gen, kromozomal ve poligenik kalıtım bu defektte rol oynar. Yakın akrabalarda bu defektin sıklığı artmaktadır.

4. Yarık damak: Yarık dudak defektinden daha az olur. Çok çocuk yapan yaşlı kadınların çocuklarında daha sık görülür.

5. Diabetes mellitus: Çocukluk döneminde meydana gelen İnsüline bağımlı tip (IDDM) ve 40 yaş üzeri oluşan İnsüline bağımlı olmayan tipi (NIDDM) multifaktöriyel kalıtımlıdır. Gençlik dönemde ortaya çıkan diabet otozomal dominant orijinlidir.

6. İltihaplı barsak hastalığı: Enfeksiyon kaynaklı olmaksızın Ülseratif kolit ve Crohn hastalıkları multifaktöriyel kalıtımlıdırlar.

7. Konjenital pilor stenozu: Multifaktöriyel eşik özelliklerin etkisiyle gelişme gecikmesi olur. Yakın akrabalarda sıklığı fazla.

8. Diğerleri: Bilinen ve bilinmeyen bir çok defekt, araştırılmaya ihtiyaç duymaktadır. Defektli genleri tespit etmek, kalıtımını belirlemek ve hangi durumlarda meydana geldiklerini tespit etmek çok önemlidir.

• Mitokondrial Kalıtım

Mitokondrial Kalıtım

Mitokondriyal DNA mutasyonları• 16,6 kb uzunkuğunda,• Çift iplikli halkasal formda• İntron içermez…• Sadece anneden çocuğa geçerler.• Cinsiyet farkı yoktur. • Genellikle beyin, göz ve iskelet kasına ait

belirtiler görülür (enerji ihtiyacı fazla olan dokular).

• Örnek; Leber kalıtsal optik nöropati

Mitokondrial DNA yapısında ağır (H, Guanin'ce zengin) ve hafif (L, Sitozince zengin) olmak üzere 2 iplik yer alır. H.iplik; 12S ve 16S rRNA, 12 polipeptit ve 14 tRNA kodlar. L.iplik; 1 polipeptit ve 8 tRNA kodlar. Toplam 37 gen içerir.

mtDNA genom:

mtDNA : tRNAs, rRNAs, cytochrome oxidase, NADH-dehydrogenase, & ATPase subunits.

(NADP= Nikotinamid Adenin Dinükleotid Fosfat)

mtDNA genleri, her iki iplikte bulunur.

Üniversal kod ve mitokondrial kod arasındaki farklar.

KODONÜniversal

kod(nDNA)

Mitokondrial

kod(mtDNA)

UGA STOP Trp

AUA Ile Met

CUA Leu Leu

AGA Arg STOP

AGG Arg STOP 

• 100 farklı mtDNA düzenlenmesi ve 50 farklı nokta mutasyonu bulunmuştur.

• 1 / 8,500 oranında mitokondriyal hastalığa rastlanır.

– Missense mutasyonlar

– Nokta mutasyonları tRNA veya rRNA ‘da

– Delesyon ve duplikasyonlar mtDNA’da

MutaMutasysyononlarlar mtDNA mtDNA’da hastalıklara yol açar:’da hastalıklara yol açar:

• Memeli yumurtası 100,000 mitokondri DNAsı taşır. Memeli spermi yaklaşık 100 mtDNA kopisi içerir.

MitoMitokkondriondrilerler maternal maternal kalıtım gösterirler:kalıtım gösterirler:

İnsan mt hastalıklarına örnekler:

•Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON)

•Körlük, optik sinir dejenerasyonu

•Mutasyonlar; ND1, ND2, ND4, ND5, ND6, cyt b, CO I, CO II, ve ATPase 6 elektron transport zincirini engellerler.

•Kearns-Sayre Syndrome

•Göz kaslarında felç, pigment birikimi ve dejenerasyon, ve kalp hastalıkları.

•Delesyon mtDNA tRNA’larında.

•Myoclonic epilepsy & ragged-red fiber disease (MERRF)

•Spasm ve anormal dokular, kanda laktik asit birikimi, düzensiz hareketler

Hastalar, normal ve mutant mtDNA karışımı içerirler, hastalığın derecesi farklıdır

Hatırlanması gereken

• Fertlizasyon sırasında, sperm yumurtaya mitokondri aktarmaz.

• Tüm mitokondriler dişi kaynaklıdır.

• mtDNA, maternal orijinlidir.

• Dişi ve erkekler etkilenir.• Hasta anne bu hastalığı, erkek ve kız çocuklarına %100 geçirir.• Hasta erkeğin, kız ve erkek çocuklarına karşı risk değildir.

MitoMitokkondrial ondrial kalıtım pedigrisikalıtım pedigrisiI

II

III

IV