Journal Reading

The safety and efficacy of clopidogrel versus ticlopidine in Japanese

stroke patients: combined results of two Phase III, multicenter,

randomized clinical trials

Disusun untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Kepanitraan Klinik

Departemen Ilmu Penyakit Saraf RSUD Dr. Soedono Madiun

Disusun oleh:

Tommy Hardianto / 09711251

Dosen Pembimbing:

dr. Pitoyo Sp.S

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF

RSUD Dr. SOEDONO

MADIUN

2013

JOURNAL READING

The safety and efficacy of clopidogrel versus ticlopidine in Japanese stroke

patients: combined results of two Phase III, multicenter, randomized clinical

trials

Disusun Untuk Memenuhi Syarat Kepaniteraan

Stase Ilmu Penyakit Saraf RSUD Dr. Soedono Madiun

Oleh :

Tommy Hardianto (09711251)

Telah dipresentasikan :

November 2013

Dokter Pembimbing DM RS. Soedono Madiun

Dr. Pitoyo, Sp.S Tommy Hardianto

Judul : The safety and efficacy of clopidogrel versus ticlopidine in Japanese stroke

patients: combined results of two Phase III, multicenter, randomized clinical

trials

Pengarang : Shinichiro Uchiyama, Yasuo Fukuuchi, Takenori Yamaguchi

Penerbit : J Neurol (2009) 256:888–897.

Latar Belakang

Jurnal ini membandingkan keamanan dan kemanjuran clopidogrel dengan Ticlopidine

sebagai agen antiplatelet untuk pencegahan sekunder kejadian vaskular pada pasien dengan

stroke di Jepang. Kedua studi dilakukan secara acak, double-blind, uji perbandingan dengan

tujuan utama membandingkan keamanan klinis pengobatan clopidogrel atau Ticlopidine

hingga 12 bulan. Tujuan kedua adalah untuk menilai kejadian khasiat endpoint gabungan

infark serebral, infark miokard, dan kematian vaskular. Pasien dengan stroke sebelum direkrut

selama Juli 1996-Februari 1998 dan September 2001 - November 2003 di pusat-pusat di

seluruh Jepang. Hasil dari dua studi yang dikombinasikan dalam analisis ini. Ada 1.869

pasien dalam populasi keselamatan (clopidogrel, 941, Ticlopidine, 928). Secara signifikan,

lebih sedikit pasien mengalami peristiwa keamanan pada kelompok clopidogrel dibandingkan

kelompok Ticlopidine.

Hampir dua kali lebih banyak pasien pada kelompok Ticlopidine (25,6%) yang

mengalami disfungsi hati dari pada kelompok clopidogrel (13,4%). Ada 1.862 pasien

dievaluasi yang mengalami keberhasilan (clopidogrel, 939, Ticlopidine, 923). Tidak ada

perbedaan yang signifikan dalam kejadian kemanjuran endpoint gabungan antara clopidogrel

(2,6% dari pasien) dan Ticlopidine (2,5%). Clopidogrel lebih dapat ditolerir dibandingkan

Ticlopidine.

Tidak ada perbedaan pada kemanjuran dua agen berkaitan dengan pencegahan sekunder

kejadian vaskular pada pasien dengan stroke sebelumnya.

Introduksi

Stroke merupakan penyebab kematian dan kecacatan di seluruh dunia. Di jepang

234.000 pasien didiagnosis stroke tiap tahunnya, dan 1.370.000 orang memiliki riwayat stroke

sebelumnya. Tingginya prevalensi stroke di jepang membutuhkan strategi pencegahan yang

efektif. Pasien yang memiliki riwayat stroke memiliki resiko untuk terjadi serangan rekuren.

Saat ini penggunaan antiplatelet direkomdasikan untuk pencegahan noncardioembolik stroke.

Sebelum 2006 antiplatelet yang diterima di jepang aspirin, ticlopidin (ADP antagonis-grade A

recommendation) dan cilostazol (phosphodiesterase inhibitor – grade B recommendation).

Ticlopidine telah terbukti lebih efektif daripada aspirin untuk pencegahan sekunder stroke

dengan risk reduction relative 21% dibanding aspirin. Clopidogrel merupakan antiplatelet lain

yang terbukti lebih efektif dibanding aspirin untuk pencegahan sekunder atherothrombotik.

Keamanan clopidogrel hapir sama dengan aspirin. Maka dari itu penggunaan clopidogrel

menggantikan ticlopidine untuk pencegahan sekunder nocardioembolik stroke mungkin akan

mempunai manfaat jika diberikan pada pasien yang memiliki resiko kerusakan hepar.

Metode

Studi Populasi

Dua penelitian acak, double - blind , double - dummy Tahap III komparatif dilakukan di

Jepang dari Juli 1996 sampai Februari 1998 ( Tahap IIIa , 177 pusat di seluruh Jepang ) dan

dari September 2001 sampai November 2003 ( Tahap IIIb , pusat 129 di Jepang ). Kriteria

inklusinya yaitu yang mempunyai serangan stroke sebelumnya, mau dimasukkan ke dalam

penelitian, dan hasil CT-scan yang menggambarkan infark cerebral. Pencitraan juga

digunakan untuk mengecualikan pasien dengan perdarahan intracranial.

Study Design

Pasien secara random diberikan clopidogrel 75 mg atau ticlopidine 200 mg sekali sehari

setelah makan (setelah sarapan) selama 26 minggu (phase IIIa) dan 52 minggu (phase IIIb).

Pada penelitian phase IIIb tes hematologi dan biokimia dijadwalkan setiap 2 minggu pada 8

minggu pertama pengobatan, dan diikuti setiap 12 minggu mulai dari minggu 12.

Pemeriksaan follow-up dilakukan setelah minggu ke 2, 4, 6 dan 8. dan diikuti setiap 4

minggu. Pasien yang tidak datang difollow-up melalui telepon. Pada phase IIIa, tes fungsi

hepar dan tes biokimia dilakukan pada screening pada minggu 12 dan 26 . CT scan cerebral

dilakukan untuk mengeksklusi perdarahan, dilakukan kembali pada minggu ke 52. Pada phase

IIIa semua adverse event yang berhubungan dengan obat dicatat oleh investigator. Pada phase

IIIb adverse event yang mucul dari adverse event yang telah ditentukan, dicatat tanpa

memperhatikan hubungan dengan penelitian. Adverse event yang telah ditentukan antara lain

adalah perubahan hematologi, hepatic dysfunction, dan atraumatic serious hemorrhage.

Primary objective Phase IIIa = membandingkan keamanan secara klinis kedua obat terhadap

pasien infark cerebral. Primary objective phase IIIb = untuk mendemonstrasikan kesuperioran

clopidogrel terhadap ticlopidine dalam hal keamanan. Primary endpoint = mengkombinasikan

kedua analisis kedua phase III dalam menbandingkan keamanan tiap obat pada minggu ke 52.

Secondary endpoint kedua study untuk membandingkan clinical effcacy dalam hal

pencegahan vascular event

Hasil dan Kesimpulan

Pasien

Dalam studi Tahap IIIa , 749 pasien yang terdaftar dan secara acak ditugaskan untuk

menerima pengobatan. Sembilan pasien tidak menerima pengobatan studi dan 26 lagi

ditemukan tidak memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam populasi keselamatan, sehingga

tersisa 714 pasien (clopidogrel 366, Ticlopidine 348). Sebanyak tiga pasien gagal memenuhi

kriteria inklusi, sehingga tersisa 711 pasien dalam populasi kemanjuran dievaluasi

(clopidogrel 366, Ticlopidine 345). Dalam studi Tahap IIIb , 1.172 pasien yang terdaftar .

Secara keseluruhan, 17 pasien menarik diri sebelum perawatan awal, meninggalkan 1.155

pasien dalam populasi keselamatan (clopidogrel 575, Ticlopidine 580). Tiga pasien tidak

memenuhi kriteria inklusi , dan satu pasien secara acak salah, sehingga tersisa 1.151 pasien

dalam populasi dievaluasi efikasi (clopidogrel 573, Ticlopidine 578) .

Dalam analisis gabungan , populasi keselamatan terdiri 941 pasien dalam kelompok

clopidogrel dan 928 pasien dalam kelompok Ticlopidine . Secara total, pasien 939 yang

termasuk dalam populasi kemanjuran dievaluasi untuk clopidogrel dan 923 pasien dilibatkan

dalam populasi efficacyevaluable untuk Ticlopidine (Gambar 1 ) .

Dalam kedua studi, lebih banyak laki-laki daripada pasien perempuan dan usia rata-rata

adalah antara 64 dan 65 tahun . Secara total, 240 pasien dalam kelompok clopidogrel dan 322

pada kelompok perlakuan dihentikan Ticlopidine prematur selama 52 - minggu masa tindak

lanjut . Alasan utama penghentian adalah efek samping yang dialami oleh 185 pasien dalam

kelompok Ticlopidine dibandingkan dengan 134 pada kelompok clopidogrel . Alasan lain

untuk penghentian termasuk penolakan obat atau kepatuhan miskin (clopidogrel 29 ;

Ticlopidine 54), kejadian vaskular (clopidogrel 28 ; Ticlopidine 28), mangkir (clopidogrel 13

; Ticlopidine 14), memburuknya kondisi komorbiditas (clopidogrel 5 ; Ticlopidine 5), dan

perubahan dalam pengobatan (clopidogrel 2 ; Ticlopidine 2).

Keselamatan dan tolerabilitas

53% (329/941) orang pada group clopidogrel mengalami symptom, dan perubahan lab

abnormal, dan 48.7% (452/928) orang pada group ticlopidine..

Ada dua kematian di setiap kelompok perlakuan yang dianggap berkaitan dengan obat

studi . Pada kelompok Ticlopidine , seorang wanita 63 tahun mengalami pendarahan otak dan

laki-laki 61 tahun mengalami perdarahan intraserebral . Pada kelompok clopidogrel ,

perdarahan intraserebral berpengalaman wanita 73 tahun dan 75 tahun, yang laki-laki

meninggal karena perdarahan berkepanjangan menyusul pecahnya aneurisma aorta .

Kemanjuran klinis

Tidak ada perbedaan terjadinya efficacy end point infark cerebral, MI, atau vascular

death pada clopidogrel (2.6%) dan ticlopidine (2.5%)

Insiden TIA , angina pektoris , penyakit arteri perifer , atau peristiwa lain adalah

sebanding antara kedua kelompok perlakuan . Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam

kejadian kemanjuran endpoint gabungan antara pasien dengan lacunar stroke terdahulu pada

kelompok clopidogrel ( 2,8% [ 19/677 ] ) dan pada kelompok Ticlopidine ( 3,3% [ 22/664 ] ) .

Kesimpulan

Dari analisis dua phase III studies didapatkan bahwa clopidogrel tidak ada perbedaan

yang signifikan terhadap ticlopidine dalam hal efficacy. Kejadian adverse event ( hepatic

toxicity – salah satu variabel yang diukur ) lebih rendah pada clopidogrel dibanding

ticlopidine. Penelitian ini dikuatkan oleh temuan dari studi internasional yang menyatakan

bahwa baik clopidogrel dan Ticlopidine lebih unggul dalam keberhasilan terhadap aspirin.

Namun , sementara clopidogrel memiliki profil keamanan yang serupa dengan aspirin,

ticlopidine dikaitkan dengan kejadian signifikan lebih buruk. Disfungsi hati ( semua langkah

laboratorium ) diamati secara signifikan lebih sering pada kelompok Ticlopidine

dibandingkan kelompok clopidogrel. Dalam penelitian ini , perbedaan dalam ukuran disfungsi

hati yang lebih tinggi pada kelompok Ticlopidine pada 2 bulan, menunjukkan bahwa

clopidogrel memiliki profil keamanan hati yang lebih menguntungkan daripada Ticlopidine

pada saat dimulainya pengobatan.