jean-françois schved laboratoire d'hématologie chu montpellier des/des … · civd:...
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CIVD: Physiopathologie
CIVD: CIVD: PhysiopathologiePhysiopathologie
Jean-François SCHVEDLaboratoire d'Hématologie
CHU Montpellier
Hémostase primaire
Coagulation Fibrinolyse
HEMOSTASEPRIMAIRE
COAGULATION
Fibrinogène
Facteur Tissulaire
VIIFT-VIIa
X
II IIa
Xa
XI a
IX
VIIIa IXa
XII -> XII a
Fibrine
VaV
VIII
XI
FIBRINOLYSE
Plasminogène Plasmine
t -PA u -PA
L'HEMOSTASEL'HEMOSTASE
II IIa
Fibrinogène
Facteur Tissulaire
VIIFT-VIIa
X
Xa
XI a
IX
VIIIa IXa
XII
Fibrine
VaV
VIII
XI
XIIa
Plaquettes
Cellulesendothéliales
Système contact Cellules/tissus
EndotoxinesHématome
rétro-placentaireMort foetale in uteroEmbolie liquide amniotiqueLeucémie promyélocytesCancersDestructions/ lyse tissulairesContact surfaces
EndotoxinesADPThrombine
EndotoxinesCytokinesComplexes ag-ac
Contact surfacesEndotoxinesSystème immunitaire
Activitésprocoagulantes
CancersVenins de serpent
Toxiques
MECANISMES D'ACTIVATIONMECANISMES D'ACTIVATION
l Certaines cellules l'expriment à l'état de repos:– fibroblastes, cellules épithéliales, cellules musculaires lisses– cellules mésenchymateuses, myocytes cardiaques
l D'autres ne l'expriment que lorsqu'elles sont activées:– Monocytes, cellules endothéliales, cellules dendritiques
l Exprimé aussi dans des cellules pathologiques:– cellules tumorales, cellules spumeuses de plaques d'athérome
FACTEUR TISSULAIRE:FACTEUR TISSULAIRE:Localisation cellulaireLocalisation cellulaire
lFacteur tissulaire monocytaire– FT non retrouvé sur les monocytes au repos, – Pas de m RNA détectable – FT exprimé par monocytes lorsqu'ils sont stimulés
par:lendotoxineslIL6, TNF alphalGM CSFlag-aclcellules tumorales: cancers, LAM3llymphocytes T, erythrocytes infectés par plasmodium
FACTEUR TISSULAIRE:FACTEUR TISSULAIRE:Localisation cellulaireLocalisation cellulaire
...:.
:..
.:.
:
...:.
:
IL1 LPS
TNF
VIIVII
...:.
:
VIIaVIIa VIIaVIIa
VII
aV
IIa V
IIaV
IIa
VIIa VIIa
VIIaVIIa
VIIFT- VIIa
X
II ------> IIa
Va XaV
XI XI a
IX
VIIIa IXaVIII
Fibrinogène
FibrineXIIIa
Facteur Tissulaire (FT)
VIIFT- VIIa
Facteur Tissulaire (FT)
VIIFT- VIIa
X
II --------> IIa
Va XaV
XII -> XII a
XI -> XI a
IX
VIIIa IXaVIII
Fibrinogène
FibrineXIIIa
TFPI
AT
AT
PCa
THROMBINE
CAILLOT
HEMOSTASE PRIMAIRECOAGULATION
FIBRINE
LOCAL
COAGULATIONLIMITEE
THROMBINE
HEMOSTASE PRIMAIRECOAGULATION
FIBRINE
FIBRINOLYSE
DIFFUS
ACTIVATIONDISSEMINEE
PLAQUETTES
FIBRINOGENE
THROMBINE
HEMOSTASE PRIMAIRECOAGULATION
FIBRINE
FIBRINOLYSE
FIBRINOGENE
PLAQUETTES
Endothélium: coagulationinflammationcomplémentfibrinolyse
Contact: kininescoagulationfibrinolyse
Plaquettes: coagulationprotéases
Thrombine: endothéliumplaquettesfacteurs coaginhibiteurs
Fibrine: antithrombineet PDF antipolymérases
thrombopathiehémolysepoumonmuscles lisses
Endothélium: coagulationinflammationcomplémentfibrinolyse
Contact: kininescoagulationfibrinolyse
Plaquettes: coagulationprotéases
Thrombine: endothéliumplaquettesfacteurs coaginhibiteurs
Fibrine: antithrombineet PDF antipolymérases
thrombopathiehémolysepoumonmuscles lisses
CIVDCIVD
Définition: Survenue dans le courant circulatoire de phénomènes normalement limités, dans des conditions physiologiques, au processus localiséde l’hémostase
• La CIVD est l’éxagération et la dissémination d’un processus physiologique normalement localisé• Les examens biologiques ne peuvent appréhender que l’exagération du processus normal
Fibrinogène Fibrine -- Fibrine -- Fibrine
Plasminogène Plasmine
t -PA u -PA
Facteur Tissulaire
VIIFT-VIIa
X
II IIa
Xa
XI a
IX
VIIIa IXa
XII -> XII a
Fibrine
COAGULATION
HEMOSTASEPRIMAIRE
VaV
VIII
XI
PlaquettesFacteurs de coagulationInhibiteursMétabolites
FIBRINOLYSE
Métabolites
CIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRECIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRE
1°) Activation de l’hémostase primaire:
Consommation de plaquettes
Thrombopénie
Glycoprotéines
Granules denses
Granules alpha
Microtubules
Sytème canaliculaire ouvertMitochondrie
Granules delta
Glycogène
CIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRECIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRE
1°) Activation de l’hémostase primaire:
Libération de produits contenusdans les granules
Consommation de plaquettes
F4P BTG Thrombopénie
CIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRECIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRE
1°) Activation de l’hémostase primaire:
Libération de produits contenusdans les granules
Consommation de plaquettes
2°) Conséquences du processus sur les plaquettes
Altérations de membrane plaquettaire
F4P BTG Thrombopénie
Thrombopathie
CIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRECIVD ET HEMOSTASE PRIMAIRE
lThrombopénie– quasi constante– gravité variable– intérêt de la baisse tout autnat que des taux bas
lMarqueurs d’activation: F4P, BTG...– inutilisables en urgence
lFonctions plaquettaires– inutilisables en urgence– ne peuvent être étudiées si thrombopénie
CIVD ET COAGULATIONCIVD ET COAGULATION
1°) Activation de la coagulation:
Consommation de facteurs
de coagulation
Tca, TQ, fibrinogène, autres facteurs
CIVD ET COAGULATIONCIVD ET COAGULATION
lTemps de Quick, TCa, temps de thrombine– Allongements inconstants: peu d’intérêt diagnostique
lDosages facteurs de coagulation– peuvent être faussés par la présence facteurs activés
circulants: Xa, IX a, II a– peu d’intérêt diagnostique
lDosage fibrinogène– Taux bas inconstants: voir cinétique, contexte– Ne signent pas la CIVD– Problèmes méthodologiques
CIVD ET COAGULATIONCIVD ET COAGULATION
1°) Activation de la coagulation:
Consommation de facteurs
de coagulationProduction de métabolites
Tca, TQ, fibrinogène, autres facteurs
TAT, F 1+ 2, Fpa, monomères de fibrine.
Fibrinogène
Fibrine
XIIIa
XII
VIII
Facteur Tissulaire (FT)
VIIFT-VIIa
X
II
XaV
XI
IX
VIIIa IXa
IIaF 1+ 2 F P a
Antithrombine
TAT
Monomères
XIa
XII a
Va
Thrombine
αβγ
FpAFpB
CIVD ET COAGULATIONCIVD ET COAGULATION
l Complexes thrombine-antithrombine (TAT),Fragments 1 + 2 (F 1+2)Fibrinopeptide AMonomères solubles de fibrine:
– Intérêt physiopathologique– Inutilisables en urgence– Aucun intérêt dans ce contexte
CIVD ET COAGULATIONCIVD ET COAGULATION
1°) Activation de la coagulation:
Consommation de facteurs
de coagulationProduction de métabolites
2°) Baisse des inhibiteurs
Tca, TQ, fibrinogène, autres facteurs
TAT, F 1+ 2, Fpa, monomères de fibrine.
Antithrombine, PS, PC
Facteur Tissulaire (FT)
VIIFT- VIIa
X
II --------> IIa
Va XaV
XII -> XII a
XI -> XI a
IX
VIIIa IXaVIII
Fibrinogène
FibrineXIIIa
TFPI
Les inhibiteursLes inhibiteurs
AT
AT
PCa
C1INH
PC
PS
CIVD ET COAGULATIONCIVD ET COAGULATION
l Baisse des inhibiteurs: AT, PC, PS– Intérêt physiopathologique– Valeur pronostique possible de baisse AT et PC– Le dosage d’antithrombine peut aider au
diagnostic,mais n’est habituellement pas nécessaire– Modifications du taux de PS plus complexes– TFPI : taux normal
Fibrinogène Fibrine
Plasminogène Plasmine
t -PA u -PA
PAI-1PAI-2
Alpha2AP
FIBRINOLYSEFIBRINOLYSEFIBRINOLYSE
CIVD ET FIBRINOLYSECIVD ET FIBRINOLYSE
1°) Activation de la fibrinolyse:
Excès d’activateurs
Plasmine, TLE
CIVD ET FIBRINOLYSECIVD ET FIBRINOLYSE
1°) Activation de la fibrinolyse: signes directs– Plasmine circulante: quantifiable avec substrats
chromogènes. Pas en routine– TLE: reflète uniquement excès d’activateurs;
reproductibilité faible. Pas d’intérêt pour diagnostic de CIVD
– Baisse du plasminogène et de l’Alpha 2 AP
CIVD ET FIBRINOLYSECIVD ET FIBRINOLYSE
1°) Activation de la fibrinolyse:
Excès d’activateurs
2°) Production de métabolites
Plasmine, TLE
PDF / D dimèresComplexes solubles
PAP
Fragment D
Fragment X
Fragment Y
Fragment E
Fragment D
D D -- E E -- DDD D -- E E -- DD
D D -- E E -- DD
D D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DDD D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DD
DD
D D -- E E -- DDD D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DDD D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DD D D -- E E -- DD
DD
E DD DDE YY DYYD DXD50 195 245 290 490 440
CIVD ET FIBRINOLYSECIVD ET FIBRINOLYSE
lProduits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène: PDF / D-Dimères
– En théorie: PDF non spécifiques de la fibrine. Traduisent donc uniquement la génération de plasmine
– D-Dimères: effet de la plasmine sur fibrine.Traduisent donc activation de coagulation et génération de plasmine
– Non spécifiques– Sont les tests les plus fréquemment positifs (85%)– Les tests semi-quantitatifs suffisent
CIVD ET FIBRINOLYSECIVD ET FIBRINOLYSE
1°) Activation de la fibrinolyse: signes directs– Plasmine circulante: quantifiable avec substrats chromogènes.
Pas en routine– TLE: reflète uniquement excès d’activateurs;
reproductibilité faible. Pas d’intérêt pour diagnostic de CIVD– Baisse du plasminogène et de l’Alpha 2 AP
2°) Production de métabolites– Produits de dégradation de la fibrine et du
fibrinogène: PDF / D-Dimères– Complexes solubles
CIVD ET FIBRINOLYSECIVD ET FIBRINOLYSE
lComplexes solubles– formés de PDF et de monomères de fibrine– avant d’interpréter le résultat:
lRespect absolu des contraintes préanalytiqueslLecture délicate avec les techniques actuelleslSensibilité différente suivant réactifs et méthodes
– interprétation prudente:l+ non spécifiques: tous processus de coagulation,
même localisés: Infarctus, TVP, EP.– contraceptifs oraux
lsensibilité: négatifs si fibrinogène très bas ou si prélèvement non conforme
CIVD :CIVD :autres signes biologiquesautres signes biologiques
l anémie hémolytique par fragmentation– Réticulocytes– Schizocytes
l défaillances organiques– créatinine– ASAT, ALAT, phosphatases alcalines– LDH– Baisse du pH– Baisse de PaO2
CIVD:CIVD:ParamParamèètres biologiques (n=346)tres biologiques (n=346)
PARAMETRESPDF Complexes solublesTQ allongéTCa allongéTT allongéFibrinogène < 1,5 g/LPlaquettes <150 G/LSchizocytesAT abaissée
% ANORMAUX796853856543966875
DIAGNOSTIC CIVDDIAGNOSTIC CIVD
Sensibilité%
Spécificité%
Valeur prédictive%
Plaq<150 G 73 48 66
Fibgène<1,5g/l 22 87 64
PDF >10 µg/ml 100 56 70
D-Di >0.5 µg/ml 85 97 96
Carr, AJCP 1989
CIVD :CIVD :CritCritèères (consensus 2002)res (consensus 2002)
l Augmentation des D-Dimères– Selon technique: > 500µg/L
l Un critère majeur ou 2 critères mineurs:– Critères majeurs:
l Plaquettes < 50 G/Ll TP < 50%
– Critères mineursl 50 G/L < plaquettes < 100 G/Ll 50 % < TP < 65 %l Fibrinogène < 1 g/L
CIVD:Algorithme ISTHCIVD:Algorithme ISTH
1 Pathologie sous-jacente connue pour être associée à CIVD2 Demander: Plaquettes, TQ, Fibrinogène, MSF ou PDF3 Score:
– Plaquettes: > 100 = 0; <100 = 1; < 50 = 2– MSF/PDF: Nx = 0; modérée = 2 ; forte = 3– TQ allongé: < 3 sec = 0; 3 à 6 sec: = 1; > 6 sec = 2– Fibrinogène: > 1 g/L = 0; < 1 g/L = 1
4 InterprétationScore > 5 Compatible avec CIVD déclaréeScore < 5 CIVD compensée possible: refaire (1 ou 2 J)
Femme de 28 ans, sans antécédent pathologique, enceinte de 7 mois, consulte pour pertes sanguines.
Examen clinique sans particularité compte tenu du terme de la grossesse.
BilanNFS: Leucocytes: 11 000/mm3
Globules rouges: 3 700 000/mm3 ; Hb: 10,3 g/dl ; Hte: 0,35Plaquettes: 95 000/mm3
Hémostase: TCa: 53 " (T = 32"); TQ =16.2" (Nl: 12.9")fibrinogène :0,4 g/l, F VIII: 156%, F V: 60%; F II, VII, IX et X : # 100% D-dimères : 800 mg/ml (Nl < 400). Complexes solubles : Neg; TLE :normal
CAS CLINIQUECAS CLINIQUE
Femme de 28 ans, sans antécédent pathologique, enceinte de 7 mois, consulte pour pertes sanguines.
Examen clinique sans particularité compte tenu du terme de la grossesse.
BilanNFS: Leucocytes: 11 000/mm3
Globules rouges: 3 700 000/mm3 ; Hb: 10,3 g/dl ; Hte: 0,35Plaquettes: 95 000/mm3
Hémostase: TCa: 53 " (T = 32"); TQ =16.2" (Nl: 12.9")fibrinogène :0,4 g/l,F VIII: 156%, F V: 60%; F II, VII, IX et X : 100% D-dimères : 800 mg/ml (Nl < 400).
CAS CLINIQUECAS CLINIQUE
Consensus 2002:D Dimères +
3 critères mineurs
Algorithme ISTH: Score = 5 1 (Pq)+2 (D-DI)+1 (TQ) + 1 (Fg)
TRAITEMENTSTRAITEMENTS
l Traiter l'urgence vitale– Transfusions érythrocytaires, plaquettaires, fibrinogène,
PFCl Traiter la cause
– Evacuation fœtus mort …l Traitements "physiopathologiques"
– Héparine: discuté– Concentrés d'antithrombine– Protéine C activée– Nouveaux traitements: rFVIIai, NAPc2
Facteur Tissulaire (FT)
VIIFT- VIIa
INHIBITEURS DU VII/INHIBITEURS DU VII/VIIaVIIa
lTFPI recombinantlrNAPc2lFacteur VIIa inactivé
Facteur Tissulaire (FT)
VIIFT- VIIa
X
II -----------> IIa
XaV -> Va
XII -> XII a
XI -> XI a
IX
VIIIa IXaVIII ->
Fibrinogène
FibrineXIIIa
ATAT
PCa
TFPIAT
Les InhibiteursLes Inhibiteurs
TFTF11
TFTF22
XX XaXa
TFTF11
TFTF22
XaXaTFPI
VIIa
TISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITORTISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITOR
VIIa
INHIBITEURS DU VII/INHIBITEURS DU VII/VIIaVIIa
lTFPI recombinantlrNAPc2lFacteur VIIa inactivé
INHIBITEURS DU VII/INHIBITEURS DU VII/VIIaVIIa
lrNAPc2– Protéine recombinante d’un anticoagulant de
nématode – Se lie au facteur X et au F Xa– Le complexe NAPc2/ F Xa inhibe le F VIIa
dans le complexe FT-F VIIa
Facteur Tissulaire (FT)
VIIFT- VIIa
II --------> IIa
XII -> XII a
XI -> XI a
Fibrinogène
FibrineXIIIa
X
IX
VIIIa IXaVIII
Va XaV
rNAPc2
INHIBITEURS DU VII/INHIBITEURS DU VII/VIIaVIIa
lrNAPc2– Protéine recombinante d’un anticoagulant de
nématode qui bloque complexe VII/TF après liaison au facteur X
lTFPI recombinantlFacteur VIIa inactivé
TFTF11
TFTF22
XX XX
VIIai
TFTF11
TFTF22
XX XaXa
VIIa