Životný príbeh pacienta s FP

Podujatie bolo podporené spoločnosťou

23. – 24. november 2018, Hotel Lomnica, Tatranská Lomnica

Odpoveď na  túto otázku priniesol MUDr.  P.  Hlivák, PhD. z  Oddelenia arytmií a  kardiostimulácie NÚSCH, a.s. Bratislava.

Ako uviedol v úvode, kardiovaskulárne ochorenia sú dominantnou príčinou morbidity a mortality vo svete. V  Európe zomrie každý rok na  kardiovaskulárne ochorenia asi 11 miliónov ľudí. Hlavnou príčinou kardiovaskulárnych ochorení a  ich komplikácií je ate-roskleróza, ktorej je možné pripísať 15 miliónov úmrtí na  svete ročne. Ateroskleróza je generalizované ochorenie s viacerými ma-nifestáciami. V mozgu sa manifestuje ako tranzitórny ischemický atak (TIA) alebo ischemická cievna mozgová príhoda (CMP). V srdci sa manifestuje ako stabilná alebo nestabilná angina pectoris alebo infarkt myokardu (IM). V periférnych artériách sa manifestuje ako periférne artériové ochorenie (peripheral arterial disease, PAD) vo forme intermitentnej klaudikácie alebo pokojovej bolesti, nekrózy až gangrény. Ateroskleróza je progresívne ochorenie, ktoré vedie k aterotrombóze a ischémii.

Obrázok 1. demonštruje progresívny charakter aterosklerózy, kto-rá môže začať už v skorých rokoch dospievania. Tukové prúžky sú prvými makroskopicky viditeľnými léziami pri rozvoji ateroskleró-zy. Vznikajú vtedy, keď sú LDL vstupujúce do arteriálnej intimy mo-difikované/oxidované, aby vytvorili prozápalové častice. Monocy-ty regrutované aktivovanými a  hladkými svalovými bunkami sa transformujú na makrofágy, ktoré dychtivo endocytujú modifiko-vané LDL. Tieto lipidmi napchaté makrofágy alebo penové bunky sa akumulujú v intime, vytvárajúcu tukový prúžok. Tukové prúžky sa môžu vyvíjať, aby vytvorili fibrózne a  aterosklerotické plaky. Stenóza limitujúca prietok môže viesť k symptómom pri námahe, napr. stabilnej angine pectoris a intermitentným klaudikáciám. Po-kračujúca akumulácia buniek a lipidov vedie k vzniku nekrotického jadra, provokujúc ďalšiu zápalovú odpoveď. Nad nekrotickým jad-rom sa vytvárajú fibrózne tkanivá a vytvárajú a agregujú depozity kalcia, aby vytvorili veľké noduly. Na kompenzáciu straty lúmenu v dôsledku rastu plaku môže dôjsť k expanzívnej remodelácii. Pla-ky sa stávajú vulnerabilnými voči ruptúre v dôsledku aktivity pro-teolytických enzýmov. Exponované noduly sa stávajú miestom aterotrombózy, manifestujúcej sa ako IM, CMP, kardiovaskulárna mortalita alebo ischémia končatín.

Ateroskleróza je progresívne ochorenie. Ranné intimálne lézie za-hŕňajú penové bunky a tukové prúžky (rozvíjajú sa od 2. dekády života). Progredujúce aterosklerotické lézie zahŕňajú patologické hrubnutie intimy, fibroateróm (rozvíjajú sa od  3. dekády života) a vulnerabilný fibroateróm s tenkou čiapkou (rozvíja sa od 5. deká-dy života). Ruptúra plaku je najčastejšou príčinou trombózy. Ruptú-ra vulnerabilného fibroaterómu (s tenkou čiapkou) vedie k vzniku trombu. Pri následnom hojení sa tvorí fibrózne tkanivo s konštrik-

1. ATEROSKLERÓZA je progresívne ochorenie, ktoré vedie k aterotrombóze a ischémii

Aký smer nám určí COMPASS?

tívnou remodeláciou, čo vedie k stenóze. Arteriálne tromby obsa-hujú trombocyty, fibrín a uväznené erytrocyty (Obrázok 2).

Hlavné rizikové faktory súvisiace s aterosklerotickým kardiovas-kulárnym ochorením sa rozdeľujú na  nemodifikovateľné (zápal, dedičnosť zahŕňajúca etnickú príslušnosť, mužské pohlavie, vek a  rodinná anamnéza kardiovaskulárneho ochorenia), modifiko-vateľné (artériová hypertenzia, hyperglykémia, aterogénna dys-lipidémia, mikroalbuminúria, diabetes mellitus) a ovplyvniteľné životosprávou (diéta a výživa, absencia fyzickej aktivity, stres, faj-čenie/alkohol, obezita/nadváha). Tieto rizikové faktory sa vzťahujú na všetky klinické manifestácie aterosklerózy.

Ateroskleróza je progresívne, systémové, polyvaskulárne ochore-nie vedúce k aterotrombotickým príhodám. Predpokladaná dĺžka života u  pacientov vo veku 60 rokov je u  zdravého človeka 20,0 roka, pri predchádzajúcom kardiovaskulárnom ochorení 12,3 roka (-7,7 roka) a pri predchádzajúcom IM 10,8 roka (-9,2 roka). 1-ročné ukazovatele u  pacientov s  aterosklerotickým ochorením uvádza obrázok 3.

Mortalita na chorobu koronárnych artérií (coronary artery disease, CAD) je najvyššia v rozvojových krajinách. Tu dosahuje 152 – 405 úmrtí na 100 000 osôb ročne. Medzi krajiny s najvyššou mortalitou na CAD patrí aj SR (Obrázok 4).

Rivaroxaban (s/bez synergie s kyselinou acetylsalicylovou) je nové perorálne antikoagulans (NOAK) s  dvojitým antitrombotickým účinkom. Pôsobenie rivaroxabanu inhibíciou tvorby trombínu vedie k inhibícii koagulačnej kaskády. Zároveň však znižuje aktivitu faktora Xa aktivujúceho trombín a následnou nižšou mierou akti-vácie proteázou aktivovaných receptorov 1 a 4 (PAR-1 a PAR-4) re-dukuje aktiváciu doštičiek, čím pôsobí synergicky k antitrombotic-kému účinku kyseliny acetylsalicylovej (acetylsalicylic acid, ASA) (Obrázok 5).

2. ARTERIÁLNE TROMBY obsahujú trombocyty, fibrín a uväznené erytrocyty

3. ATEROSKLERÓZA je progresívne, systémové, polyvaskulárne ochorenie vedúce k aterotrombotickým príhodám

4. MORTALITA NA CAD je najvyššia v rozvojových krajinách

Napriek modernej sekundárnej preventívnej terapii (hypolipide-mická liečba, antihypertenzívna liečba a pod.) stále u pacientov so stabilným kardiovaskulárnym ochorením existuje 5 – 10 % riziko následných kardiovaskulárnych príhod. ASA u pacientov so stabil-ným kardiovaskulárnym ochorením dokáže redukovať vznik kar-diovaskulárnych príhod o 19 % a kardiovaskulárnej mortality o 9 % oproti placebu.

Dokáže molekula rivaroxabanu či už sama alebo v  kombinácii s  ASA, dosiahnuť ešte väčšiu redukciu kardiovaskulárnych kom-plikácií u  pacientov so stabilným aterosklerotickým cievnym po-stihnutím, ale za  prijateľnú cenu z  hľadiska komplikácií v  zmysle krvácania?

Odpoveď na túto otázku priniesla štúdia COMPASS, publikovaná J. W. Eikelboomom a  spol. v  roku 2017 v  časopise New England Journal of Medicine. Bolo v nej randomizovaných 27 395 pacientov s CAD alebo PAD zo 602 centier z 33 krajín (2789 pacientov z Ar-gentíny, 2552 pacientov z  Holandska, 2443 pacientov z  Kanady, 1556 pacientov z  Japonska, 1553 pacientov z  ČR, 1515 pacientov

z Brazílie, 1475 pacientov z USA, 1086 pacientov z Číny, 92 pacien-tov zo SR). Jej cieľom bolo stanoviť účinnosť a bezpečnostný profil rivaroxabanu, rivaroxabanu + ASA a samotnej ASA v redukcii rizika IM, CMP a  kardiovaskulárnej mortality u  pacientov s  CAD a/ale-bo PAD. Populáciu tvorili pacienti s chronickou CAD (91 %) a PAD (27 %), ktorí boli po 30-dňovom nábehu s liečbou ASA randomizo-vaní v pomere 1:1:1 na rivaroxaban v dávke 2,5 mg 2-krát denne + ASA v dávke 100 mg 1-krát denne versus rivaroxaban v dávke 5,0 mg 2-krát denne versus ASA v dávke 100 mg 1-krát denne s následnou konečnou kontrolou (follow-up) a kontrolou po wash-out perióde. Pacienti neužívajúci inhibítor protónovej pumpy (proton pump in-hibitor, PPI) boli randomizovaní do pantoprazolovej alebo placebo skupiny (čiastočný faktoriálny dizajn). Priemerné ďalšie sledova-nie (follow-up) trvalo 23 mesiacov pri predčasnom ukončení štú-die. Sledovanie antitrombotických ukazovateľov bolo ukončené o  1 rok skôr ako bolo očakávané (vo februári 2017) v  dôsledku prevažujúcej účinnosti v ramene s rivaroxabanom v dávke 2,5 mg 2-krát denne + ASA v dávke 100 mg 1-krát denne.

Kľúčové inklúzne kritériá boli: * PAD; * CAD s ≥1 z nasledujúcich: vek ≥65 rokov plus ateroskleróza v  ≥2 cievnych riečiskách alebo ≥2 pridané rizikové faktory (súčasný fajčiar, diabetes mellitus, po-rucha funkcie obličiek s eGFR <60 ml/min, srdcové zlyhávanie, ne-lakunárna ischemická CMP pred ≥1 mesiacom). Kľúčové exklúzne kritériá boli: * CMP pred ≤1 mesiacom alebo akákoľvek hemora-gická alebo lakunárna CMP; * závažné srdcové zlyhávanie s ejekč-nou frakciou ľavej komory (EFĽK) <30 % alebo triedou NYHA III ale-bo IV; * potreba duálnej antiagregačnej liečby, inej antiagregačnej liečby ako ASA alebo antikoagulačnej liečby; * eGFR <15 ml/min.

Základné kľúčové charakteristiky, ktoré sú časté u pacientov s CAD alebo PAD boli v ramene rivaroxaban 2,5 mg 2-krát denne + ASA 100 mg 1-krát denne (n = 9152) versus v ramene rivaroxaban 5 mg 2-krát denne (n = 9117) versus v ramene ASA 100 mg (n = 9126) na-sledovné: vek (roky) 68 versus 68 versus 68, TK (mm Hg) 136/77 ver-sus 136/78 versus 136/78, celkový cholesterol (mmol/l) 4,2 versus 4,2 versus 4,2, CAD (%) 91 versus 90 versus 90, PAD (%) 27 versus 27 versus 27, DM (%) 38 versus 38 versus 38, hypolipidemiká (%) 90 versus 90 versus 89, ACEI /ARB (%) 71 versus 72 versus 71. Pacienti

5. RIVAROXABAN (+ - v synergii s kys. acetylsalicylovou)NOAK s dvojitým antitrombotickým účinkom

v  štúdii COMPASS mali vysoký štandard základnej (background) terapie. Základnú liečbu ACEI/ARB malo 19 518 (71,2 %), blokátor-mi vápnikových kanálov 7269 (26,5 %), diuretikami 8139 (29,7 %), betablokátormi 19 184 (70,0 %), hypolipidemikami 24 601 (89,8 %), nesteroidnými antiflogistikami (NSA) 1470 (5,4 %) a neštúdiovými PPI 9798 (35,8 %). Rivaroxaban v dávke 2,5 mg 2-krát denne + ASA viedol k  24 % signifikantnej redukcii závažných nežiaducich kar-diovaskulárnych príhod v porovnaní so samotnou ASA. V ramene s rivaroxabanom 2,5 mg 2-krát denne + ASA 100 mg 1-krát denne (n = 9152) versus v ramene s ASA 100 mg 1-krát denne (n = 9126) bol výskyt kardiovaskulárnej mortality, CMP alebo IM 4,1 % versus 5,4 % (HR 0,76; 95 % CI 0,66 – 0,86; p <0,001), kardiovaskulárnej mortality 1,7 % versus 2,2 % (HR 0,78; 95 % CI 0,64 – 0,96; p = 0,02), CMP 0,9 % versus 1,6 % (HR 0,58; 95 % CI 0,44 – 0,76; p <0,001) a IM 1,9 % versus 2,2 % (HR 0,86; 95 % CI 0,70 – 1,05; p = 0,14).

Výskyt primárneho ukazovateľa účinnosti, závažných nežiaducich kardiálnych udalostí (major adverse cardiac events, MACE) – IM, CMP alebo kardiovaskulárneho úmrtia bol v ramene s ASA 100 mg 1-krát denne 5,4 % versus v ramene s rivaroxabanom 5 mg 2-krát denne 4,9 % (HR 0,90; 95 % CI 0,79 – 1,03; p = 0,12) versus v ramene s rivaroxabanom 2,5 mg 2-krát denne + ASA 100 mg 1-krát denne 4,1 % (HR 0,76; 95 % CI 0,66 – 0,86; p <0,001) (Obrázok 6).

Rivaroxaban v dávke 2,5 mg 2-krát denne + ASA 100 mg 1-krát den-ne viedol k signifikantnej redukcii CMP o 42 % v porovnaní so sa-motnou ASA 100 mg 1-krát denne. V  ramene s  rivaroxabanom 2,5 mg 2-krát denne + ASA 100 mg 1-krát denne versus v ramene s ASA 100 mg 1-krát denne sa vyskytla CMP u 83 pacientov (0,5 %) versus u 142 pacientov (0,8 %) (HR 0,58; p <0,0001 v prospech riva-roxabanu 2,5 mg 2-krát denne + ASA 100 mg 1-krát denne), z toho ischemickej CMP u  64 pacientov (0,4 %) versus u  125 pacientov (0,7 %) (HR 0,51; p <0,0001 v prospech rivaroxabanu 2,5 mg 2-krát denne + ASA 100 mg 1-krát denne), hemoragickej transformácie u  5 pacientov (0,03 %) versus u  14 pacientov (0,08 %) (HR 0,35; p = 0,04 v  prospech rivaroxabanu 2,5 mg 2-krát denne + ASA 100 mg 1-krát denne) a hemoragickej CMP u 15 pacientov (0,09 %) versus u 10 pacientov (0,06 %) (HR 1,49; p = 0,33 v prospech samot-nej ASA 100 mg 1-krát denne).

Na  žiadosť regulačných orgánov s  cieľom zachytenia všetkých

krvácaní, ktoré vyžadujú lekársku starostlivosť, bola v  štúdii COMPASS aplikovaná modifikovaná ISTH definícia závažného krvácania. Modifikované ISTH závažné krvácanie je definované ako fatálne krvácanie a/alebo symptomatické krvácanie do kritic-kej oblasti alebo orgánu (tak ako intrakraniálne) alebo krvácanie do  miesta chirurgického zákroku vyžadujúce reoperáciu a/alebo krvácanie vedúce k hospitalizácii. Naproti tomu ISTH závažné krvá-canie je definované ako fatálne krvácanie a/alebo symptomatické krvácanie do kritickej oblasti alebo orgánu (tak ako intrakraniálne) a/alebo krvácanie spôsobujúce pokles hemoglobínu ≥20 g/l ale-bo vedúce k transfúzii ≥2 jednotiek krvi alebo erymasy. Na rozdiel od štandardných ISTH kritérií, všetky krvácania vedúce k akútnej starostlivosti alebo hospitalizácii boli považované za závažné v po-rovnaní so štandardnou ISTH definíciou závažného krvácania.

Rivaroxaban 2,5 mg 2-krát denne + ASA 100 mg 1-krát denne ver-sus ASA 100 mg 1-krát denne neviedol k  nárastu fatálneho a  in-trakraniálneho krvácania. Počas 23-mesačného sledovania bol v  ramene rivaroxaban 2,5 mg 2-krát denne + ASA 100 mg 1-krát denne (n = 9152) versus v ramene rivaroxaban 5 mg 2-krát denne (n = 9117) versus v  ramene ASA 100 mg 1-krát denne (n = 9126) priemerný výskyt modifikovaného závažného ISTH krvácania u 288 pacientov (3,1 %) versus u 255 pacientov (2,8 %) versus u 170 pacientov (1,9 %), z  toho fatálneho u  15 pacientov (0,2 %) versus u 14 pacientov (0,2 %) versus u 10 pacientov (0,1 %), nefatálneho ICH u  21 pacientov (0,2 %) versus u  32 pacientov (0,4 %) versus u  19 pacientov (0,2 %) a  nefatálneho do  iného kritického orgá-nu u  42 pacientov (0,5 %) versus u  45 pacientov (0,5 %) versus u 29 pacientov (0,3 %). Pomer rizika (hazard ratio, HR) a 95 % inter-val spoľahlivosti (95 % confidence interval, 95 % CI) bol v ramene rivaroxaban 2,5 mg 2-krát denne + ASA 100 mg 1-krát denne ver-sus ASA 100 mg 1-krát denne pre modifikované závažné ISTH krvá-canie 1,70 a 1,40 – 2,05, čo predstavuje hodnotu p <0,001, z toho pre fatálne ICH 1,49 a  0,67 – 3,33, čo predstavuje hodnotu p = 0,32, pre nefatálne ICH 1,10 a 0,59 – 2,04, čo predstavuje hodnotu p = 0,77 a pre nefatálne krvácanie do iného kritického orgánu 1,43

6. COMPASSPrimárny ukazovateľ účinnosti

(MACE: IM, CMP alebo KV úmrtie)

a 0,89 – 2,29, čo predstavuje hodnotu p = 0,14. HR a 95 % CI bol v ramene rivaroxaban 5 mg 2-krát denne versus ASA 100 mg 1-krát denne pre modifikované závažné ISTH krvácanie 1,51 a  1,25 – 1,84, čo predstavuje hodnotu p <0,001, z toho pre fatálne ICH 1,40 a 0,62 – 3,15, čo predstavuje hodnotu p = 0,41, pre nefatálne ICH 1,69 a 0,96 – 2,98, čo predstavuje hodnotu p = 0,07 a pre nefatálne krvácanie do iného kritického orgánu 1,57 a 0,98 – 2,50, čo predsta-vuje hodnotu p = 0,06. Štandardná ISTH definícia by viedla k zhru-ba jednej tretine krvácaní v porovnaní s modifikovanou definíciou.

Užívanie PPI nedosiahlo významný dopad na  vopred určené gastrointestinálne príhody u pacientov s CAD/PAD a antitrombo-tickou liečbou. V  ramene s  pantoprazolom 40 mg 1-krát denne (n = 8791) versus v ramene s placebom (n = 8807) bol výskyt prího-dy z horného gastrointestinálneho traktu (GIT) 1,2 % versus 1,3 % (HR 0,88; p = 0,35), z toho klinicky významného gastroduodenál-neho krvácania potvrdeného endoskopicky alebo rádiograficky 0,2 % versus 0,4 % (HR 0,52), klinicky významného krvácania z hor-ného GIT neznámeho pôvodu 0,6 % versus 0,5 % (HR 1,09), pred-pokladaného okultného krvácania z horného GIT s dokumentova-ným poklesom hemoglobínu o ≥ 2 g/dl 0,1 % versus 0,1 % (HR 1,11), symptomatického gastroduodenálneho vredu <0,1 % versus 0,2 % (HR 0,47), gastrointestinálnej bolesti s ≥5 gastroduodenálnymi eró-ziami <0,1 % versus <0,1 % (HR 0,57) a obštrukcie alebo perforácie v hornom gastrointestinálnom traktu 0,2 % versus 0,2 % (HR 1,24).

Čistý klinický benefit rivaroxabanu v dávke 2,5 mg 2-krát denne + ASA v dávke 100 mg 1-krát denne versus ASA v dávke 100 mg 1-krát denne predstavoval 20 % redukciu relatívneho rizika (relative risk reduction, RRR) kompozitu kardiovaskulárnej mortality, CMP, IM, fatálneho krvácania alebo závažného krvácania do kritického or-gánu. Jeho výskyt bol v ramene rivaroxaban v dávke 2,5 mg 2-krát denne + ASA v dávke 100 mg 1-krát denne u 431 pacientov (4,7 %) versus v ramene ASA v dávke 100 mg 1-krát denne u 534 pacientov (5,9 %) (HR 0,80; 95 % CI 0,70 – 0,91; p <0,001).

Duálna antitrombotická liečba rivaroxabanom 2,5 mg 2-krát den-ne + ASA 100 mg 1-krát denne u  pacientov s  CAD a/alebo PAD viedla: * k  signifikantnej redukcii kombinovaného rizika IM, CMP a  kardiovaskulárneho úmrtia o  24 %; * k  42 % redukcii CMP, 22 % redukcii kardiovaskulárnych úmrtí a 18 % redukcii mortality z akej-koľvek príčiny; * podľa očakávania k nárastu závažných krvácaní, avšak výskyt krvácania bol nízky a nedošlo k signifikantnému ná-rastu kritických, intrakraniálnych alebo fatálnych krvácaní; * k cel-kovo lepšiemu čistému klinickému benefitu (kompozit IM, CMP, kardiovaskulárne úmrtie, fatálne alebo nefatálne kritické krváca-nie) o 20 %.

Ako uviedol na záver MUDr. Hlivák, rivaroxaban pôsobí protek-tívne pred CMP u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením s  alebo bez fibrilácie predsiení. Aktuálne sú k  dispozícii dve dávky rivaroxabanu. U  pacientov s  kardiovaskulárnym ochore-ním s  fibriláciou predsiení antikoagulačná dávka rivaroxabanu 20 mg 1-krát denne (15 mg 1-krát denne pri CrCl 15 – 49 ml/min) štatisticky signifikantne znižuje riziko tvorby trombu v ľavej pred-siení a embolickej CMP pri fibrilácii predsiení (štúdia ROCKET AF). U pacientov s kardiovaskulárnym ochorením bez fibrilácie predsie-ní vaskulárna dávka rivaroxabanu 2,5 mg 2-krát denne v kombi-nácii s ASA štatisticky signifikantne znižuje aterosklerózu a ruptúru plaku a aterotrombotickú CMP (štúdia COMPASS). Teda COMPASS nám jednoznačne ukazuje na rivaroxaban, dodal.

MUDr. Dávid Martinický, PhD.

Svoj pohľad na nové perorálne antikoagulanciá (NOAK) po perkutánnej koronárnej intervencii (PKI) a impliká-cie štúdie COMPASS do klinickej praxe vo svojej prednáške predstavil MUDr. P. Olexa, PhD. z Kliniky gerontoló-gie a geriatrie LF UPJŠ a LVN Košice a TOPCARE s.r.o., Košice.

Rozdelil ju na dve časti. V prvej časti sa venoval pacientom po per-kutánnej koronárnej intervencii (PKI) pre akútny koronárny syn-dróm (AKS) (s/bez fibrilácie predsiení). V  druhej časti sa venoval pacientom po PKI pre chronickú koronárnu chorobu srdca (KCHS) bez fibrilácie predsiení.

Ako uviedol v  jej úvode, súčasná terapia pacienta s AKS (STE-MI, NSTEMI) zahŕňa hospitalizáciu, pokoj na lôžku približne 2 dni a emisiu na 5. až 7. deň.

Liečba počas hospitalizácie spočíva v  primárnej perkutánnej ko-ronárnej intervencii (PKI), antikoagulácii heparínom, LMWH, kyse-linou acetylsalicylovou (acetylsalicylic acid, ASA), klopidogrelom, prasugrelom alebo tikagrelorom, podávaní ACE inhibítorov (ak nie sú kontraindikované, napr. pri hypotenzii, hyperkaliémii atď., majú EBM), betablokátorov (ak je prítomné srdcové zlyhanie alebo sympatikotónia prejavujúca sa tachykardiou a  artériovou hyper-tenziou, inak nemajú EBM), blokátorov kalciových kanálov (pri IM bez srdcového zlyhania majú rovnakú mortalitu ako betablokáto-ry) a atorvastatínu.

Protidoštičková liečba AKS je spojená s reziduálnym rizikom, ktoré je 10 – 14 % do  1 roka a  25 – 30 % do  5 rokov po  AKS. V  porov-naní s placebom redukuje reziduálne riziko ischemických príhod

ASA o 22 % (štúdia APTC s  jednoduchou protidoštičkovou liečbou [single antiplatelet therapy, SAPT]), ASA + klopidogrel o ďalších 20 % (štúdia CURE s duálnou protidoštičkovou liečbou [dual antiplatelet therapy, DAPT]) a ASA + prasugrel o ďalších 19 % na 14 %. Súčasne dochádza k vzostupu závažných krvácaní pri ASA o 60 %, pri ASA + klopidogrele o 38 % a pri ASA + prasugrele o 32 % (Obrázok 1).

1. PROTIDOŠTIČKOVÁ LIEČBA AKS a reziduálne riziko(10 – 14 % do 1. roka, 25 – 30 % do 5. rokov po AKS)

„Ako to vidím s NOAK po PKI…“ COMPASS a jeho implikácie do klinickej praxe

Medzi tvorbou trombínu a  aktiváciou trombocytov existuje po-zitívna spätnoväzbová sľučka: tvorba trombínu vedie k  aktivácii trombocytov, ktorá vedie k tvorbe trombínu (amplifikácia, vzpla-nutie, aktivácia).

Včasné štúdie s perorálnymi antikoagulanciami po akútnom infarkte myokardu (AIM) zahŕňali štúdiu Medical Research Coun-cil Trial z roku 1981, v ktorej bolo 1427 pacientov randomizovaných na  heparín i.v. + vysokodávkovaný phenindion versus placebo + nízkodávkovaný phenindion, štúdiu Bronx Hospital Municipal Center Trial z roku 1973, v ktorej bolo 1136 pacientov randomizo-vaných na heparín i.v. + phenindion versus placebo a štúdiu Ve-teran Administration Cooperative Trial z  roku 1972, v ktorej bolo 999 pacientov randomizovaných na heparín i.v. + warfarín versus placebo. Výsledkami týchto štúdií bola 10 – 30 % redukcia celkovej mortality v  prospech kombinácie heparín + antikoagulans, 30 – 50 % pokles rizika reinfarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody (CMP) pľúcnej embólie (PE) a 2,3- až 3,9-násobne vyššie riziko nefa-tálnych krvácaní, ale nie fatálnych. Zatiaľ čo intravenózny heparín sa potvrdil v praxi, perorálne antikoagulanciá sa do praxe nedosta-li (asi pre zvýšené riziko krvácaní).

8 % až 21 % pacientov s potrebou PKI má fibriláciu predsiení. Títo pacienti majú na  jednej strane riziko trombózy (ischemická CMP, trombóza stentu) a  na  strane druhej riziko krvácania v dôsledku indikovanej antikoagulačnej liečby.

NOAK u  pacientov po  PKI s  fibriláciou predsiení ako indiká-ciou pre antikoagulanciá majú medicínu založenú na dôkazoch (evidence based medicine, EBM) tak v  akútnej situácii (primárna PKI) na základe štúdií PIONEER AF PCI (RR 51,6 %) a RE-DUAL PCI (RR 50,6 %), ako aj v chronickej situácii (elektívna PKI) na základe štúdií WOEST, PIONEER AF PCI (RR 50,4 %) a RE-DUAL PCI (RR 50,6 %).

Vývoj okolo trojitej liečby (triple therapy) zahŕňa kazuistiku J. S. Pa-ikina a spol., publikovanú v roku 2010 v časopise Circulation, Štú-diu WOEST, publikovanú v roku 2013 v časopise The Lancet, Kon-senzus ESC, publikovaný vroku 2014 v  časopise European Heart Journal a  Odporúčania ESC pre fibriláciu predsiení, publikované

v roku 2016 v časopise European Heart Journal. A situáciu zamotal ešte príchod NOAK…

NOAK u  pacientov po  PKI bez chronickej indikácie pre anti-koagulanciá (bez fibrilácie predsiení) majú tiež EBM, a  to tak v akútnej situácii (primárna PKI) na základe štúdií REDEEM, APPRA-ISE 1 a 2, GEMINI a ATLAS 1 a 2, ako aj v chronickej situácii (elektívna PKI) na základe štúdie COMPASS.

Prehľad randomizovaných klinických štúdií s NOAK po AKS u cho-rých bez inej indikácie antikoagulancií uvádza obrázok 2.

Pozitívne z hľadiska účinnosti a bezpečnosti vyšli iba štúdie ATLAS ACS-TIMI 46, ATLAS ACS 2-TIMI 51 a GEMINI s rivaroxabanom. Riva-roxaban je zatiaľ jediným NOAK použiteľným v tejto indikácií s po-zitívnou EBM. V štúdii APPRAISE-2 apixaban zvýšil riziko krvácania a nepriniesol benefit. Výskyt ISTH závažného a nezávažného krvá-cania sa zvýšil krátkodobo (do 30 dní od randomizácie, p = 0,023) aj dlhodobo (do  400 dní od  randomizácie, p <0,001). Apixaban v dávke 5 mg 2-krát denne v porovnaní s placebom neznížil kardio-vaskulárnu mortalitu, IM alebo ischemickú CMP (pomer rizika [ha-zard ratio, HR] 0,95; 95 % CI 0,80 – 1,11.

2. NOAK po AKS – randomizované štúdie u chorých bez inej indikácie antikoagulancii

V  štúdii ATLAS ACS 2-TIMI 51 rivaroxaban v  dávke 2,5 mg 2-krát denne redukoval kardiovaskulárne udalosti a mortalitu u pacien-tov s AKS a súčasne viedol k nižšiemu výskytu krvácaní. Pomer ri-zika úmrtia z kardiovaskulárnych príčin, IM alebo NCMP bol 0,84 (95 % CI 0,74 – 0,96; p = 0,008; adjustované p = 0,003). U pacientov so zvýšenými kardiálnymi biomarkermi a  bez prekonanej CMP/TIA bol HR kardiovaskulárnej mortality, IM alebo CMP 0,80 (95 % CI 0,68 – 0,94; p = 0,007), HR kardiovaskulárnej mortality 0,55 (95 % CI 0,41 – 0,74; p <0,001, [počet pacientov, ktorých je treba liečiť na za-bránenie jednej udalosti, number needed to treat, NNT] = 50) a HR celkovej mortality 0,58 (95 % CI 0,44 – 0,77; p <0,001, NNT = 49).

Štúdia GEMINI ACS 1 testovala kombináciu antitrombotickej liečby rivaroxaban 2,5 mg 2-krát denne + P2Y12 inhibítor versus duálnu protidoštičkovú liečbu u 3037 pacientov so súčasným AKS. Výskyt krvácania bol podobný pri rivaroxabane 2,5 mg 2-krát denne + P2Y12 inhibítore ako pri DAPT. HR TIMI non-CABG klinicky význam-ného krvácania bol pri rivaroxabane + P2Y12 inhibítore versus pri ASA + P2Y12 inhibítore 1,09 (95 % CI 0,80 – 1,50; p = 0,584). Pri ASA + P2Y12 inhibítore versus rivaroxabane + P2Y12 inhibítore bola in-cidencia kardiovaskulárnej smrti, IM, CMP alebo trombózy stentu 4,7 % versus 5,0 % (p = 0,7316), kardiovaskulárnej smrti 1,1 % versus 1,3 % (p = 0,7401), celkovej mortality 1,5 % versus 1,4 % (p = 0,8771) a trombózy stentu 1,1 % versus 1,1 % (p = 0,8583).

Pozitíva a limitácie rôznych režimov antikoagulačnej terapie NOAK pri AKS uvádza obrázok 3.

Pokiaľ ide o  podávanie NOAK po  AKS, stratégia vysoká dávka NOAK + DAPT versus DAPT viedla k poklesu výskytu ischemických príhod, no i  k  nárastu rizika závažných krvácaní. Stratégia nízka dávka NOAK + SAPT versus DAPT riziko krvácania nezvyšovala a v prípade rivaroxabanu viedla aj k poklesu výskytu kardiovasku-lárnych príhod. V prípade ostatných NOAK nie. Potrebujeme lepšie určiť populáciu chorých po PKI (s/bez AKS), ktorí budú maximálne profitovať z novej liečby. Preto musíme počkať na výsledky rando-mizovaných klinických štúdií.

V  druhej časti svojej prednášky sa MUDr.  Olexa venoval pacien-tom po  PKI pre chronickú KCHS (tzv. chronický koronárny syndróm) bez fibrilácie predsiení. Ako uviedol, ateroskleróza je progresívne systémové polyvaskulárne ochorenie. Špecifické manifestácie riečiska zahŕňajú pri stenóze karotíd vaskulárnu de-

menciu, kognitívne poškodenie, TIA a CMP a pri PAD dolnej kon-čatiny intermitentné klaudikácie (pri aorto-iliakálnom postihnutí buttock-thigh-calf klaudikáciu a  impotenciu, pri femoropoplite-álnom postihnutí calf/plantar klaudikáciu a pri infrapopliteálnom postihnutí plantárnu klaudikáciu), kritickú končatinovú ischémiu (critical limb ischaemia, CLI) s pokojovou bolesťou/nekrózou/gan-grénou a akútnu končatinovú ischémiu (acute limb ischaemia, ALI). Systémové príznaky zahŕňajú TIA, CMP, nestabilnú anginu pectoris (unstable angina pectoris, UAP), IM a kardiovaskulárnu smrť.

ASA je základným kameňom dlhodobej antitrombotickej liečby pri chronickej KCHS. Celoživotná jednoduchá protidoštičková terapia s ASA je odporúčaná pre chronickú CAD. DAPT (ASA + P2Y12 in-hibítor) sa odporúča na limitované obdobie pre pacientov s AKS (UAP, NSTEMI alebo STEMI) a pacientov po implantácii koronárne-ho stentu. Neodporúča sa systematicky pre pacientov s  chronic-kou CAD.

Protidoštičková liečba je známe protektívum u  pacientov s  CAD. Metaanalýza randomizovaných štúdií protidoštičkovej terapie u vysokorizikových pacientov, publikovaná Antitrombotic Trialists’ Collaboration v roku 2002 v časopise British Medical Journal, uká-zala, že protidoštičková liečba je lepšia ako kontrola u pacientov s CAD a vedie k celkovej redukcii rizika (odds reduction, OR) o 37 %, z  toho u pacientov s nestabílnou anginou pectoris o 46 %, u pa-cientov s koronárnym bypassom o 4 %, u pacientov s koronárnou angioplastikou o  53 %, u  pacientov so stabilnou AP/CAD o  33 % a u pacientov so zlyhaním srdca o 41 % (celková OR 37 %). Aký je však jej vplyv na kardiovaskulárnu a celkovú mortalitu?

3. Pozitíva a limitácie rôznych režimov antikoagulačnej th. NOAK u AKS

Predchádzajúce štúdie skúmajúce intenzívnu protidoštičko-vú liečbu u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom ukázali zmiešané výsledky. V  štúdii CAPRIE klopidogrel versus ASA u pacientov s ischemickou CMP, IM a symptomatiou PAD vie-dol k  redukcii relatívneho rizika (relative risk reduction, RRR) zá-važných nežiaducich kardiálnych udalostí (major adverse cardiac events, MACE) o 9 % a závažné krvácanie sa nezistilo. V štúdii CHA-RISMA viedol klopidogrel + ASA versus placebo + ASA u pacien-tov s CMP, IM alebo symptomatickou PAD k RRR MACE o 17 % bez zvýšenia výskytu GUSTO závažného krvácania. V štúdii PEGASUS viedol tikagrelor + ASA versus placebo + ASA u pacientov s preko-naným IM alebo vysokým kardiovaskulárnym rizikom k RRR MACE o 16 % a 2,3-násobnému zvýšeniu výskytu TIMI závažného krváca-nia. V štúdii TRA2ºP-TIMI 50 viedol vorapaxar versus placebo + ASA s/bez tienopyridínu u pacientov s ischemickou CMP, IM a sympto-matickou PAD k RRR MACE o 13 % a 1,7-násobnému zvýšeniu vý-

skytu GUSTO závažného krvácania. Žiadna zo štúdií nepreukázala mortalitný benefit.

A  potom prišla prelomová štúdia COMPASS, ktorá opäť priniesla postup, ktorý v 70. a 80. rokoch minulého storočia načrtli výskumní-ci u chorých s AKS podávaním kombinácie warfarínu a phenindio-nu. Táto štúdia ukázala, že máme konečne molekulu, ktorá okrem zníženia výskytu kardiovaskulárnych komplikácií (pozitívneho be-nefitu v sekundárnej prevencii ICHS) dokáže zlepšiť aj prežívanie pacientov (významne redukovať kardiovaskulárnu mortalitu).

Kombinácia rivaroxaban 2,5 mg 2-krát denne + ASA v  nej viedla k 24 % RRR MACE, 42 % RRR CMP, 22 % RR kardiovaskulárnej morta-lity, 14 % RRR IM (trend smerom k redukcii, bez štatistickej význam-nosti) a 70 % RRR modifikovaného ISTH závažného krvácania. Ne-priame porovnanie výsledkov štúdií CAPRIE, CHARISMA, PEGASUS, TRA2ºP-TIMI 50 a COMPASS uvádza obrázok 4.

4. COMPASS dáta a perspektíva???

Vaskulárna protekcia rivaroxabanu je pridanou ochranou nad rámec antikoagulácie. Rivaroxaban a  kyselina acetylsalicylová majú duálny antitrombotický efekt. Rivaroxaban inhibuje tvorbu trombínu s následným antikoagulačným efektom a inhibíciou do-štičiek. Kyselina acetylsalicylová inhibuje krvné dostičky. Výsled-kom je prevencia, liečba a prevencia rekurencie venózneho trom-boembolizmu (VTE), prevencia kardioembolickej CMP, prevencia aterotrombotickej CMP, vaskuloprotektívny efekt, priaznivé oblič-kové ukazovatele a prevencia aterotrombotických príhod po AKS a u pacientov s CAD a PAD (Obrázok 5).

Aké sú perspektívy rivaroxabanu do budúcnosti? Rivaroxaban sa v nových indikáciách dostane do reálnej klinickej praxe a oča-kávame úhradu zdravotnou poisťovňou v  týchto „vaskulárnych“ dávkach. Zasiahne do liečby pacientov s chronickou KCHS, neskôr i  pacientov s  AKS. Ateroskleróza je generalizovaný proces. Čaká nás rivaroxaban po  karotickom stentingu a  stentingu pre ische-

mickú chorobu dolných končatín (ICHDK)? Čaká nás rivaroxaban po ischemickej CMP aj bez fibrilácie predsiení? Čaká nás rivaroxa-ban v prevencii MACE (aterosklerotickej stenózy tepien)? Budeme musieť prehodnotiť náš pohľad na  pacienta. U  chorého s  ate-rosklerózou sa budeme rozhodovať podľa klinickej situácie (PKI, ateroskleróza bez PKI), ktorá rozhodne o výbere vaskulárnej versus antikoagulačnej/antifibrilačnej dávky rivaroxabanu.

Pacienti s chronickou KCHS majú napriek súčasným odporúčaniam stále vysoké riziko kardiovaskulárnej mortality. Z množstva štúdií sledujúcich zintenzívnenie antitrombotickej liečby u  pacientov s  KCHS jedine rivaroxaban preukázal redukciu kardiovasku-lárnej celkovej mortality. Jeho zavedením do klinickej praxe tak môže ďalej redukovať reziduálne kardiovaskulárne riziko u pacien-tov s KCHS.

Ako uviedol na  záver MUDr.  Olexa, rivaroxaban je liečba šitá na  mieru pre kardiovaskulárnych pacientov. Rivaroxaban ako je-diné NOAK je schválený na prevenciu aterotrombotických príhod u  pacientov s  CAD/PAD s  vysokým ischemickým rizikom (štúdia COMPASS) a  pre použitie na  sekundárnu prevenciu AKS (štúdia ATLAS) v dávke 2,5 mg 2-krát denne.

MUDr. Dávid Martinický, PhD.

5. RIVAROXABAN Vaskulárna protekcia je pridanou ochranou

nad rámec antikoagulácie

MUDr. Ján Števlík z V. internej kliniky LFUK a UNB, pracovisko Ružinov vo svojej prednáške predstavil výsledky online prieskumu na Slovensku, ktorý sa uskutočnil v roku 2018 a bol venovaný nevalvulárnej fibrilácii predsie-ní (NVFP).

Ako uviedol v  jej úvode, témou prieskumu bola analýza pacien-tov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení. Metodológia spočívala v  počítačom asistovanom online prieskume (Computer-Assisted Web Interviewing, CAWI) formou retrospektívnych pacientskych kariet. Cieľovou skupinou boli kardiológovia a internisti. Vzorku tvorilo 1010 pacientskych záznamov od  101 špecialistov (10 pa-cientskych záznamov od každého špecialistu, posledných 10 pa-cientov, spätne). Zber dát sa uskutočnil v období od 13. júla 2018 do 10. októbra 2018 prieskumom trhu sponzorovaným spoločnos-ťou Bayer Slovensko.

Základná charakteristika súboru bola nasledovná: Z  hľadiska pohlavia tvorili muži 57 % a ženy 44 %. Z hľadiska veku bolo v sku-pine do  65 rokov 12 %, v  skupine 66 – 74 rokov 49 %, v  skupine 75 – 85 rokov 34 % a v skupine 86 rokov a viac 6 % pacientov. Prie-merný vek bol 71,0 rokov. Medián veku bol 72,0 rokov. Z hľadiska výšky bolo v skupine do 165 cm 31 %, v skupine 166 – 175 cm 37 %, v skupine 176 – 185 cm 27 % a v skupine 186 cm a viac 5 % pacien-tov. Priemerná výška bola 170,7 cm. Medián výšky bol 170,0 cm. Z hľadiska hmotnosti bolo v skupine do 70 kg 18 %, v skupine 71 – 80 kg 22 %, v skupine 81 – 90 kg 25 %, v skupine 91 – 105 kg 24 % a v skupine 106 kg a viac 11 % pacientov. Z hľadiska primárnej ver-sus sekundárnej prevencie cievnej mozgovej príhody (CMP) bol významný podiel pacientov po CMP aj opakovanej CMP. CMP/tranzitórny ischemický atak (TIA) v anamnéze malo 29 % pacientov (n = 292). 1 % pacientov prekonalo hemoragickú CMP/TIA, 28 % inú

CMP/TIA. Bez CMP/TIA v anamnéze bolo 71 % pacientov Z týchto 292 pacientov prekonalo CMP/TIA 20 % pred rokom 2010, 23 % v rokoch 2011 – 2014, 23 % v rokoch 2015 – 2016 a 35 % v rokoch 2017 – 2018. Ďalšiu CMP/TIA prekonalo 13 % pacientov (n = 40). 0 % pacientov prekonalo hemoragickú CMP/TIA, 13 % inú CMP/TIA. Bez ďalšej CMP/TIA v anamnéze bolo 87 % pacientov. Z týchto 40 pa-cientov prekonalo CMP/TIA 25 % pred rokom 2010, 15 % v rokoch 2011 – 2014, 23 % v rokoch 2015 – 2016 a 38 % v rokoch 2017 – 2018.

Z  hľadiska ďalších komorbidít bol významný podiel pacientov s  chorobou koronárnych artérií (coronary artery disease, CAD). Artériovú hypertenziu malo 95 % paciento (n = 954). Z týchto 954 pacientov malo hodnoty tlaku krvi (TK) pod 120/80 mm Hg 14 %, 120 – 129/80 – 84 mm Hg 14 %, 130 – 139/85 – 89 mm Hg 12 %, 140 – 159/90 – 99 mm Hg 26 %, 160 – 179/100 – 109 mm Hg 2 %, viac ako 180/viac ako 110 mm Hg 0 % a  izolovanú systolickú hypertenziu (ISH) 33 % pacientov. CAD malo 53 % pacientov. Diabetes mellitus (DM) malo 41 % pacientov (n = 418). Z  týchto 418 pacientov mali 4 % DM 1. typu a 96 % DM 2. typu. Srdcové zlyhávanie malo 39 % pacientov. Periférne artériové ochorenie (peripheral arterial dise-ase, PAD) malo 13 % pacientov. Akútny koronárny syndróm (AKS) v anamnéze malo 12 % pacientov (n = 119). Z týchto 119 pacientov malo 40 % infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu (STEMI), 47 % infarkt myokardu bez elevácie ST segmentu (NSTEMI) a 13 % nesta-bilnú anginu pectoris (unstable angina pectoris).

Nevalvulárna fibrilácia predsiení 2018

Dve tretiny pacientov mali nízke riziko krvácania. Poruchu funk-cie obličiek malo 16 % pacientov (n = 160). Z týchto 160 pacientov malo eGFR <0,25 ml/s 3 %, eGFR 0,25 – 0,49 ml/s 13 %, eGFR 0,50 – 0,74 ml/s 26 %, eGFR 0,75 – 0,99 ml/s 35 %, eGFR 1,0 – 1,49 ml/s 13 % a  eGFR ≥1,5 ml/s 11 % pacientov. Priemerná eGFR bola 0,9 ml/s. Medián eGFR bol 0,8 ml/s. Stratifikácia rizika krvácania podľa skóre HAS-BLED bola vykonaná u 100 % pacientov (n = 1010). Z týchto 1010 pacientov malo skóre 1 27 %, skóre 2 37 %, skóre 3 26 %, skóre 4 8 % a skóre 5 2 % pacientov. Priemerné skóre HAS-BLED bolo 2,2. Medián skóre HAS-BLED bol 2,0.

Stratégia liečby fibrilácie predsiení (FP) v zmysle kontroly rytmu versus kontroly frekvencie bola nasledovná: Kontrolu rytmu malo 55 % pacientov, len kontrolu frekvencie 45 % pacientov. Podiel kon-troly rytmu versus len kontroly frekvencie bol u pacientov s novo-diagnostikovanou FP 87 % versus 13 %, u pacientov s paroxyzmál-nou FP 91 % versus 9 %, u pacientov s perzistujúcou FP 74 % versus 25 %, u pacientov s dlhodobo perzistujúcou FP 38 % versus 62 % a u pacientov s permanentnou FP 9 % versus 91 %. Predchádzajú-cu kardioverziu malo vykonanú 48 % pacientov, nemalo vykonanú 52 % pacientov. Podiel vykonanej versus nevykonanej kardiover-zie bol u pacientov s novodiagnostikovanou FP 24 % versus 76 %, u  pacientov s  paroxyzmálnou FP 46 % versus 54 %, u  pacientov s perzistujúcou FP 61 % versus 39 %, u pacientov s dlhodobo per-zistujúcou FP 46 % versus 54 % a u pacientov s permanentnou FP 48 % versus 52 %.

Z hľadiska antikoagulačnej liečby bolo najčastejšie zvoleným an-tikoagulansom rivaroxaban. Súčasnú liečbu u 1010 pacientov tvoril warfarín u 23 % (n = 232), rivaroxaban u 34 % (n = 349), dabigatran u 22 % (n = 219), apixaban u 18 % (n = 183) a edoxaban u 3 % (n = 27). Dávkovanie rivaroxabanu bolo u 20 % pacientov 15 mg 1-krát den-ne, u 80 % pacientov 20 mg 1-krát denne. Dávkovanie dabigatra-nu bolo u 33 % pacientov 110 mg 2-krát denne, u 67 % pacientov 150 mg 2-krát denne. Dávkovanie apixabanu bolo u 27 % pacien-tov 2,5 mg 2-krát denne, u 73 % pacientov 5 mg 2-krát denne. Dáv-kovanie edoxabanu bolo u  19 % pacientov 30 mg 1-krát denne, u 81 % pacientov 60 mg 1-krát denne.

Z  výsledkov tohto prierezového prieskumu nevalvulárnej fibri-lácie predsiení v SR vyplynuli nasledovné zistenia: 1. V roku 2018 v porovnaní so staršími prieskumami sú pacienti starší. 2. Fibrilácia predsiení postupne prechádza vývojom od paroxyzmálnej k per-manentnej, pričom sa v tomto vývoji ustupuje od snahy o kontrolu rytmu. 3. Postupne ubudlo pacientov na warfaríne, zostávajúci pa-cienti na warfaríne sú z veľkej časti dobre kontrolovaní. 4. Pribúda pacientov v sekundárnej prevencii, ubúdajú pacienti s chorobou koronárnych artérií, ktorí však predstavujú stále významnú (po ar-tériovej hypertenzii druhú najvýznamnejšiu) komorbiditu u  pa-cientov s fibriláciou predsiení.

Môžu nové perorálne antikoagulanciá (NOAK) ovplyvniť prie-beh a  komplikácie choroby koronárnych artérií? Odpoveď na túto otázku priniesla štúdia COMPASS, publikovaná J. W. Eikel-boomom a a spol. v roku 2017 v časopise New England Journal of Medicine. Bolo do nej zahrnutých 27 395 pacientov s chronickou CAD (91 %) a PAD (27 %), ktorí boli po 30-dňovom nábehu s liečbou kyselinou acetylsalicylovou (acetylsalicylic acid, ASA) randomizo-vaní v  pomere 1:1:1 na  rivaroxaban v  dávke 2,5 mg 2-krát denne + ASA v  dávke 100 mg 1-krát denne versus rivaroxaban v  dávke 5,0 mg 2-krát denne versus ASA v dávke 100 mg 1-krát denne s ná-slednou konečnou kontrolou (follow-up), následným 30-dňovým vymývaním (washout) a následnou konečnou návštevou po vymý-vaní. Dizajn štúdie bol faktoriálny s/bez pantoprazolu. Priemerné ďalšie sledovanie (follow-up) trvalo 23 mesiacov pri predčasnom ukončení štúdie. Pridanie rivaroxabanu redukovalo závažné nežia-duce kardiálne udalosti (major adverse cardiac events, MACE) aj mortalitu. Rivaroxaban v dávke 2,5 mg 2-krát denne + ASA v dávke 100 mg 1-krát denne v porovnaní so samotnou ASA v dávke 100 mg 1-krát denne štatisticky signifikantne znížil výskyt IM, CMP alebo kardiovaskulárneho úmrtia o 24 % (379 príhod versus 496 príhod; 4,1 % versus 5,4 %; HR 0,76; 95 % CI 0,66 – 0,86; p <0,001) a IM, CMP, kardiovaskulárneho úmrtia alebo nefatálneho kritického krváca-nia o  20 % (431 príhod versus 534 príhod; 4,7 % versus 5,9 %; HR 0,80; 95 % CI 0,70 – 0,91; p <0,001) a štatisticky signifikantne zvýšil výskyt závažného krvácania podľa ISTH o 70 % (288 príhod versus 170 príhod; 3,1 % versus 1,9 %; HR 1,70; 95 % CI 1,40 – 2,05; p <0,01).

Zvestovateľom štúdie COMPASS bola jediná úspešná štúdia s NOAK pri AKS, štúdia ATLAS 2 ACS TIMI 51, publikovaná J. L. Megaom a spol. v roku 2012 v časopise New England Journal of Medicine. Štúdia ATLAS 2 ACS TIMI 51 bola randomizovaná, dvojito zaslepe-ná, placebom kontrolovaná štúdia porovnávajúca prvý perorálny priamy inhibítor faktora Xa rivaroxaban v  dávke 2,5/5 mg 2-krát denne pridaný k štandardnej liečbe AKS voči placebu. Bolo do nej zahrnutých 15 526 pacientov s AKS (STEMI, NSTEMI, UAP). Približne 50 % pacientov malo STEMI, približne 26 % pacientov NSTEMI a pri-bližne 24 % pacientov UAP. Priemerný vek pacientov bol 62 rokov. Predchádzajúcu liečbu antagonistami vitamínu K (vitamin K anta-gonists, VKA) malo približne 63 % pacientov. Ak bol vek pacientov menej ako 55 rokov, tak zároveň museli mať artériovú hypertenziu/diabetes mellitus. 7 % pacientov užívalo ASA, 93 % pacientov ASA + tienopyridín alebo iné liečivá. Pacienti boli randomizovaní na ri-varoxaban v dávke 2,5 mg 2-krát denne versus rivaroxaban v dávke 5 mg 2-krát denne versus placebo s následným 30-dňovým ďalším sledovaním (follow-up). Rivaroxaban v oboch ramenách dosiahol primárny ukazovateľ účinnosti (kompozit kardiovaskulárnej mor-tality, IM a CMP) a dosiahol 16 %, resp. 15 % redukciu relatívneho rizika (relative risk reduction, RRR). Rivaroxaban v  dávke 2,5 mg 2-krát denne zároveň dosiahol 34 % RRR kardiovaskulárnej morta-lity a 32 % RRR celkovej mortality. Rivaroxaban v oboch dávkach zvyšoval výskyt TIMI závažného krvácania, avšak bez nárastu fatál-nych krvácaní alebo fatálnych intrakraniálnych krvácaní. Pridanie rivaroxabanu k súčasnej liečbe môže za 2 roky u 1000 pacientov zabrániť 23 nefatálnym IM, 171 kardiovaskulárnym a 12 nekardio-vaskulárnym úmrtiam za cenu 14 nefatálnych ischemických CMP a  25 nefatálnych intrakraniálnych krvácaní bez spôsobenia fatál-neho intrakraniálneho krvácania.

V  štúdii PIONEER AF-PCI bol pozorovaný trend zachovanej účin-nosti rivaroxabanu pri redukcii intenzity režimu. Populáciu tvori-lo 2124 pacientov s paroxyzmálnou, perzistentnou alebo perma-nentnou NVFP podstupujúcich perkutánnu koronárnu intervenciu (percutaneous coronary intervention, PCI) s použitím stentu. Boli

randomizovaní v pomere 1:1:1 na rivaroxaban v dávke 15 mg 1-krát denne + iP2Y počas 12 mesiacov (100 %) (WOEST like) versus riva-roxaban v  dávke 2,5 mg 2-krát denne + duálna protidoštičková terapia (dual antiplatelet therapy, DAPT) počas 1 mesiaca (16 %) alebo 6 mesiacov (35 %) a  následne rivaroxaban v  dávke 15 mg 1-krát denne + ASA počas ďalších 6 mesiacov (ATLAS like) versus VKA (cieľová hodnota INR 2,0 – 3,0) + DAPT počas 1 mesiaca (16 %) alebo 6 mesiacov (35 %) a následne VKA + ASA počas ďalších 6 me-siacov (triple terapia). V ramenách s rivaroxabanom bol nižší výskyt krvácaní oproti ramenu založenom na warfaríne, bez rozdielu vo výskyte tromboembolických udalostí. Štúdia nebola dizajnovaná so štatistickou silou určenou na detekciu rozdielov v  tromboem-bolických ukazovateľoch (Obrázok 1).

1. PIONEER AF-PCITrend zachovanej účinnosti pri redukcii intenzity režimu

Choroba koronárnych artérií je komorbiditou fibrilácie predsiení. Výskyt IM v štúdiách s rivaroxabanom bol nasledovný: došlo k re-dukcii relatívneho rizika IM o  19 % (HR 0,81; 95 % CI 0,63 – 1,06) u pacientov s NVAF a o 14 % (HR 0,86; 95 % CI 0,46 – 1,59) u pacien-tov s NVAF po PCI. (Obrázok 2).

V metaanalýze registračných štúdií v schválených indikáciách riva-roxaban (v rôznych dávkach) preukázal voči komparátorom (vráta-ne placeba) 18 % redukciu infarktu myokardu (Obrázok 3).

„Je to klinický odraz jeho vaskuloprotektívnych účinkov?“ položil si otázku MUDr. Števlík v závere svojej prednášky.

Ako zhrnul MUDr. Števlík, choroba koronárnych artérií predstavuje v SR druhú najvýznamnejšiu komorbiditu nevalvulárnej fibrilácie predsiení. Rivaroxaban preukázal konzistentne ochranu pred ko-ronárnymi udalosťami nad rámec antikoagulačného účinku: * ako jediné NOAK u pacientov po AKS pri pridaní k DAPT; * ako jediný NOAK u pacientov so stabilnou chorobou koronárnych artérií pri pridaní k ASA; * porovnateľný trend účinnosti u pacientov s NVAF podstupujúcich PCI napriek zvoľneniu antitrombotického režimu a  redukcii rizika krvácania; * silnú numerickú redukciu infarktov myokardu u  pacientov s  NVAF a  signifikantnú redukciu infark-tov myokardu pri zahrnutí štúdií v schválených indikáciách (pred schválením CAD/PAD). Pacienti s  NVAF trpiaci zároveň chorobou koronárnych artérií môžu profitovať z pridanej ochrany pred koro-nárnymi udalosťami rivaroxabanom.

Použitie rivaroxabanu spočíva v  prevencii koronárnych udalostí u pacientov s NVAF. Je indikovaný v prevencii CMP a SE u dospe-lých pacientov s  NVAF s  jedným alebo viacerými rizikovými fak-tormi v dávke 20 mg 1-krát denna alebo 15 mg 1-krát denne u pa-cientov s CrCl 15 – 49 ml/min. Je indikovaný u pacientov s NVAF podstupujúcich PCI so zavedením stentu v štúdii PIONEER AF-PCI v  dávke 15 mg 1-krát denne v  kombinácii s  inhibítorom P2Y12 a po 12 mesiacoch v štandardnej dávke na prevenciu CMP a systé-mového embolizmu (SE) po ukončení podávania inhibítora P2Y12. Je indikovaný v sekundárnej prevencii po AKS u dospelých so zvý-šeními hodnotami kardiálnych biomarkerov v dávke 2,5 mg 2-krát denne spolu s dennou dávkou 75 – 100 mg ASA s/bez 75 mg klo-pidogrelu. Je indikovaný v  prevencii aterotrombotických príhod pri CAD/PAD u dospelých pacientov vo vysokom riziku ischemic-kých príhod v dávke 2,5 mg 2-krát denne spolu s dennou dávkou 75 – 100 mg ASA.

Poskytuje tak ochranu pred koronárnymi udalosťami nad rámec antikoagulácie u pacientov s NVAF a ochranu pred vaskulárnymi udalosťami u pacientov bez NVAF.

MUDr. Dávid Martinický, PhD.

2. CAD ako komorbidita AFVýskyt IM

3. RIVAROXABAN v schválených indikáciáchKlinický odraz vaskuloprotektívnych účinkov?

1. Kľúčovou udalosťou vedúcou od stabilného aterosklerotického ochorenia k akútnej udalosti je:

a) Vznik penových buniek b) Trombóza c) Zápal d) Endotelová dysfunkcia

2. U 60-ročného pacienta skráti KV ochorenie alebo udalosť ďalší život o približne:

a) 60 rokov b) 7 – 10 rokov c) 2 roky d) 17,5 mesiaca

3. Duálny antitrombotický účinok rivaroxabanu znamená, že: a) Antikoagulácia rivaroxabanom je dvojnásobne účinná b) Antikoagulácia rivaroxabanom pretrváva dvojnásobnú dobu c) Popri antikoagulačnom pôsobení, pôsobí rivaroxaban aj

antiagregačne prostredníctvom ovplyvnenia aktivácie trombínu d) Rivaroxaban redukuje hladiny LDL

4. V štúdii COMPASS boli zaradení pacienti: a) Výlučne s CAD b) Výlučne s PAD c) S CAD a zároveň aj PAD d) Pacienti, ktorí spĺňali bod a) alebo b) alebo c)

5. V štúdii COMPASS rivaroxaban + ASA vs. ASA samotná preukázal: a) 100% redukciu MACE b) 5% redukciu MACE c) 15% redukciu MACE d) 24% redukciu MACE

6. V štúdii COMPASS rivaroxaban + ASA vs. ASA samotná preukázal: a) 100% redukciu CMP b) 42% redukciu CMP c) 15% redukciu CMP d) 30% redukciu CMP

7. V štúdii COMPASS rivaroxaban + ASA vs. ASA samotná preukázal: a) 100% redukciu KV mortality b) 22% redukciu KV mortality c) 15% redukciu KV mortality d) 10% redukciu KV mortality

8. V štúdii COMPASS rivaroxaban + ASA vs. ASA samotná preukázal: a) 100% redukciu celkovej mortality b) 18% redukciu celkovej mortality c) 15% redukciu celkovej mortality d) 10% redukciu celkovej mortality

9. V štúdii COMPASS rivaroxaban + ASA vs. ASA samotná preukázal: a) Signifikantný nárast závažných krvácaní spolu so signifikantným  nárastom fatálnych a intrakraniálnych krvácaní b) Signifikantný nárast závažných krvácaní spolu so signifikantným

  nárastom fatálnych ale nie intrakraniálnych krvácaní c) Signifikantný nárast závažných krvácaní bez signifikantného

nárastu fatálnych a intrakraniálnych krvácaní d) Numerickú redukciu všetkých typov krvácaní

10. V štúdii COMPASS bola iná KV liečba: a) Prísne zakázaná b) U pacientov s hypertenziou bola povolená diuretická liečba

ale nie liečba ACEi alebo ARB c) Zahŕňala optimálnu best medical therapy so zreteľom

na dosahovanie cieľových hodnôt krvného tlaku, lipidov a kontroly glykémie

d) Všetci pacienti boli liečení maximálnou dostupnou dávkou statínu a ACEi

11. Primárny ukazovateľ zo štúdií s NOAK fázy III u pacientov po ACS mimo pacientov s AF dosiahla:

a) Štúdia APPRAISE-2 b) Štúdia ATLAS ACS 2-TIMI 51 c) Štúdia RE-DEEM d) Štúdia ESTEEM

12. Z NOAK je na prevenciu aterotrombotických príhod u pacientov s CAD alebo PAD (bez prítomnosti AF) schválný:

a) Apixaban b) Dabigatran c) Edoxaban d) Rivaroxaban

13. Dávka rivaroxabanu vhodná pre pacientov bez AF na prevenciu aterotrombotických udalostí je:

a) 2,5 mg 2x denne b) 5 mg 2x denne c) 10 mg 1x denne d) 15/20 mg 1x denne

14. Dávka rivaroxabanu vhodná pre pacientov s AF, vrátane pacientov po PCI alebo ACS:

a) 2,5 mg 2x denne b) 5 mg 2x denne c) 10 mg 1x denne d) 15/20 mg 1x denne

15. Po PCI je možné rivaroxaban kombinovať s: a) Klopidogrelom b) Prasugrelom c) Tikagrelorom d) Vorapaxarom

16. Numerickú redukciu IM nebolo možné pozorovať v štúdii: a) ROCKET AF b) ARISTOTLE c) PIONEER d) RE-LY

17. Rivaroxaban aspoň numericky redukoval výskyt IM v štúdii: a) ROCKET-AF b) COMPASS c) PIONEER AF-PCI d) Vo všetkých uvedených

18. Na sekundárnu prevenciu akútneho koronárneho syndrómu u pacientov s eleváciami biomarkerov je schválený:

a) Rivaroxaban b) Apixaban c) Dabigatran d) Edoxaban

19. U pacientov s AF a stabilným CAD je vhodnou liečbou: a) rivaroxaban b) rivaroxaban + ASA c) rivaroxaban + ASA + klopidogrel d) rivaroxaban + klopidogrel

20. U pacientov s AF rivaroxaban: a) Neovplyvnil výskyt IM b) Zvýšil výskyt IM c) Numericky znížil výskyt IM d) Signifikantne znížil výskyt IM

AD test – otázky a možnosti odpovedí na základe prednášok prezentovaných na odbornom seminári

Vaše odpovede z AD testu vyznačte na e-learningovej stránke www.meditrend.sk v sekcii AD testy v termíne 1. 4. 2019 – 30. 9. 2019

Kredity budú pripočítané na Váš účet v elektronickom kreditnom systéme CME. Maximálny počet pridelených kreditov: 2 Z možných odpovedí je len jedna správna.

Action Pro november 2018

PP-XAR-SK-0064-1