isolated adrenocorticotropin deficiency

8/2/2019 Isolated Adrenocorticotropin Deficiency

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CASE REPORT

I s o l a t e d A d r e n o c o r t i c o t r o p i n D e f i c i e n c y P r e s e n t i n g w i t hI m p a i r e d R e n i n - A n g i o t e n s i n - A l d o s t e r o n e S y s t e m a n dS u p p r e s s e d P a r a t h y r o i d H o rm o n e - V i t a m i n D A x i sT a k a to s h i S a i to , K a ts u y o s h i T o j o , H iro y a s u Y a m am o to * , T a ts u o H o s o y a * a n d N a ok o T a j im a

A b s t r a c tW e rep o rt h ere a 4 7-year-o ld w om anw ith iso la teda d r e n o c o r t i c o t r o p i n ( A C T H ) d e f i c i e n c y ( I A D ) . S h e p r e -s e n te d im p a ir e d r e n in - a n g io te n s in - a ld o s te r o n e ( R -A -A )s y s te m a n d s u p p re s s e d p a ra th y ro id h o rm on e ( P T H ) - v ita -m in D s y s t e m . S h e s h ow e d se v e r e h yp o na t r e m ia d u e to s e c -o n d a r y a d r e n o c o rt i c a l i n s u ff i c ie n c y , w h ic h w a s d e t e r i o ra te db y h y p o a ld o s t e ro n i s m . S h e a ls o s h ow e d h y p e r p h o sp h a te m iaa n d r e l a t i v e h y p e r c a l c em i a w i th s u p p re s s e d P T H - v i t a m i nD a x is . M o re o v e r , s h e s h o w e d h y p o t h y r o id is m , w h i c h w a st h o u g h t t o b e im p o r t a n t t o m a in ta i n n o r m a l C a l e v e l s u n -d e r s ec o nd a r y h y po ad re n a li s m v i a d e c r e as e i n b o n e r e so rp -t i o n b y T 3 . R e p l a c e m e n t w i t h g lu c o c o r t i c o id c o m p l e t e l yn o rm a l i z e d P T H - v it a m in D a x i s a n d R -A -A s y s te m . T h u s ,th e p r e s e n t c as e im p l i c at e s th a t s e v e r e a d r e n o c or t i c al d e f i -c i e n c y d u e to IA D m ig h t a f f e c t b o th R -A -A s y s te m a n dP T H -v ita m in D a x is . T h e s e f in d in g s s u g g e s t th a t th e A C T H -c o r t i s o l a x i s h as a n im p o r t a n t r o l e i n m in e r a l m e t a b o l i s mi n v i v o .( I n t e r n a l M e d i c i n e 4 1 : 5 6 1 - 5 6 5 , 2 0 0 2 )K e y w o rd s : h yp o re n in em ic h yp o a ld o s te r o n ism , h yp e r c al c e-m ia , g l u c o c o r t i c o i d r e p l a c em e n t , S I A D H , h y p o n -n a t r e m i a

In t roduc t ionI s o l a t e d a d r e n o c o r t i c o t r o p i n ( A C T H ) d e f i c i e n c y ( I A D ) i s ad e f i n i t e c l i n i c a l e n t i t y f i r s t d e s c r i b e d b y S t e i n b e r g e t a l ( 1 ) . I t ss y m p to m sa re h e a d a c h e , n a u s e a / v o m i t i n g , g e n e r a l f a t ig u e , a p -p e t i t e l o s s , b o d y w e i g h t l o s s , e t c . A l t h o u g h t h e c l i n i c a l m a n i -f e s t a t io n s o f IA D ar e v ar i a b le a n d n o t s p e c if i c , f o r t h e m o s tp a r t , t h e y c a n b e e x p l a i n e d b y s e c o n d a r y a d r e n o co rt i c a l i n s u f -f i c i e n c y .

A dre n o c o r t i c a l d e f ic ie n c y s u c h a s A dd i s o n 's d is e a s e o r p a n -h y p o p it u it a ri s m i s k n o w n t o c a u s e r e m a r k a b le h y p o n a t r e m ia ,h y p e r c alc em ia a n d h y p e rp h o s p h a tem ia ( 2 , 3 ) . I n a d r e n o c or t i -c a l in su ff i c ie n c y , h yp on at r e m ia c o u ld a r i s e e ith er f r o m e x c e ssw a te r r e te n ti o n d u e t o d ec re a s e d f r e e w a te r c le a r a n c e o r f r o m ab lu nt e d r e s p o n s e o f m in e r a l c o r t i c o i d , s u c h a s a ld o s te r o n e , toh y p o n a t rem ia , w ith s a l t lo s s ( 4 ) . O n th e o th e r h a n d , C a m e -t a b o l i s m i s m a i n l y r e g u l a t e d b y t h e p a r a t h y r o i d h o r m o n e ( P T H ) -v it a m in D a x i s . H y p e r c a l c e m ia is c o n s id e r e d to b e e l i c i t e d b yi n c r e a s e d i n t e r s t i n a l C a a b s o r p t i o n , d e c r e a s e d u r i n a r y e x c r e -t i o n o f C a a n d in c r e a s e d C a r e le a s e f r o m b on e . T h e s e c o u ld b ec o r r e c te d b y g l u c o c o r t i c o i d ( G C ) r e p l a c e m e n t .W e r e p o r t h e r e t h a t a c a s e o f I A D p r e s e n t i n g w i t h s e v e r eh y p o r e n i n em i c h y p o a ld o s te ro n i s m a nd s u p p re ss e d P T H - v it a -m in D a x i s . S h e s h o w e d a v e r y i n t e r e s t i n g e n d o c rin o l o g i c ald i s o rd e r a f f e c tin g th e N a , C a m e ta b ol ism .Ca se Re p o r t

A 4 7-y ea r-o ld w o m anw ith out a re m ark ab le p rio r m e dicalh i s t o r y v i s i t e d m e d i c a l c l i n i c c o m p l a i n i n g o f s o r e t h r o a t , n a u -s e a , g e n e r a l f a t ig u e , a p p e ti te lo s s , a n d w eig h t lo s s o n D ec em -b e r 2 7 , 1 9 9 4 . T h e i n i t i a l e v a l u a t i o n r e v e a l e d e l e v a t i o n o f a c u t ep h a s e r e a c ta n t s (W B C1 0 , 3 0 0 / j i l , C R P 5 . 3 m g/ d l ) , s e v e r e a n e -m i a ( H b 9 . 5 m g / d l ) , h y p o n a t r e m i a a n d h y p o c h l o r i d e m i a ( s - N a1 2 1 m E q / / , s - C l 8 9 m E q / / ) . A s h e r s y m p to m s w o r s e n e d , s h ew a s a d m i t t e d t o a n o t h e r h o s p i ta l f o r f u r t h e r e v a l u a t io n . O na d m i s s i o n , s e r u m N a a n d C l w e r e v e r y l o w . T r e a tm e n t w a si n i t i a t e d w i t h s a l i n e h y d r a t i o n , l e a d i n g t o t h e i m p r o v e m e n t o fa l m o s t a l l symptoms. E n d o c r i n o l o g i c a l t e s t s r e v ea l e d l o wp la s m a A C T Ha n d s e r u m c o r t i s o l l e v e l s , s u gg e s t in g s e c on da r ya d re n al i n su f f i c ie n c y . T h e r e f o r e , s h e w a s t r a n sf er r e d to o u rh os p it a l f o r f u rth er e n d o c r in olo g i c a l e x am in a t io n.O n a d m i s s i o n , t h e l e v e l o f c o n s c io u sn e s s w a s n o rm a l , b u ts h e a p p e a r e d a p a th e t i c a n d p a ll id . H er b od y tem pe r a tu r e w as3 6 . 6 C , t h e p u l s e w a s 6 0 /m in a n d r e g u l a r s i n u s r h y t h m , a n db lo o d p r e s s u r e w a s 9 0 / 6 0 m m H g . H e r h e ig h t w a s 1 5 6 c m a n d

F ro m D iv is i o n o f D ia b et e s a n d E nd o c r i n o l o g y a n d ^ D iv is io n o f K id n e y a n d H yp e r te n s io n , D ep a r tm en t o f I n te r n a l M e d i c in e , J ik ei U n iv er s i t y S c h o o l o fM edicine , T ok yoR e c e i v e d f o r p u b l i c a t i o n A u g u s t 2 2 , 2 0 0 1 ; A c c e p t e d f o r p u b l i c a t i o n F e b r u a r y 1 5 , 2 0 0 2R ep r in t r e q u es ts s h o u ld b e a d d r e s s e d to D r. K a ts u y o s h i T o j o , D iv is io n o f D ia b ete s a n d E nd o c r in o lo g y , D ep a r tm en t o f I n te r n a l M e d ic in e , J ik ei U n iv er s i t yS c h o o l o f M ed ic in e , 3 -2 5 -8 N is h i s h in b as h i , M in a to -k u, T ok yo 1 0 5- 8 4 61I n t e r n a l M e d i c i n e V o l . 4 1 , N o . 7 ( J u l y 2 0 0 2 ) 5 6 1


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S a i t o e t a lt h e w e i g h t w a s 4 8 . 0 k g . H e r c o n j u n c t i v a w a s a n e m ic . T h e t h y -r o i d g l a n d w as n o t p a l p a b l e . T h e p e r i p h e r a l l y m p h n o d e s w er en o t p a l p a b l e . E x a m i n a t i o n o f t h e c h e s t a n d a b d o m e ns h o w e dn o a b n o rm a l i t y . N o a b n o rm a l p ig m en t a t i o n w a s p re s e n t . T h e r ew a s n o p e r i p he r a l e d em a o r d ec r e a s e d s k i n tu r g o r . A x i l l a r y a n dp u b ic h a i r w a s p re s e n t . A b n o rm a l n e u r o l o g i c a l f i n d in g s w e r ea b s e n t .U r i n a l y s i s a n d s t o o l e x a m i n a t i o n w e re n o r m a l. H e m a t o lo g i -c a l t e s t s s h o w e d s e v e re m i c r o c y t i c h y p o c h ro m i c a n e m i a w i t hm i l d e o s i n o p h i l i a . B lo o d a n d u r i n e c h e m i s t r i e s w e r e a s f o l -l o w s ; a l k a l i n e p h o s p h a t a s e 9 9 I U /m l ( 1 0 0 - 2 9 0 ) ; l a c t a t e d e h y -d r o g e n a s e 1 9 4 m U / m l ( 1 6 0 - 3 2 5 ) ; t o t a l p r o t e i n 5 . 6 g / d l ( 6 . 3 -8 . 8 ) ; a l b u m i n 3 . 5 g / d l ( 3 . 5 - 5 . 2 ) ; b l o o d u r e a n i t r o g e n 9 m g / d l( 8 - 2 0 ) ; c r e a t i n i n e 0 . 8 m g / d l ( 0 . 6 - 1 . 1 ) ; f a s t i n g p l a s m a g l u c o s e7 5 m g / d l ( 7 0 - 1 3 0 ) ; s e r u m N a l2 1 m m o l / Z ( 1 3 5 - 1 4 5 ) ; C \ 9 7m m o l / / ( 9 8 - 1 0 8 ) ; K 4 . 0 m m o l / / ( 3 . 2 - 4 . 4 ) ; C a 9 . 6 m g / d l ( 8 . 0 -1 0 . 0 ) ; P 5 . 6 m g / d l ( 2 . 6 - 4 . 6 ) ; s e r u m o s m o l a l i t y 2 5 0 m O s m / k gH 2 O ; u r in e o sm o la r i t y 2 2 1 m O sm / k g H 2 O ; N a 1 2 9 m m o l / / a n d

f r a c t i o n a l e x c r e t i o n o f s o d i u m ( F E N a ) 1 . 0 8 % ; u r i n a r y C a e x -c r e t i o n 7 6 . 5 m g / d a y . P la s m a o s t e o c a l c i n 6 . 8 n g / m l ( 2 . 5 - 1 3 ) ;i n t a c t - o s t e o c a l c i n 4 . 0 n g / m l ( 2 . 5 - 1 3 ) ; c a l c i t o n i n 2 6 p g / m l( 2 7 . 5 - 4 8 . 4 ) ; b o n e m i n e r a l d e n s i t y e v a l u a t e d b y d u a l e n e r g y X -r a y a b s o r p t i o m e t r y showed t o t a l BMD 1 . 0 7 9 g / c m 2 , a g em a t c h e d 1 0 2 % . A n t i b o d i e s t o p i t u i t a r y a n d a d r e n a l g l a n d s w e r en e g a t i v e . M a g n e t i c r e s o n a n c e im a g in g o f t h e p it u i t a r y g l a n da n d c o m p u t e r i z e d t o m o g r a m o f a d r e n a l g la n d s s h ow e d n o rm a li m a g e s .B a s a l p l a s m a A C T Ha n d s e r u m c o r t i s o l l e v e l s w e r e n o t d e -t e c t e d . U ri n a r y e x c r e t i o n s o f 1 7 - O H C S a n d 1 7 - K S w e r e 0 .3m g / d a y ( 1 . 9 - 6 . 1 ) a n d 0 . 5 m g / d a y ( 3 . 1 - 8 . 8 ) , r e s p e c t i v e l y .P l a s m a a n t i d i u r e t i c h o r m o n e ( A D H ) l e v e l w a s 1 . 4 p g / m l ( 0 . 3 -3 . 5 ) . A s s h o w n i n T ab l e 1 , p i t u i t a r y p r o v o c a t i o n t e s t s s u c h a si n s u l i n t o l e r a n c e t e s t , l u t e i n i z i n g h o r m o n e - r e le a s i n g h o r m o n e ,t h y r o t r o p i n - r e le a s i n g h o r m o n e , g r o w t h h o r m o n e - r e l e a s i n g h o r -m o n e s t i m u l a ti o n t e s t s a n d s i n g l e a n d c o n t i n u o u s c o r t i c o t r o -p i n - r e l e a s i n g h o r m o n e ( C R H ) s ti m u la t i o n t e s t s ( 0 . 1 m g i n t r a -

T ab le 1 . E n d o c r in o l o g i c a l P ro vo ca t io n T e s t sA C T H s t i m u l a t i o n t e s t ( t e t r a c o s a c t i d e a c e t a t e 0 . 5 m g . i . v . 3 d a y s )

B a s a l D a y 1 D a y 2 D a y 3 R e f e r e n c e i n t e r v a l sC o r t i s o l ( u g / m l ) ^ 1 . 0 2 5 . 9 2 7 . 7 3 3 . 9 ( 4 . 0 - 1 8 . 3 )A l d o s t e r o n e ( p g / m l ) ^ 1 0 4 2 2 8 2 5 ( 3 0 - 1 5 9 r e c u m b e n c y )

C R H s t i m u l a t i o n t e s t ( 0 . 1 mg . i . v . )B a s a 1 3 0 6 0 9 0 1 2 0 ( m i n ) R e f e r e n c e i n t e r v a l s

A C T H ( p g / m l ) ^ 5 ^ 5 ^ 5 ^ 5 ^ 5 ( 9 - 5 2 )C o r t i s o l ( u g / m l ) ^ 1 .0 ^ 1 .0 ^ 1 . 0 ^ 1 . 0 8 . 3 ( 4 . 0 - 1 8 . 3 )

T R H s t i m u l a t i o n t e s t ( 0 . 5 mg . i . v . )B a s a 1 3 0 6 0 9 0 1 2 0 ( m i n ) R e f e r e n c e i n t e r v a l s

T S H ( u g / m l ) 3 . 7 1 6 1 7 1 4 1 1 ( 0 . 3 4 - 3 . 5 )p r o l a c t i n ( n g / m l ) 4 9 7 9 6 6 5 7 4 9 ( 1 . 4 - 1 4 . 6 )T S H : t h y r o i d - s t i m u l a t i n g h o r m o n e .S t a n d i n g a n d f u r o s e m i d e l o a d t a s t ( b e f o r e a n d a f t e r s u p p l e m e n t o f G C )

R e c u m b e n c y F u r o s e m i d e a n d s t a n d i n gG C r e p l a c e m e n t b e f o r e a f t e r b e f o r e a f t e r R e f e r e n c e i n t e r v a l sP R A ( n g / m l / h ) 0 . 3 0 . 7 0 . 6 1 0 . 0 ( 0 . 3 - 2 . 9 r e c u m b e n c y )( 0 . 3 - 5 . 4 s t a n d i n g )A l d o s t e r o n e ( p g / m l ) 2 5 1 3 3 5 3 5 ( 3 0 - 1 5 9 r e c u m b e n c y )( 3 9 - 3 0 7 s t a n d i n g )

5 6 2 I n t e r n a l M e d i c i n e V o l . 4 1 , N o . 7 ( J u l y 2 0 0 2 )


3/5

I m p a i r e d R - A -A a n d P T H -v i t a m in D S y s t e m i n I A DT a b l e 2 . R es u lt s o f t h e P a t i e n t ' s E n d o c r i n o l o g i c a l S t u di e s

V a l u e s R e f e r e n c e i n t e r v a l s

1 , 2 5 - d i h y d r o x y v i t a m i n D 3 [ 1 , 2 5 - ( O H ) 2 D 3 ] ( p g / m l ) 5 > 2 0 - 6 0I n t a c t P T H ( p g / m l ) l l 1 5 - 5 0

T S H ( i i U / m l ) 3 . 7 0 . 3 4 - 3 . 5F r e e T 3 ( p g / m l ) 2 . 8 2 . 4 7 ^ . 3 4F r e e T 4 ( p g / m l ) 0 . 5 6 0 . 9 7 - 1 . 7 9T h y r o g l o b u l i n ( p g / m l ) 9 0 < 3 0

v e n o u s in j e c t i o n f o r 3 d a y s ) d e m o n s t r a t e d t h a t o n l y A C T Hs e c r e t o r y r e s p o n se w a s im p a i r e d . F u r t h e r m o r e , t h y r o id f u n c -t i o n w a s d i a g n o s e d a s p r i m a r y h y p o t h y r o i d i s m ( T a b l e 2 ) . S i n g l er a p i d A C T H s t i m u la t i o n t e s t ( 1 , 2 4 - A C T H 0 . 2 5 m g i n t r a v e n o u si n j e c t i o n ) s h o w e d a p o o r c o rt i s o l r e s p o n s e ( d a t a n o t s h o w n ) .H o w e v e r ,s e r u m c o rt i s o l l e v e ls i n c r e a s e d i n r e s p o n s e t o c o n -t i n u o u s A C T H s t i m u l a t i o n f o r 3 d a y s ( T a b l e 1 ) , s u g g e s t i n g t h a tim p a i r e d c o r t i s o l s e c r e t i o n s h a d b e e n c a u s e d b y A C T Hd e f i -c i e n c y . B a s e d o n t h e s e f i n d i n g s , d i a g n o s i s o f IA D w a s f i n a l l yo b t a i n e d .W e p e r f o rm ed s t a n d in g a n d f u r o s e m id e l o a d in g t e s t ( f u r o -s e m id e 4 0 m g , i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n o n s t a n d i n g p o s i t i o n ) b e -f o r e s u p p l e m e n t o f G C t o i n v e s t i g a t e t h e c a u s e o f h y p o -r e n i n e m i a ( T a b le 1 ). T o e l im i n a t e t h e i n f l u e n c e o f h y p o o s m o -l a r i t y a n d h y p o n a t r e m i a , s e r u m N a l e v e l h a d b e e n c o r r e c t e db y s a l i n e in f u s i o n f o r s e v e r a l d a y s a b o u t 1 5 0 - 2 2 0 m E q / d a y t ok e e p s e r u m N a l e v e l w it h i n n o r m a l l i m i t s b e f o r e t h e t e s t . A f t e rt h e t e s t , t h e p a t i e n t o r a l l y r e c e i v e d h y d r o c o r t i s o n e ( 2 0 m g / d a y )u n t i l n o w . H e r s y m p t o m s a n d a n e m i a w e r e g ra d u a l l y im p r o v e da n d h e r s e r u m N a l e v e l s b e c a m e n o rm a l i z e d w i t h o u t s a l i n ei n f u s i o n . T w o w e e k s a f t e r t h e i n it i a t i o n o f h y d ro c o r t i s o n es u p p l e m e n t , w e r e p e a t e d a g a in t h e s a m e te s t t o c o n f i r m t h ee f f e c t o f h yd r o c o rt i s o n e o n R -A -A s y s t e m ( T ab le 1 ) .E n d o c ri n o l o g i c a l e v a lu a t i o n t e s t s a l s o s h o w e d a b n o r m a l i -t i e s o f P T H - v i t a m i n D a x i s a n d t h y r o i d f u n c t i o n ( T a b l e 2 ) . T h e s ep r e c l i n i c a l im p a i r m e n t s w e re r e c o v e r e d b y G C s u p p l e m e n t .A f t e r i m p r o v e m e n t o f s i g n s a n d s y m p t o m s o f I A D , t h e p a t i e n tw a s d i s c h a r g ed o n a m a i n t e n a n c e d o se o f h y d r o c o rt i s o n e ( 2 0m g / d a y ) f i n a l l y .

D i s c u s s i o n

I A D i s s o m e t im e s a s s o c i a t e d w i t h d y s f u n c ti o n o f a d r e n a l ,t h y r o i d o r o t h e r p i t u i t a r y h o r m o n e s , t h e r e f o r e , e n d o c r i n o l o g i -c a l d i s o r d e r s i n I A D a r e v a r i a b l e a n d n o n - s p e c i f i c , a n d I A Dp a ti en ts s h ow v a ri ou s s ymp tom s .T h e p r es en t c as e a ls o c om -p l a i n e d o f n a u se a , g en e r a l f a t i g u e a n d h yp o te n s i o n , w h ic h a r eo f t e n o b s e r v e d i n I A D p a t i e n ts . T h e s e s y m p t o m s a r e m a in lyd u e t o h y p o n a t r e m ia , t h a t i s c o n s i d e r e d t o b e in d u c e d b y s e v -e r a l m e c h a n is m s .F i r s t , t h e i n c r e a s e i n u r i n a r y N a e x c r e t i o n s h o u l d b e m e n -t i o ne d . D e f i c i t o f m in e r a l c o r t i c o id - l i k e e f f e c t o f G C d i r e c t l yl e a d s t o a d e c r e a s e i n t u b u l a r N a r e a b s o r p t i o n . I n a d d i t i o n , G Cd e f i c i e n c y c a u s e s h y p o a l d o s t e r o n i s m v i a a d e c r e a s e i n t h e

s y n t h e s i s o f r e n i n s u b s t r a t e i n t h e l i v e r , c o n s e q u e n t l y l e a d in gt o m a r k e d u ri n a r y N a e x c r e t i o n . F u r t h e r m o re , a p r e v i o u s r e -p o r t h a s i n d i c a t e d t h a t h y d ro c o r t i s o n e s u p p le m e n t s i g n i f i c a n tl yd e c r e a s e u r i n a r y N a e x c r e t i o n ( 5 ) . T h e s e f i n d i n g s i n d i c a t e t h a td e f i c i e n c y o f b o t h G C a n d a l d o s t e r o n e s y n e r g i s t i c a l l y i n c r e a s e su ri n a r y N a e x c r e t i o n , a n d d e t e r i o ra t e s h y p o n a t r e m i a .I m p a i r e d f r e e w a te r c l e a r a n c e i s o b s e r v e d i n I A D p a t i e n t s .H y p o a l d o st e ro n is m d e c re a s e s t h e g l o m e ru l a r f i l t r a ti o n r a te .S o m er e c e n t s t u d i e s i n d i c a t e d t h a t t h e s y n t h e s i s o f A D H n t h eh y p o t h a l a m u s a n d i t s s e c re ti o n f r o m t h e p o s t e r i o r p it u it a r yg l a n d a r e u n d e r i n h i b i t o r y c o n t r o l b y G C s ( 6 ) . T h e r e f o r e , G Cd e f i c i e n c y in d u c e s i n a p p r o p r i a t e s e c r e t i o n o f A D H ( S IA D H ) ,a n d a u g m e n t s v o l u m e e x p a n s i o n , l e a d in g t o s u p p re s s i o n o fp la s m a r e n i n a c tiv it y ( P R A ) a n d a l d o s t e r o n e s e c r e t i o n . T h e s ef i n d i n g s s u p p o r t t h a t S IA D Hn I A D c a u s e s w a t e r r e t e n ti o n a sw e ll a s c o n t i n u o u s N a l o s s v i a h y p o r e n i n e m i c h y p o a l d o -s t e r o n is m , d e t e r i o r a t i n g h y p o n a t r e m i a .T h e p re s e n t c a s e s h o w e d s e v e r e h y p o n a t r e m i a d u e t o b o thh y p o re n i n e m i c h y p o a l d o s t e r o n i s m a n d S IA D H . B o th F E N a a n du ri n e o sm o la r i t y w e r e r e l a t i v e l y h ig h c om p a r e d w i t h s e r u m N ac o n c en tr a t i o n a nd o sm o l a r i t y . M o r e o v e r, p la sm a A D H ev e l w a sa l s o r e l a t i v e l y h i g h , i m p ly i n g t h a t S I A D H d e t e r i o r a t e d h y -p o n a t r e m i a . T h e s e d a t a i n d i c a t e d t h a t N a l o s i n g a n d w a t e r r e -t e n t i o n d u e t o g lu c o c o rt i c o id d e f i c i e n c y e l i c i t e d s e v e r e h y -p o n a t r e m i a . G C r e p l a c e m e n t p r o m p t l y i n c r e a s e d t h e s e r u m N ac o n c e n t r a t i o n a n d P R A , a n d m a d e t h e A D Hl e v e l s u it a b le f o rserumNaconcentrationA l b e i t h y p e r c a l c e m i a o c c a s i o n a l l y o c c u re s i n p a t i e n t s w i t hI A D , i t s m e c h a n i s m s t i l l r e m a i n s u n c l e a r . I t i s g e n e r a l l y a c -c e p t e d t h a t G C s d e c r e a s e t h e n e t i n t e s t i n a l C a a b so rp t i o n a n dr e n a l C a r e a b s o r p t i o n ( 7 ) . V a s ik a r a n e t a l a l s o d e s c r i b e d r e -d u c e d r e n a l e x c r e t i o n o f C a d u e t o a r e d u c t i o n i n C a d e l i v e r yt o t h e g lo m e r u lu s a n d i n c r e a s e d p ro x im a l t u b u la r r e a b s o rp t i o ni n t h e p r e s e n c e o f G C d e f i c i e n c y ( 8 ) . P h y s i o l o g i c a l a m o u n t so f G C s a r e n e c c e s a r y f o r t h e a c q u i s i t i o n a n d p r e s e r v a t i o n o ft h e d i f f e r e n t i a t e d s t a t e i n o s t e o b l a s t s ( 9 ) . T h e s e f i n d i n g s i n d i -c a t e t h a t t h e e t i o lo g y o f h y p e r c a l c e m i a a s s o c i a t e d w i t h G Cd e f i c i e n c y i s c o m p o s e d o f i n c r e a s e d i n te s t i n a l C a a b so rp t i o n ,d e c r e a s e d r e n a l e x c r e t i o n o f C a a n d i n c r e a s e d C a r e l e a s e f r o mb o n e .F ig u re 1 d e m o n s t r a t e s t h a t t h i s p a t i e n t s h o w e d a d e c r e a s e i nu r i n a r y C a a n d p h o s p h a t e e x c r e t i o n s u n d e r l o w s e ru m c o r t i s o ll e v e l s a n d t h a t A C T Hs t i m u l a t i o n o r G C s u p p le m e n t , w h i c hc a u s e a n i n c r e a s e i n s e r u m g l u c o c o r t i c o i d l e v e l s , i m p r o v e d b o t h

I n t e r n a l M e d i c i n e V o l . 4 1 , N o . 7 ( J u l y 2 0 0 2 ) 5 6 3


4/5

S a i t o e t a l(C C a / C C r ) ( % T R P )

2 0

1 0

0

1 0 08

9o8 5 0

o8ooooB a s a l A C T H G C B a s a l A C T H G C

S t i m u l a t i o n r e p l a c e m e n t S t i m u l a t i o n r e p l a c e m e n t

F i g u r e 1 . R e s p o n s eo f A C T Ht i m u l a t i o n a n d c o r t i s o l r e p l a c e m e n to n t h e r a t i o o f C a c l e a r a n c e ( C C a ) t o c r e a t i n i n e c l e a r a n c e( C C r ) A ) , a n d t u b u l a r r e s o r p t i o n o f p h o s p h a t e ( % T R P )B ) . L e f t b a r i n d i c a t e s b a s a l r a t i o , c e n t e r a n d r i g h t b a r s i n d i c a t e t h a td u r i n g A C T H t i m u l a t i o n f o r 3 d a y s a n d a f t e r G C r e p l a c e m e n t , r e s p e c t i v e l y .

e l e c t r o l y t e e x c r e t i o n s . T h e c o n c e n t r a t i o n s o f a l k a l i n e p h o s -p h a t a s e , o s t e o c a l c i n a n d i n t a c t - o s t e o c a l c i n , s e n s i t i v e m a r k e r so f b o n e f o r m a t i o n a n d c a l c i t o n i n w e r e w i t h i n n o r m a lr a n g ea n d p a t i e n t ' s b o n e m i n e r a l d e n s i t y e v a l u a t e d b y d u a l e n e r g yX - r a y a b s o r p t i o m e t r y w a s n o rm a l . T h o u g h t h e s e f i n d in g s i n -c lu d i n g r e s t r a i n e d P T H - 1 , 2 5 - ( O H ) 2 D 3 a x i s d o n o t n e c e s s a r i l ys u g g e s t t h a t b o n e a b s o r p t i o n i s p o s i t i v e l y s u p p r e s s e d , i m p a i r e de x c r e t i o n s o f C a a n d p h o s p h a t e w o u l d g r e a t l y i n f l u e n c e t h ei n c r e a s e i n s e r u m C a l e v e l .D e s p i t e t h e l o w s e r u m l e v e l s o f 1 , 2 5 - ( O H ) 2D 3 a n d i n t a c tP T Hi n t h i s p a t i e n t , t h e s e r u m C a l e v e l w a s n e a r t h e u p p e rn o r m a l l i m i t . T h e d i s c r e p a n c y b e t w e e n s e r u m C a l e v e l a n d t h e s eh o rm o n e e v e l s c o u l d b e i n t e r p r e t e d a s f o l l o w s ; s e c r e t i o n o ft h e s e h o rm o n e sw a s s u p p re s s e d b y t h e r e l a t i v e ly h i g h l e v e l o fs e r u m C a . H o w e v e r ,t h i s p a t i e n t n e v e r d e v e l o p e d h y p e r c a l c e -m i a d u r i n g t h e c o u r s e o f a d m i s s i o n . I t h a s b e e n s h o w nt h a tt h y r o i d h o r m o n e s t im u l a t e b o n e r e s o r p t i o n i n t i s s u e c u l t u r e( 1 0 ) . I t w a s a l s o d e s c r i b e d t h a t c o r r e c t i o n o f h y p o t h y r o i d i s mw i t h t h y r o x i n e p r e c i p i t a t e s h y p e r c a l c e m i a ( 1 1 ) . I n a d d i t i o n , i th a s b e e n s h o w n t h a t a d r e n a l e c t o m i z e d d o g s d e v e l o p h y p e r c a l -c e m i a o n l y i n t h e p r e s e n c e o f t h y r o i d g l a n d ( 1 2 ) . T h e p r e s e n tp a t i e n t s h o w e dt y p i c a l h y p o t h y r o i d i s m ( T a b l e 2 ) . I A D i s w e l lk n o w n o b e a c c o m p a n i e d y m i l d o r m o d e r a t eh y p o t h y r o i d -i s m w i t h o u t a u t o i m m u n eh y r o i d i t i s , w h i c h i s r e v e r s i b l e a n ds h o w s g o o d r e s p o n s e t o G C r e p l a c e m e n t t h e r a p y , a n d t h i s i sa l s o t h e c a s e i n t h i s p a t i e n t . T h e s e f i n d i n g s m a y i n d i c a t e t h a tt h e r e i s a n i n g e n i o u sm e c h a n i s mo a v o i d i n c r e a s e s i n t h e s e -

r u m C a l e v e l a n d i m p a i r m e n to f t h i s m e c h a n i s mn d u c e s h y -p e r c a l c e m i a .T h e p r e s e n t c a s e s h o w e di m p a i r m e n to f R - A - Aa x i s a n dP T H - v i t a m i nD a x i s . I t w a s s h o w n t h a t P T H a d m i n i s t r a t i o np r o d u c e s a c o n s i s t e n t r i s e i n P R Ai n t h e d o g ( 1 3 ) . G r a n t a n dc o l l e g u e s s h o w e dt h a t a n g i o t e n s i n I I i n f u s i o n p r o d u c e s a n i n -c r e a s e i n s e r u m P T Hl e v e l a n d a s i g n i f i c a n t d e c r e a s e i n t h es e r u m i o n i z e d C a l e v e l ( 1 4 ) . T h e y f u r t h e r d e m o n s t r a t e d t h a tP T H i n f u s i o n s i g n i f i c a n t l y d e c r e a s e s t h e t u b u l a r r e a b s o r p t i o no f p h o s p h a t e . I m p a i r m e n t o f t h e h o r m o n e s y s t e m r e g u l a t i n gN a a n d C a h o m e o s t a s i s a g g r a v a t e s e a c h p a t h o p h y s i o l o g i c a ls t a t e s y n e r g i s t i c a l y . T h e s e r e l a t i o n s h i p s b e t w e e n R - A - Aa x i sa n d P T H - v i t a m i nD a x i s s u g g e s t a m e c h a n i s mu n d e r l y i n g t h ec l o s e a s s o c i a t i o n o f C a a n d N a m e t a b o l i s m .T h e p r e s e n t c a s es h o w e d h y p o r e n i n e m i c h y p o a l d o s t e r o n i s m , i n d i c a t i n g t h a t h e rp l a s m a a n g i o t e n s i n I I c o n c e n t r a t i o n w a s a l s o l o w . A l t h o u ga n g i o t e n s i n I I d e c r e a s e s s e r u m C a c o n c e n t r a t i o n e s s e n t i a l l y ,s e r u m C a l e v e l i n t h i s c a s e m i g h t b e h i g h b e c a u s e o f l o w a n -g i o t e n s i n I I c o n c e n t r a t i o n . M o r e o v e r ,l o w P T H c o n c e n t r a t i o nw o u l d b e o n e o f f a c t o r s w h i c h a g g r a v e t e d l o w P R A .H e r e i n w e r e p o r t e d a c a s e o f I A Dw i th im p a i r e d R - A - As y s t e m a n d P T H - v i t a m i n a x i s s e c o n d a r y d u e t o a d r e n o c o r t i -c a l i n s u f f i c i e n c y . T h i s p a t i e n t s h o w e d s e v e r e h y p o n a t r e m i a i n -d u c e d b y i m p a i r e d R - A - A s y s t e m , b u t n o h y p e r c a l c e m i a , w h i c hm a y b e a s c r i b e d t o G C d e f i c i e n c y e l i c i t e d - i m p a i r e d P T H - v i t a -m i n D a x i s . H y p o t h y r o i d i s ms a l s o c o n s i d e r e d t o c o n t r i b u t e t ot h i s p h e n o m e n o n . h e t w o m a j o r e n d o c r i n o l o g i c a la x e s s u p -

5 6 4 I n t e r n a l M e d i c i n e V o l . 4 1 , N o . 7 ( J u l y 2 0 0 2 )


5/5

I m p a i r e d R -A -A a n d P T H -v i t a m i n D S y s t e m i n I A Dp r e s s e d b y a d r e n o c o r t i c a l i n s u f f i c i e n c y a g g r a v a t e e a c h p a t h o -p h y s i o lo g i c al s t a t e m e n t s y ne r g is t i c ly . T h e s e f in d i n g s s u g g e s t e dt h a t A C T H - c o rt i s o l a x i s h a s a n im p o rt a n t r o l e i n m i n e r a l m e -taboisminvvoReferences1 ) S te i n b e r g A , S h e c h t e r F R , S e g e l H I . T r u e p i t u i t a r y A d d i s o n ' s d i s e a s e- A p i t u i t a r y u n i t r o p i c d e f i c i e n c y ( f i f t e e n - y e a r f o l l o w u p ) . J C li nE n d o c r i n o l 1 4 : 1 5 1 9 - 1 5 2 9 , 1 9 5 4 .2 ) O k a d a K , T ak a h a s h i S . A c a s e o f i s o l a t e d A C T Hd e f i c i e n c y w it hh y p o re n i n e m ic h y p o a l d o s t e r o n i s m . N e p h r o n 7 3 : 3 0 1 - 3 0 4 , 1 9 9 6 .3 ) H o t t a M , S a t o K , S h i b a s a k i T , D em u r a H . H yp e r c a l c e m ia i n a n e u t h y r o i dp a t i e n t w it h s e c o n d a r y h y p o ad r e n a l i s m a n d d i a b et e s i n s i p i d u s d u e t o h y -p o t h a l a m ic t u m o r . E n d o c r J 4 5 : 7 7 3 - 7 7 8 , 1 9 9 8 .4 ) O d e l l W D . I s o l a t e d d e f i c i e n c i e s o f a n t e r i o r p i t u i t a r y h o r m o n e s . J A M A1 9 7 : 1 0 0 6 - 1 0 1 6 , 1 9 9 6 .

5 ) I s h i k a w a S , F u j i s a w a G , T s u b o i Y , O k a d a K , K u z u y a T , S a i t o T . R o l e o fa n ti d iu re t i c h o r m o n e i n h y p o n a t r e m i a i n p at i e n ts w i t h i s o la t e d a d re n o -c o rt i c o t r o pi c h o r m o n e d e f i c i e n c y . E n d o c r i n o l J p n 3 8 : 3 2 5 - 3 3 0 , 1 9 9 1 .6 ) K am o i K , T a m u r a T , T a n a k a K , I s h i b a s h i M , Y am a j i T . H y p o n a t r e m ia a n d

o sm o r e g u l a t i o n o f t h ir s t a n d v a s o p r e s s i n s e c r e t i o n i n p a t i e n t s w i t h a d r e -n a l i n s u f f i c i e n c y . J C l i n E n d o c r i n o l M e t a b 7 7 : 1 5 8 4 - 1 5 8 8 , 1 9 9 3 .7 ) L u ke r t B P , R a i s z L G . G l u c o c o rt i c o i d -I n du c e d O s t e o p o ro si s : P a th o g en -e s i s a n d m a n a g e m e n t . A n n I n t e r n M e d 1 1 2 : 3 5 2 - 3 6 4 , 1 9 9 0 .8 ) V a s i k a r a n S D , T al l i s G A , B ra u n d W J . S e c o n d a r y h y p o a d r e n a l i s m p r e -s e n t i n g w it h h y p e r c a l c a e m ia . C li n E nd o cr i n o l (O xf ) 4 1: 2 6 1 -2 6 4 , 1 9 94 .9 ) R a i s z L G , K r e a m B E . R e g u l a t i o n o f b o n e f o rm at i o n . P a r t s 1 a n d 2 . NE n g l . J M ed 3 0 9 : 2 9 - 3 5 , 8 3 - 8 9 , 1 9 8 3 .1 0 ) M u n d y G R , S h a p i r o J L , B a n d e l i n J G , C a n a l i s E M , R a i s z L G . D i r e c t s t i m u -l a t i o n o f b o n e r e a b s o r p t i o n b y t h y r o i d h o rm o n e s . J C li n I n v e s t 5 8 : 5 2 9 -5 3 4 , 1 9 7 6 .

1 1 ) M i e l l J , W a s s i f W , M c G re g o r A , B u t l e r J , R o s s R . L if e - t h r e a t e n i n g h y p e r -c a l c e m i a i n a s s o c i a t i o n w it h A d d i s o n i a n c r i s i s . P o st g r a d M e d J 6 7 : 7 7 0 -7 7 2 , 1 9 9 1 .1 2 ) J o w s e y J , S im o n s G W .N o rm o c a l c ae m ia i n r e l a t i o n t o c o rt i s o n e s e c r e -t i o n . N a t u r e 2 1 7 : 1 2 7 7 - 1 2 7 9 , 1 9 6 8 .1 3 ) P o w e l l H R , M c C re d i e D A , R o t e n b e r g E . R e n i n r e l e a s e b y p a r a t h y r o i dh o rm o n e in t h e d o g . E n d o c r in o l o g y 1 0 3 : 9 8 5 - 9 8 9 , 1 9 7 8 .1 4 ) G ra n t F D , M a n d e l S J , B ro w n E M , W i l l i a m s G H , S e e l y E W . I n t e r r e l a -t i o n s h ip s b e t w e en t h e r e n i n -a n g i o te n s i n - a ld o s t e ro n e a n d c a l c iu m h o m e o -s t a t i c s y s t e m s . J C li n E nd o c r i n o l M e ta b 7 5 : 9 8 8 - 9 9 2 , 1 9 9 2 .

I n t e r n a l M e d i c i n e V o l . 4 1 , N o . 7 ( J u l y 2 0 0 2 ) 5 6 5

isolated adrenocorticotropin deficiency

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