I. NAMA ZAT AKTIF DAN JUMLAH TABLET YANG AKAN DIBUAT

I.1. Nama Zat : Isoniazida

I.2. Jumlah tablet yang akan dibuat :

II. MONOGRAFI ZAT AKTIF

Isoniazida

C6H7N3O

BM : 137,14

Pemerian : hablur tidak berwarna atau serbuk hablur putih; tidak berbau; rasa

agak pahit; terurai perlahan-lahan oleh udara dan cahaya.

Kelarutan : mudah larut dalam air; agak sukar larut dalam etanol; sukar larut

dalam kloroform dan dalam eter.

Jarak lebur : antara 1700-1730

Keasaman-kebasaan : pH larutan 10,0% b/v 6,0 sampai 7,5.

Susut pengeringan : tidak lebih dari 1 %; pengeringan dilakukan pada suhu 1050

selama 4 jam.

Penyimpanan : dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya.

Khasiat dan penggunaan : Antituberkulosa

Waktu hancur tablet : tidak lebih dari 30 menit.

(Sumber: Farmmakope Indonesia Edisi III, 1979 hal. )

Disolusi :

Media disolusi : 900 mL HCl 0,1 N

Alat tipe 1 : 100 rpm

Waktu : 45 menit.

(Sumber: Farmakope Indonesia Edisi IV, 1995, hal. 473)

III. FORMULA DAN METODE PEMBUATAN

III.1. Formula standar atau dari literatur

R/ Tiap tablet mengandung:

Isoniazidum 100 mg

Zat tambahan yang cocok qs.

(Fomularium Nasional,Ed. Kedua, 1978, hal: 167 )

Tiap tablet mengandung

Isoniazida 100 mg

Formula untuk 100.000 tablet :

R/ Isoniazid 10,4 kg

Starch 2 g

Gelatin 125 g

Mg-stearat 125 g

Talkum 125 g

Bobot tablet : 125 mg

(Sumber: Drug Formulations Manual, First edition, 1991, hal: 188)

III.2. Usulan formula

R/ Isoniazid 100 mg

Amprotab 5%

Laktosa qs

PVP 3%

Mg-stearat 1%

Talkum 2%

III.3. Metode pembuatan: Proses granulasi basah

IV. MONOGRAFI ZAT TAMBAHAN

1. Amylum

(C6H10O5)n , dengan n = 300-1000

Pemerian : Tidak berbau dan berasa, serbuk berwarna putih berupa

granul-granul kecil berbentuk sferik atau oval dengan ukuran dan bentuk yang

berbeda untuk setiap varietas tanaman.

Kegunaan : Glidan; pengisi tablet dan kapsul; penghancur tablet dan

kapsul; pengikat tablet.

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam etanol dingin (95%) dan air dingin.

Amilum mengembang dalam air dengan konsentrasi 5-10 % pada 37˚C.

Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal: sebagai bahan

tambahan untuk sediaan oral padat dengan kegunaannya sebagai pengikat,

pengisi, dan penghancur. Pada formulasi tablet, pasta amilum segar dengan

konsentrasi 5-25% b/b digunakan pada granulasi tablet sebagai pengikat.

Amylum paling banyak digunakan sebagai penghancur (disintegran) pada

tablet, dengan konsentrasi 3-15% b/b.

pH : 5,5 – 6,5 untuk 2% b/v dalam dispersi larutan pati jagung,

pada 250C.

Densitas (bulk) : 0,462 g/cm3 untuk pati jagung

Densitas (tapped) : 0,658 g/cm3 untuk pati jagung

Densitas (true) : 1,478 g/cm3 untuk pati jagung

Suhu gelatinasi : 73º C untuk pati jagung, 720C

Aliran : 10,8-11,7 g/det untuk pati jagung; 30 % untuk pati jagung.

Kelembaban : 11 % untuk pati jagung, 18 % untuk pati kentang, 14%

untuk pati beras, 13% untuk pati gandum.

Distribusi ukuran partikel : 2-32 μm untuk pati jagung

10-100 µm untuk pati kentang

2-10 µm untuk pati beras

5-35 µm untuk pati gandum

2-45 µm untuk pati teerigu

Suhu pengembangan: 65˚ untuk pati jagung

640 untuk pati kentang

550 untuk pati beras

Stabilitas

Pati kering dan tanpa pemanasan stabil jika dilindungi dari kelembaban yang

tinggi. Jika digunakan sebagai penghancur pada tablet dibawah kondisi normal

pati biasanya inert. Larutan pati panas atau pasta secara fisik tidak stabil dan

mudah ditumbuhi mikroorganisme sehingga menghasilkan turunan pati dan

modifikasinya yang berbentuk unik.

(Sumber: Handbook of Pharmaceutical Excipient, 5th, 2006, hal.725-726)

2. Povidon (PVP)

1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer.

(C6H9NO)n BM = 2500 – 3 juta.

Pemerian : serbuk sangat halus, berwarna putih sampai krem, tidak atau

hampir tidak berbau, higroskopik.

Kegunaan : pensuspensi, pengikat tablet.

Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : biasa digunakan

pada sediaan padat. Larutan povidon dapat digunakan sebagai coating agent.

Pemakaian :

Pembawa obat : 10 – 25 %

Pendispersi : sampai 5%

Suspending agent : sampai 5%

Pengikat, pengisi, atau penyalut tablet : 0,5 – 5%

pH : 3,0 – 7,0 untuk larutan 5% b/v

Densitas : 1,17-1,18 g/cm3

Higroskopisitas : sangat higroskopis, sejumlah lembab yang nyata terabsobsi

pada kelembaban relatif yang rendah.

Titik leleh : melembut pada 150˚C.

Indeks refraksi : nD = 1,54 – 1,59

Kelarutan : larut dalam asam, kloroform, etanol, keton, metanol, dan air.

Praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon dan minyak mineral.

Stabilitas : Povidone stabil dalam siklus pemanasan yang pendek sekitar

110 -130˚C.

Penyimpanan : disimpan dalam wadah tertutup, sejuk, dan kering.

Inkompatibilitas : dengan senyawa amonium kuarterner.

(Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.519)

3. Lactose

C12H22O11 (anhidrat) BM = 342,30

C12H22O11.H2O (monohidrat) BM = 360,31

Pemerian : Serbuk atau hablur berwarna putih, partikel kristal putih atau

serbuk; tidak berbau, berasa agak manis : α-lactose hampir 15% semanis

sukrosa, sedangkan β-lactose lebih manis daripada bentuk α-nya.

Kegunaan : Pengisi tablet dan kapsul dan pengisi inhaler serbuk kering.

Kelarutan :

Pada suhu 20˚C praktis tidak larut dalam kloroform, etanol dan eter.

Larut dalam 4,63 bagian air pada suhu 200 C; 3,14 bagian air pada suhu

400C; 2,04 bagian air pada suhu 500C; 1,68 bagian air pada suhu 600 C; 1,07

bagian air pada 800C.

Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : sebagai pengisi

pada tablet dan kapsul.

Higroskopisitas : Laktosa monohidrat stabil dalam air dan tidak

terpengaruh oleh kelembaban pada suhu kamar. Tetapi bentuk amorf,

tergantung pada pengeringannya, dapat dipengaruhi oleh kelembaban dan bisa

mengalami konversi menjadi monohidrat.

Titik leleh : 201-202˚C untuk α-lactose monohidrat

223˚C untuk α-lactose anhidrat

252,2˚C untuk β-lactose anhidrat

Densitas : 1,540 untuk α-lactose monohidrat

1,589 untuk β-lactose anhidrat

Kelembaban : Laktosa anhidrat secara normal mengandung air 1% b/b

Laktosa monohidrat mengandung air hampir 5% b/b.

Stabilitas : Pada penyimpanan, laktosa dapat berubah warna

menjadi coklat.

Inkompatibilitas : Reaksi kondensasi antara laktosa dengan gugus amin

primer dapat menghasilkan produk berwarna coklat. Reaksi ini terjadi lebih

cepat dengan bentuk amorf dibandingkan laktosa kristal.

Penyimpanan : Disimpan pada wadah tertutup baik, ditempat kering dan

sejuk.

(Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 4th ed, 2003, hal.323-331).

4. Octadecanoic acid Mg salt (Magnesium stearat)

C36H70MgO4 BM = 591,27

Pemerian : hablur sangat halus, putih terang, dapat diendapkan

atau digiling, tidak berasa, kerapatan bulk rendah, berbau lemah dari asam

stearat dan rasa yang khas, licin saat disentuh dan cepat meresap pada kulit.

Kegunaan : lubrikan untuk tablet dan kapsul.

Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : digunakan

untuk kosmetik, makanan, dan formulasi obat. Biasanya digunakan sebagai

lubrikan pada pembuatan kapsul dan tablet dengan jumlah antara 0,25 – 5,0 %.

Digunakan juga sebagai basis krim.

Kelarutan :

Praktis tidak larut dalam etanol, etanol (95%), eter, dan air.

Sedikit larut dalam benzen hangat dan etanol (95%) hangat.

Densitas : 1,03 – 1,08 g/cm3.

Sifat aliran : sulit mengalir, bubuk kohesif.

Polimorfisme : trihidrat, bentuk asikular dan dihidrat, bentuk lamellar

Titik leleh : 117-150˚ C (sampel yang komersil).

126-1300 C (Mg-stearat yang sangat murni)

Stabilitas : Mg-stearat stabil dan disimpan dalam wadah yang tertutup

baik ditempat kering dan sejuk.

Inkompatibilitas : dengan asam kuat,alkali, dan garam besi.

(Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 5th ed, 2006, hal.430-433).

5. Talk

Pemerian : Serbuk sangat halus, putih sampai putih abu-abu, tidak

berbau, tidak berasa. Langsung melekat pada kulit, sangat lembut bila

disentuh.

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam larutan asam dan alkali, pelarut

organik, dan air.

Keasaman-kebasaan : pH 7-10 untuk 20% w/v larutan terdispersi.

Kegunaan : Anticaking agent, glidan, pengisi tablet dan kapsul, lubrikan

tablet dan kapsul.

Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : digunakan pada

sediaan oral padat sebagai lubrikan dan pengisi. Pemakaian :

Glidan dan lubrikan tablet : 1-10%

Pengisi tablet dan kapsul : 5-30%

Kekerasan : 1 - 1,5

Higroskopisitas: talk tidak mengabsorpsi sejumlah air pada suhu 25˚C dan

kelembaban relatif naik hingga 90%.

Distribusi ukuran partikel : bervariasi

Indeks bias : nD20 = 1,54 – 1,59

BJ : 2,7 - 2,8

Stabilitas : stabil, talk dapat disterilisasi dengan pemanasan pada 160˚C selama

tidak lebih dari 1 jam atau dengan penyinaran menjadi etilenoksida atau dengan

irradiasi gamma. Penyimpanan dalam wadah tertutup baik, ditempat kering dan

sejuk.

Inkompatibilitas : Dengan senyawa amonium kuarterner.

(Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 4th ed, 2003, hal.641).

V. ALASAN PEMILIHAN METODE DAN ZAT TAMBAHAN

a. Alasan pemilihan metode

Tablet isoniazida dicetak dengan metode granulasi basah, karena isoniazida

merupakan zat aktif yang termostabil, dengan titik lebur yaitu antara 1700-

1730. Selain itu, metode granulasi basah digunakan agar dihasilkan granul

yang memilki ukuran partikel lebih besar agar sifat alir baik dan untuk

memperoleh massa cetak dengan kompresibilitas yang baik.

b. Alasan pemilihan zat aktif

Laktosa digunakan sebagai pengisi untuk tablet Ca-laktat. Pengisi dapat

membuat bobot tablet sesuai dengan yang diharapkan.

Povidon (PVP) digunakan sebagai pengikat untuk pembuatan tablet Ca-laktat.

Pengikat digunakan untuk membentuk granul atau menaikkan kekompakka

kohesi bagi tablet. PVP sebagai pengikat digunakan dengan cara dibuat dalam

bentuk larutan dalam air.

Amprotab/amilum. digunakan sebagai penghancur untuk memudahkan

hancurnya tablet saat kontak dengan cairan saluran cerna. Amilum memiliki

sifat yang inert bila ditambahkan dalam suatu formula tablet.

Mg-stearat digunakan sebagai lubrikan, yang berfungsi untuk mengurangi

gesekan atau friksi pada saat proses pembuatan tablet.

Talk digunakan sebagai glidan dalam pembuatan tablet Ca-laktat ini dan

berfungsi untuk meingkatkan aliran granul dari hopper ke dalam die. Selain itu

juga talk juga dapat berfungsi sebagai anti adheren untuk mencegah

penempelan tablet pada punch atau dinding die.

VI. PERHITUNGAN DAN PENIMBANGAN

VII. PROSEDUR PEMBUATAN

VIII. Kalsium laktat dan bahan pembantu ditimbang sesuai dengan yang dibutuhkan.

1. Isoniazida, amprotab, dan laktosa yang telah ditimbang, dicampur hingga

homogen.

2. Larutan PVP (PVP dilarutkan sempurna dalam air) ditambahkan sedikit-

sedikit kedalam campuran isoniazida, Amprotab, Laktosa hingga diperoleh

campuran/massa yang baik (dapat dikepal namun dapat dihancurkan kembali).

3. Campuran dibentuk menjadi granul dengan menggunakan ayakan nomor 14.

4. Granul dikeringkan dalam lemari pengering/oven pada suhu 50-600C.

5. Tentukan kadar air dengan menggunakan moisture analyzer.

6. Jika granul telah memenuhi persyaratan kadar air (≤ 2%), granul diayak

kembali dengan ayakan nomor 16.

7. Lakukan evaluasi granul.

8. Granul dicampur dengan fasa luar yang telah ditimbang.

9. Lakukan pencetakan tablet.

10. Lakukan evaluasi tablet.

IX. EVALUASI

a. Granul atau masa siap cetak

1. Penetapan Kadar air

Sebanyak 2 g granul ditimbang, kemudian disimpan dalam piring dan

ratakan, lalu masukkan ke dalam alat moisture balance. Diamkan beberapa waktu

hingga skala menunjukkan angka yang tetap. Kadar air granul dapat dibaca pada

skala tetap.

2. Penetapan Bobot Jenis Nyata, Bobot Jenis Mampat, Kadar Pemampatan, dan

Porositas

Sebanyak 100 g (B) granul atau serbuk dimasukkan ke dalam gelas ukur

250 mL, catat volumenya (V0). Selanjutnya dilakukan pengetukan dengan alat.

Volume pada ketukan ke 10, 50, dan 500 diukur, lalu dilakukan perhitungan

sebagai berikut :

BJ nyata =

BValignl¿ 0 ¿¿

¿g/mL

BJ mampat =

BValignl¿mampat ¿¿

¿g/ml

Kadar Pemampatan =

V 0−V mampat

V 0

×100 00

Porositas=

(1−BJmampat )BJsejati

×100 00

3. Kecepatan aliran

timbang beker glass kosong (Wo)

set skala pada posisi 0

masukkan granul ke corong

alat dihidupkan

catat waktu alir (t)

timbang beker glass berisi granul (Wt)

hitung aliran granul :

Wt−Wot

4. Sudut istirahat

dengan menggunakan prosedur yang sama pada prosedur 3

ukur tinggi puncak taburan serbuk (h)

ukur diameter lingkaran yang terbentuk dari taburan serbuk (d=2r)

hitung sudut yang terbentuk dari taburan serbuk tersebut antara bidang

datar denag tinggi granul : tan a = h/r

b. Tablet

1. Penampilan

Tablet diamati secara visual, apakah terjadi ketidakhomogenan zat

warna atau tidak, bentuk tablet, permukaan cacat atau tidak dan bebas dari

noda atau bintik-bintik. Bau tablet tidak boleh berubah.

2. Keseragaman Ukuran

Diambil secara acak 10 tablet, lalu diukur diameter tebalnya

menggunakan jangka sorong.

3. Keragaman Bobot

Diambil 10 tablet secara acak lalu timbang masing-masing tablet.

Hitung bobot rata-rata dan penyimpangan terhadap bobot rata-rata.

4. Kekerasan Tablet

Dilakukan menggunakan hardness tester terhadap 10 tablet yang

diambil secara acak. Kekerasan diukur berdasarkan luas permukaan tablet

dengan menggunakan beban yang dinyatakan dalam kg. Satuan kekerasan

adalah kg/cm2. Dihitung kekerasan rata-rata dan standar deviasinya.

5. Friabilitas

Dilakukan dengan menggunakan alat friabilator terhadap 10 tablet

yang diambil secara acak. Parameter yang diuji adalah kerapuhan tablet

terhadap bantingan selama waktu tertentu. Friabilitas dipengaruhi oleh sudut

tablet yang kasar, kurang daya ikat serbuk, terlelu banyak serbuk halus,

pemakaian bahan yang tidak tepat, massa cetak terlalu kering.

1. diambil 10 tablet secara acak

2. tablet dibersihkan dari debu kemudian ditimbang (Wo)

3. tablet dimasukkan dalam alat

4. alat dinyalakan selama 4 menit

5. tablet dibersihkan dan ditimbang (Wt)

Tablet yang baik memiliki friabilitas kurang dari 1 %.

f =Wo−WtWo

×100 %

6. Friksibilitas

Dilakukan dengan menggunakan alat friabilator terhadap 10 tablet

yang diambil secara acak. Parameter yang diuji adalah kerapuhan tablet

terhadap gesekan antar tablet selama waktu tertentu.

1. diambil 10 tablet secara acak

2. tablet dibersihkan dari debu kemudian ditimbang (Wo)

3. tablet dimasukkan dalam alat

4. alat dinyalakan selama 4 menit

5. tablet dibersihkan dan ditimbang (Wt)

f =Wo−WtWo

×100 %

7. Uji Waktu Hancur Tablet Tidak Bersalut (FI IV)

Masukkan 1 tablet pada masing-masing tabung dari keranjang,

masukkan 1 cakram pada tiap tabung dan jalankan alat, gunakan air bersuhu

37° + 2° sebagai media kecuali dinyatakan menggunakan cairan lain dalam

masing-masing monografi. Pada akhir batas waktu seperti yang tertera pada

monografi, angkat keranjang dan amati semua tablet : semua tablet harus

hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi

pengujian dengan 12 tablet lainnya : tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji

harus hancur sempurna.

8. Prosedur pengerjaan uji disolusi :

Masukkan sejumlah volume media disolusi seperti yang tertera dalam

masing-masing monografi ke dalam wadah, pasang alat, biarkan media

disolusi hingga suhu 37 derajat dan angkat thermometer. Masukkan satu tablet

kedalam alat, hilangkan gelembung udara dari permukaan sediaan yang di uji

dan segera jalankan alat pada laju kecepatan seperti yang tertera dalam

masing-masing monografi. Dalam interval waktu yang ditetapkan atai pada

tiap waktu yang dinyatakan, ambil cuplikan pada daerah pertengahan antara

permukaan. Media disolusi dan bagian atas dari keranjang berputar ataupun

daun dari alat dayung, tidak kurang 1 cm dari dinding wadah. Laukukan

penetapan seperti yang tertera dalam masing-masing monografi.

X. ASPEK FARMAKOLOGI

a. Dosis : DM : sehari 10 mg/kg. (Sumber: FI III, hal: )

Dosis lazim : 300 mg sehari

b. Indikasi : pengobatan TBC, profilaksis.

c. Efek samping : insomnia, gelisah, hiperrefleksi, konfulsi, mual, muntah,

anemia aplastik, trombositophenia, demam, eosinofilia, reumatoid, dermatosis,

dan sindrom lupus.

(Sumber: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, hal: 1222)

d. Kontraindikasi : tidak diberikan pad pasien dengan penyakit hati. Pada

pasien diabetes melitus, alkoholik kronik, gangguan fungsi hati dan gangguan

fungsi ginjal atau untuk pasien dengan pemberian obat hepatotoksik.

e. ADME

Isoniazida diabsorpsi dengan cepat dari saluran cerna. Konsentrasi puncak

plasma 1-2 jam setelah pemberian. Isoniazida tidak dianggap berikatan dengan

protein plasma dan berdifusi ke dalam jaringan tubuh dan cairan tubuh,

termasuk cairan cerebrospinal. Eliminasi dari tubuh tergantung pada kecepatan

asetilasi. Pada pasien dengan fungsi ginjal normal sekitar 50-70% dari dosis

dikeluarkan lewat urin.

(Sumber: Martindale Pharmaceutical, 28th editions, 1982, hal: 1573 )

9. ETIKET

10. DAFTAR PUSTAKA