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CARACTERIZACION REOLOGICA DE MICROEMULSIONES UTILIZADAS PARA
EL TRANSPORTE TRANSDERMICO DE DROGAS
DIANA MARIA CORDOBA SANTANDER
ENRIQUE MAKACIO MORILLO
UNIVERSIDAD DE LOS ANDES
FACULTAD DE INGENIERÍA
DEPARTAMENTO DE INGENIERÍA QUÍMICA
BOGOTÁ D.C.
Julio de 2008
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CARACTERIZACION REOLOGICA DE MICROEMULSIONES UTILIZADAS PARA
EL TRANSPORTE TRANSDERMICO DE DROGAS
DIANA MARIA CORDOBA SANTANDER
ENRIQUE MAKACIO MORILLO
PROYECTO DE GRADO PARA OPTAR AL TÍTULO DE
Ingeniero Químico
Asesor
Oscar Álvarez
UNIVERSIDAD DE LOS ANDES
FACULTAD DE INGENIERÍA
DEPARTAMENTO DE INGENIERÍA QUÍMICA
BOGOTÁ D.C.
Julio de 2008
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AgradecimientosAgradecimientosAgradecimientosAgradecimientos
A Dios, La Virgen María y El Espíritu Santo
Por ser mi refugio e iluminarme durante mi vida
A mis padres Enrique y Maria Elvira
Por ser mi fortaleza en momentos de debilidad, por ser mis ángeles en la Tierra
A mi hermana Mariaester
Por escucharme, aconsejarme y estar ahí siempre para mí, por su invaluable compañía
A mi novia, Maria Paola
Por su absoluto apoyo, comprensión y paciencia durante todo este tiempo
Y a mi compañera y amiga Diana,
Por su paciencia, comprensión y dedicación en este proyecto
(Enrique Alejandro Makacio Morillo)
A Dios,
Por darme la más bella oportunidad, la vida. Sin El nada sería posible.
A mis padres y hermana,
Por brindarme el apoyo y las fuerzas necesarias para continuar.
A Enrique Makacio, compañero de tesis y amigo,
Por su ayuda y comprensión. Excelente trabajo en grupo
A mis Amigos(as) y a todos los que de una u otra manera me ofrecieron su apoyo y colaboración.
(Diana María Córdoba Santander)
A Oscar Alvarez por su esmero y dedicación durante la realización de este proyecto
A Josué Ramírez, José Maria Robles y Camila Castro por su amable colaboración y disponibilidad en el laboratorio.
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TABLA DE CONTENIDOS
LISTA DE GRAFICAS ................................. .............................................................. 1
LISTA DE TABLAS ................................... ................................................................ 3
INTRODUCCION ...................................................................................................... 4
1 OBJETIVOS ....................................................................................................... 6
1.1 Objetivo General .............................. .......................................................... 6
1.2 Objetivos Específicos ......................... ....................................................... 6
2 MARCO TEORICO ................................... ......................................................... 8
2.1 Reología, Reseña Histórica, Desarrollo y Aplica ción ................................. 8
2.2 Microemulsiones ...................................................................................... 10
2.2.1 Componentes de las Microemulsiones……………………………………12
2.2.1.1 Fase Polar ................................ .................................................. 12
2.2.1.2 Fase Apolar ............................... ................................................. 12
2.2.1.3 Surfactantes ............................................................................... 12
2.2.2 Tipos de Microemulsiones………………………………………………….15
2.2.3 Estabilidad de las Microemulsiones……………………………………….16
2.2.4 Micelas………………………………………………………………………..16
2.2.4.1 Micelas Normales .......................... ............................................. 16
2.2.4.2 Micelas Inversas .......................... ............................................... 16
2.2.5 Formulación de Microemulsiones………………………………………….17
2.2.5.1 Variables de Composición y de formulación f ísico-química ......... 18
2.2.5.2 HBL (Balance Hidrófilo – Lipófilo) ........ ....................................... 18
2.2.6 Propiedades Fisicoquímicas [15,21]………………………………………18
2.3 Reología de las Microemulsiones ............... ............................................. 19
2.4 Microemulsiones en la Medicina ................ .............................................. 20
2.4.1 Microemulsiones Utilizadas para el Transporte de Drogas……………..20
2.4.2 Soluciones Parentales………………………………………………………22
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2.4.3 Sistema Oral…………………………………………………………………23
2.4.4 Transporte por Piel y Ojos……………………… ………………………….23
2.5 Caracterización de Microemulsiones para el Tran sporte transdérmico de Drogas. ................................................................................................................ 24
2.5.1 Sistemas de Microemulsiones para el Transport e Transdérmico de Triptolido [33]………………………………………………………………………….24
2.5.2 Influencia de Microemulsiones en el Transport e Cutáneo de Drogas [6]……………………………………………………………………………………….25
2.5.3 Impregnación transdérmica de Apomorfina en la piel a través de microemulsiones [34]…………………………………………………………………25
2.5.4 Modificación de la penetración de droga en la piel humana utilizando microemulsiones [35]…………………………………………………………………26
2.5.5 Nueva microemulsion facilita la penetración p ercutánea in vitro y la biodisponibilidad cutánea de drogas in vivo [36]……… ………………………….26
2.5.6 Microemulsion W/O de AOT (Sodio bi-etilexil s ulfosuccinato) como mejorador de la penetración en el transporte transd érmico de 5-Fluorouracil (5-FU) [37]………………………………………………………………………………...27
2.5.7 Efecto de la composición de microemulsiones d e lecitina/n-propanol/isopropil- miristato/agua sobre las propiedades de barrera de la piel de ratones para la infiltración transdérmica de hidroc loruro de tetracaina (THCl): In vitro [38]………………………………………………………………………………..27
2.5.8 Microemulsiones como medio de transporte tran sdérmico de drogas [2]……………………………………………………………………………………….28
2.5.9 Sistema de microemulsiones esteres de sacaros a/co-surfactante para transporte transdérmico: evolución de estructuras b icontinuas [39]……………29
2.5.10 Microemulsiones de lecitina para transporte transdérmico de lidocaína [8]……………………………………………….………………………………………29
3 METODOLOGIA .............................................................................................. 31
3.1 Formulación de las microemulsiones ............ ........................................... 32
3.2 Generalidades de las materias primas .......... ........................................... 32
3.3 Descripción de los equipos utilizados ......... ............................................. 33
3.4 Protocolo ................................................................................................. 36
4 RESULTADOS Y DISCUSION .......................... ............................................... 38
4.1 Viscosidad ............................................................................................... 38
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vi
4.2 Tamaño de Gota ................................ ...................................................... 43
4.3 Índice de refracción y pH ..................... .................................................... 48
5 CONCLUSIONES ............................................................................................ 49
6 BIBLIOGRAFIA ................................................................................................ 52
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LISTA DE GRAFICAS
Gráfica 1. Relación de los esfuerzos cortantes con el gradiente de velocidad del
fluido de acuerdo a los tipos de fluido. (Sherman 1 993). ..................................... 9
Gráfica 2. Estructura microscópica de una microemu lsión a una concentración
dada de tensoactivo, como función de la temperatura y concentración de agua
[14,17]. .............................................................................................................. 11
Gráfica 3. Representación esquemática de un surfact ante [14,20]. ................... 13
Gráfica 4. Diagrama de fases de una microemulsión [ 14].................................. 15
Gráfica 5. Tipos de micelas [24]. ................. ...................................................... 17
Grafica 6: Estructura molecular del Tween 80® [6].. .......................................... 33
Gráfica 7. Dispermat. ............................. ........................................................... 34
Gráfica 8. pHmetro. ............................... ............................................................ 34
Gráfica 9. Viscosímetro. .......................... .......................................................... 35
Gráfica 10. Refractómetro ......................... ........................................................ 35
Gráfica 11. Analizador de tamaño de partículas .... ............................................ 36
Gráfica 12. Protocolo de mezcla para la obtención d e una microemulsión ........ 36
Gráfica 13. Viscosidad para ME1 ................... ................................................... 38
Gráfica 14. Viscosidad ME2 ........................ ...................................................... 39
Gráfica 15. Viscosidad ME3 ........................ ...................................................... 40
Gráfica 16. Viscosidad ME1 A diferentes velocidades de agitación ................... 41
Gráfica 17. Efecto de la adición de potenciadores e n al viscosidad de ME1...... 42
Gráfica 19. Microemulsión ME1...................... ................................................... 43
Gráfica 18. Formulación con 16,7% de limoneno .... ......................................... 43
Gráfica 20. Distribución del tamaño de partículas p ara ME1 ............................. 44
Gráfica 21. Distribución de tamaño de gota ME2 .... .......................................... 44
Gráfica 22. Distribución de tamaño de gota para ME3 . ..................................... 45
Gráfica 23. Distribución del Diámetro de partícula de ME1 a 750 rpm al día 1 de
preparación ....................................................................................................... 46
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Gráfica 24. Distribución del diámetro de partícula de ME1 a 750 rpm 14 días
después de la preparación ......................... ....................................................... 46
Gráfica 25. Distribución del diámetro de partícula de ME1 a 1000 rpm 14 días
después de la preparación ......................... ....................................................... 47
Gráfica 26. Distribución del tamaño de partícula pa ra la formulación 1 de
potenciadores, MEP1. ....................................................................................... 48
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LISTA DE TABLAS
Tabla 1: Composiciones de las microemulsiones a car acterizar ........................ 32
Tabla 2: Índices de Refracción (IR) y pH de las mic roemulsiones elaboradas ... 48
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INTRODUCCION
De la misma manera cómo evolucionan los seres human os en la Tierra, la ciencia
se desarrolla día a día. Así, contamos hoy con innu merables áreas de investigación
dentro de las ciencias puras que se encargan de est udiar fenómenos que pueden
ser evidenciados diariamente. Los fluidos por sí so los constituyen el centro de
muchos desarrollos e investigaciones que han benefi ciado al hombre. La industria
es precisamente uno de los sectores productivos que más beneficios ha recibido del
continuo estudio de los fluidos, debido a que están inmersos en cualquier tipo de
industria, así sea simplemente como utilidades para diferentes operaciones tan
simples como calentamiento y/o refrigeración [1]. P or otra parte, se encuentran
industrias en las cuales las sustancias que utiliza n son muy particulares y por ello
requieren de un estudio mucho más concienzudo y det allado, de tal forma que se
establezcan su caracterización, formulación, estabi lidad, entre otros. La reología,
resulta como una atractiva herramienta que acerca a l conocimiento específico de
todo aquello que fluye y se deforma.
La efectividad de los tratamientos médicos resulta ser unos de los propósitos más
importantes al considerar prescripciones y tratamie ntos para alguna enfermedad o
trastorno particular; qué tan rápido puede llegar u n compuesto activo a un
determinado lugar en el cuerpo y la biodisponibilid ad del mismo son los pilares
sobre los cuales se desarrollan diversas drogas y v ías de administración. Las
microemulsiones se han empleado como vías de admini stración de drogas debido a
que tienen bajo costo de fabricación, fácil manejo, a la biodisponibilidad asociada a
las mismas y su capacidad de solubilización de prot eínas y lípidos [2, 3, 4, 5].
Nuevas formulaciones y componentes de las microemul siones potencializarían su
uso como vehículos de transporte de drogas y colabo rarían para el desarrollo de
nuevas drogas, con menores efectos secundarios y me jor acción [2,6].Por
consiguiente, el presente trabajo busca a través de una herramienta de
caracterización como la reología, establecer una re lación entre el comportamiento
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reológico y el desempeño de una microemulsión utili zada para el transporte de
drogas transdérmicas [3, 7, 8].
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1 OBJETIVOS
1.1 Objetivo General
Estudiar el comportamiento reológico de las microem ulsiones utilizadas como vehículos
para el transporte transdérmico de drogas.
1.2 Objetivos Específicos
Determinar el procedimiento a seguir para la elabor ación de una microemulsión
implementada como vehículo en el envío de drogas ha cia el cuerpo a través de la piel.
Establecer la influencia de la composición de una f ormulación estable en las propiedades
reológicas de microemulsiones utilizadas para trans portar transdérmico de drogas.
Determinar la influencia de las variables de proces o en las características reológicas de
las microemulsiones que se emplean como vehículos p ara el transporte de drogas a
través de la piel.
Verificar la influencia de los potenciadores de pen etración en las propiedades reológicas
de las microemulsiones.
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2 MARCO TEORICO
2.1 Reología, Reseña Histórica, Desarrollo y Aplica ción
En 1929 Eugene Bingham introduce el término de reol ogía, cuya raíz griega indica flujo.
Se intuye entonces que la reología para la década d e los 30’s, comprendía el estudio de
todo aquello que fluía, incluyendo aeronáutica, hid ráulica, dinámica de fluidos y mecánica
de sólidos. Sin embargo, el alcance de la reología en la parte experimental está
establecido por las relaciones de esfuerzo y deform ación principalmente para líquidos.
Como tal, el inicio de la reología está ligado a la segunda mitad del siglo XVII. Para esta
época, Robert Hooke e Isaac Newton establecerían co nceptos que hoy consideramos
como pilares de la reología: la ley de Hooke descri be el comportamiento de un sólido
elástico, mientras que la ley de Newton lo hace par a un fluido viscoso lineal. [9]
Actualmente, el concepto de reología está asociado a la conducta de ciertos materiales
mediante deformaciones simples. El desarrollo de re laciones constitutivas, entendiéndolas
como las relaciones fundamentales entre esfuerzo y deformación principalmente en
líquidos, son implementadas por los reologistas y s e constituyen en base para el análisis,
control y predicción de situaciones mucho más compl ejas. [9].
Dentro de este contexto, es preciso establecer con claridad ciertos conceptos que son de
alta relevancia para la comprensión posterior de la caracterización que la reología permite
hacer sobre los fluidos. Un material inelástico o p uramente viscoso es aquél que una vez
no fluye más, el esfuerzo se convierte instantáneam ente igual a cero. Por otra parte, los
materiales perfectamente elásticos son aquellos cuy o comportamiento está representado
por la Ley de Hooke, mientras que los materiales vi scoelásticos están entre los puramente
viscosos y los perfectamente sólidos elásticos.
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El planteamiento de la ley de Newton permitió el su rgimiento de dos clases de fluidos, los
newtonianos y los no-newtonianos. Un fluido es newt oniano cuando existe una relación
lineal entre el esfuerzo cortante y el gradiente de velocidad. Esto implica que para un
líquido que está entre dos planos paralelos, el gra diente de velocidad en la dirección del
distanciamiento de los planos, aumenta de forma lin eal [10].
La Gráfica 1 demuestra que para fluidos newtonianos a mayor esfuerzo cortante, mayor
velocidad experimenta el fluido. Esto implica que l a viscosidad del fluido permanece
constante durante la aplicación de esfuerzos. Asimi smo, cuanto menor es la viscosidad
del fluido, mucho mayor es el gradiente de velocida d que se percibe. Es importante
rescatar, que para un esfuerzo muy pequeño, el flui do tiene velocidades diferentes de
cero (0), pero aún muy pequeñas. Por otra parta, lo s fluidos plásticos, de Bingham,
Pseudoplásticos y Dilatantes hacen parte del grupo de fluidos no-newtonianos.
Los fluidos no-newtonianos, considerando la Gráfica 1, no presentan una relación lineal
entre el esfuerzo y la velocidad del mismo. Este co mportamiento se da porque:
o La viscosidad disminuye a medida que aumenta el es fuerzo, alcanzado un mínimo
en el cual tiende a estabilizarse. Fluidos Pseudopl ásticos.
Flujo Plástico
Flujo Bingham
Pseudoplásticos
Flujo Newtoniano
Flujo Dilatante
τ
τ' τ'’
Gráfica 1. Relación de los esfuerzos cortantes con el gradiente de velocidad del fluido
de acuerdo a los tipos de fluido. (Sherman 1993).
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o La viscosidad disminuye a medida que aumenta el es fuerzo, pero el fluido inicia su
movimiento una vez se alcanza un valor de esfuerzo igual a τ’, denominado como
esfuerzo mínimo.
o El esfuerzo y la velocidad son lineales, lo cual i ndica viscosidad constante, pero
para que el fluido inicie su movimiento se requiere alcanzar un valor de esfuerzo
determinado, lo cual se evidencia en fluidos Bingha m.
o La viscosidad aumenta a medida que aumenta el esfu erzo, alcanzando un máximo
donde existe una tendencia a estabilizarse. Fluidos Dilatantes.
2.2 Microemulsiones
En 1959, Schulman y Montagne visualizaron por medio de un microscopio electrónico la
existencia de estructuras similares a las emulsione s pero de tamaño más pequeñas a las
que llamaron “microemulsiones” [11,12]. La diferenc ia existente entre emulsiones y estas
pequeñas estructuras radica en que las primeras no son termodinámicamente estables y
las segundas si lo son. La estabilidad de las micro emulsiones se debe a que estas se
forman casi sin aporte de energía térmica o mecánic a, espontáneamente al mezclar los
componentes en las proporciones apropiadas, y a que presentan tensiones interfaciales
ultrabajas las cuales disminuyen la energía libre d e Gibbs [11, 13, 14]; en cambio las
emulsiones presentan un aumento del área durante la emulsificación, que produce un
incremento de la energía libre de Gibbs haciéndolas inestables [15].
Otro aspecto característico de las microemulsiones es que en la fase interna tienen un
reducido tamaño de partícula, que no supera los 100 nanómetros (nm.) de diámetro, una
dimensión muy inferior a la longitud de onda de la luz visible, que se sitúa entre los 400
nm. y los 800 nm. Por este motivo, la luz pasa a tr avés de la microemulsión sin sufrir
ninguna reflexión, ni difracción, por lo que son to talmente transparentes y de baja
viscosidad [13].
Las microemulsiones pueden clasificarse, al igual q ue las emulsiones, de acuerdo a las
fases presentes, esto es: dispersiones de aceite en agua (O/W) o de agua en aceite
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(W/O), pero con gotas mucho más pequeñas (ver Grafi ca 2). Las primeras, también
conocidas como micelas o microemulsiones directas, son aquellas en las cuales la fase
lipofílica (aceites y demás) se encuentra dispersa en agua en forma de gotas; dentro de
estas podemos encontrar la mayonesa y algunos tipos de pinturas. Por otra parte, las
segundas, conocidas como micelas inversas o microem ulsiones inversas, son aquellas en
las que la fase acuosa está dispersa en la fase lip ofílica y que por lo general contienen de
50 a 70% de agua [16]. Ejemplos de este tipo de mic roemulsiones encontramos en la
industria de petróleo, margarinas y cremas cosmétic as. Ahora bien, es posible tener en la
fase dispersa una microemulsión inversa y la fase c ontinua un fluido acuoso, de tal forma
que se genera una microemulsión múltiple, conocidas como W/O/W, utilizadas en la
industria farmacéutica con propósitos de retardar l a liberación de ciertos medicamentos
[11].
Gráfica 2. Estructura microscópica de una microemu lsión a una concentración dada de tensoactivo, como
función de la temperatura y concentración de agua [ 14,17].
Un requisito esencial para la formación y estabilid ad es la obtención de una tensión de
superficie de contacto muy baja. Generalmente no es posible reducir adecuadamente la
tensión de superficie de contacto con un solo surfa ctante y es necesario añadir al
Micelas
Micelas inversas
100 % fase acuosa 100 % fase orgánica
Fase bicontinua
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preparado un segundo anfifílico, habitualmente un alcohol de cadena media. El segundo
anfifílico recibe el nombre de co-surfactante [13,1 8].
En esencia, se define una microemulsión como un sis tema conformado por una fase
acuosa (polar), una fase orgánica (apolar) y un ten soactivo o surfactante, siendo dicho
sistema una solución ópticamente isotrópica y estab le. En escala macroscópica la
microemulsión parece ser homogénea, pero molecularm ente es heterogénea. La
estructura interna de una microemulsión a una tempe ratura dada, está determinada por la
proporción de sus constituyentes; la estructura con siste de gotitas esféricas, ó una fase bi-
continua tal como se muestra en la Gráfica 2 [13, 1 5, 17].
Una de las propiedades más importantes de los siste mas micelares es su disponibilidad
para solubilizar una gran variedad de especies; por otro lado se pueden llevar a cabo
reacciones tanto orgánicas como inorgánicas, con el objetivo de obtener diversos
productos que van desde la síntesis de fármacos has ta la obtención de partículas
metálicas [17,19]
2.2.1 Componentes de las Microemulsiones
2.2.1.1 Fase Polar
Se encuentran los Buffers, soluciones salinas y mez clas se solventes hidrofílicos [15].
2.2.1.2 Fase Apolar
Aceites vegetales naturales y modificados, ésteres de ácidos grasos y sus derivados
etoxilados y aceites de silicona [15].
2.2.1.3 Surfactantes
Los surfactantes juegan un papel importante en la p reparación de microemulsiones, ya
que son una especie química con una naturaleza o es tructura polar-no polar, que tiende a
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localizarse entre las fases orgánica y acuosa, form ando una capa monomolecular
adsorbida en la interfase (Gráfica 3). Como se obse rva, la molécula está compuesta de
dos partes fundamentales, una es la parte que conti ene al grupo polar, el cual es afín a la
fase acuosa, y la otra parte contiene al grupo no-p olar, el cual es afín a la fase orgánica
de la microemulsión. Debido al área interfacial gra nde, el surfactante dispone de un medio
adecuado para satisfacer su afinidad dual, y por lo tanto puede producir un sistema con
energía libre inferior a aquella de las fases separ adas. La ubicación del surfactante en la
interfase, impide el paso de moléculas que van de l a superficie al interior del líquido en
busca de un estado de menor energía, disminuyendo e l fenómeno de tensión superficial
[14,17].
Existen dos tipo se surfactantes, iónicos y no ióni cos.
• Surfactantes iónicos: La función de estos aditivos es disminuir la tensió n interfacial,
aumentar la fluidez de la película interfacial, aum entar la movilidad de la cola
hidrocarbonada, mejorar solubilidad mutua y disminu ir las interacciones repulsivas
entre los grupos de cabeza cargados [15]. Este tipo de surfactantes no se ve
afectado por los cambios de temperatura.
Cadena no -polar generalmente compuesta de C e H
(Parte hidrofóbica)
Grupo polar
(parte hidrofílica)
Gráfica 3. Representación esquemática de un surfact ante [14,20].
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• Surfactantes no-iónicos: Las condiciones de microemulsiones estabilizadas po r
este tipo de surfactante son un poco diferentes de las de surfactantes iónicos. Aquí
los únicos factores que influyen en la formulación de la microemulsión son la
naturaleza de los hidrocarburos y la temperatura de operación [15,21]. A
temperaturas bajas, los surfactantes no iónicos son solubles en agua y la
solubilización de hidrocarburos toma lugar en las m icelas normales. Un incremento
en la temperatura hace que el surfactante sea insol uble en agua, por lo tanto el
área de solubilización de la micela normal posee un a concentración mínima de
surfactante.
Los surfactantes no iónicos son mucho más sensibles a la temperatura que los iónicos,
por tal razón últimamente se ha implementado una co mbinación de los dos, surfactante
iónico y no iónico, para mejorar o aumentar la temp eratura de estabilidad. Pero esto trae
la desventaja de usar concentraciones más altas de surfactantes.
Otro aspecto importante de los surfactantes, es que al llegar a la concentración a la cual
se forman micelas, concentración micelar crítica (C MC), donde ocurren cambios
importantes en la formación de una microemulsión, c omo el cambio brusco de la tensión
superficial: esto está en función del tipo de surfa ctante utilizado, y de la interacción con la
fase orgánica del sistema principalmente [14, 15, 1 8, 22]; el cambio en la conductividad:
ésta también depende del tipo de surfactante utiliz ado. Para el caso de surfactante
iónicos, al incrementar la su concentración, la con ductividad tiende a estabilizarse en un
determinado valor, indicando que se ha alcanzado la CMC. Por otro lado los surfactantes
no iónicos, tienden a incrementar o disminuir la co nductividad del sistema, siendo un tanto
más complejo determinar su CMC [22,23]; el cambio e n la viscosidad del sistema:
dependerá principalmente del tipo de cadena no-pola r que posea el surfactante utilizado,
tomando en cuenta que conforme la longitud de la ca dena no-polar sea mayor, la
viscosidad del sistema se incrementará [22,23] ; y el cambio en el pH del sistema: estará
en función de las propiedades de los componentes de la microemulsión, sin embargo, hay
un efecto importante de los grupos que conforman el surfactante utilizado [22,23]. Como
resultado de los puntos anteriores, el tamaño e int eracción de las micelas.
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Por tanto el tipo de microestructura formada se con trola con la naturaleza del surfactante,
su concentración, la temperatura y la estructura mo lecular de la fase orgánica [22].
2.2.2 Tipos de Microemulsiones
En la Gráfica 4 se muestra el diagrama general de f ases de una microemulsión, debe
tomarse en cuenta, que el tamaño de las gotas de la microemulsión está influenciada
principalmente por la relación agua/surfactante, un incremento de esta proporción a
concentración constante de surfactante, podría incr ementar el diámetro promedio de las
gotas, por otro lado, cuando la cantidad de agua y orgánico se mantienen constantes, un
incremento en la cantidad de surfactante podría inc rementar el número de gotas [11,22].
Gráfica 4. Diagrama de fases de una microemulsión [ 14].
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2.2.3 Estabilidad de las Microemulsiones
La estabilidad en contra de la coalescencia de las gotas se logra a través de la adición de
un tercer componente, llamado emulsificante, el cua l generalmente es un agente de
superficie activa o surfactante, que se adsorbe en la interfase de la gota donde pueden
llenar completamente el sistema disperso con su par te hidrofílica localizada en la fase
acuosa y la hidrofóbica en la parte oleosa y produc e una reducción en la repulsión con el
solvente a través de un proceso especifico de agreg ación llamado micelización el cual
hace referencia a un conjunto de fenómenos estático s y dinámicos [17].
2.2.4 Micelas
Las micelas son agregados coloidales que se forman por encima de alguna concentración
de surfactante. Existen dos tipos de micelas: norma les e inversas.
2.2.4.1 Micelas Normales
En las cuales los grupos hidrofílicos del surfactan te están en contacto con el solvente
acuoso, mientras que la parte hidrofóbica del surfa ctante está ubicada en los núcleos
micelares fuera del ambiente acuoso.
2.2.4.2 Micelas Inversas
Presenta una estructura similar pero en este caso e l solvente es la fase oleosa y los
grupos hidrofílicos están localizados en el interio r. Tal como se muestra en la gráfica 5.
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Gráfica 5. Tipos de micelas [24].
Las moléculas del surfactante contienen grupos pola res y apolares; por esta razón el
comportamiento de los surfactantes es de tipo inher ente a su estructura. Solo las micelas
son esféricas en promedio, debido al rápido interca mbio de moléculas de surfactante con
la fase principal y al cambio de las condiciones fí sico-químicas, las cuales son respuestas
a cambios en la formulación o temperatura [20].
En el núcleo de las micelas las sustancias incompat ibles con el solvente pueden entrar
espontáneamente por medio de una solubilización. Es te proceso hace que las micelas
empiecen a hincharse hasta alcanzar tamaños de gota s de 0.1µm con los cuales les es
posible interactuar entre sí en un fenómeno de perc olación (adsorción de líquidos en una
mezcla sólida). Estas micelas hinchadas y empacadas que tienen la capacidad de
solubilizar grandes cantidades tanto de aceite como de agua, se denominan
microemulsiones.
2.2.5 Formulación de Microemulsiones
La correcta formulación de microemulsiones para uso farmacéutico o cosmético exige una
adecuada selección de los componentes de la mezcla, en cuanto a sus características
organolépticas (según la vía de administración a la que vaya destinado), propiedades
fisicoquímicas y propiedades biológicas (ausencia d e toxicidad y de poder irrítate); de la
cantidad apropiada de cada uno de ellos y por supue sto del método de preparación, esto
es el orden y la manera en que deben ser agregadas las materias primas.[20]
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2.2.5.1 Variables de Composición y de formulación físico-qu ímica
Para obtener una buena preparación, lo primero que se debe hacer es definir las variables
de composición y de formulación físico-química. Las variables de composición, son las
proporciones relativas de los constituyentes princi pales del sistema (agua, aceite,
surfactante y co-surfactante). Las variables de for mulación físico-química, incluyen todos
los otros parámetros ya sean físicos como temperatu ra, presión, velocidad de agitación
etc. o químicos [22].
2.2.5.2 HBL (Balance Hidrófilo – Lipófilo)
El otro parámetro que se debe plantear es el balanc e hidrofílico – lipofílico de Griffin o
también conocido como HLB (Hydrophilic Lipophilic B alance) para encontrar el equilibrio
entre las dos tendencias de los surfactantes, pues este método es útil para comparar la
hidrofilicidad de los surfactantes iónicos de una m isma familia utilizados bajo condiciones
iguales (temperatura, naturaleza y proporciones de los constituyentes) [6,18].
2.2.6 Propiedades Fisicoquímicas [15,21]
• Formación espontánea al poner en contacto sus comp onentes, debido a su
estabilidad termodinámica,
• Homogeneidad macroscópica, es decir, transparencia e isotropía óptica,
• Heterogeneidad microscópica debida la existencia d e películas interfaciales de
moléculas de surfactante que separan localmente la fase acuosa de la fase
orgánica,
• Estabilidad termodinámica,
• Mayor posibilidad de filtración,
• Vehiculización para drogas de diferentes polaridad es,
• Baja viscosidad,
• Valores de tensión interfacial significativamente bajos, del orden de 0.001 mN/m,
entre las fases acuosa y orgánica.
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2.3 Reología de las Microemulsiones
En cuanto a las microemulsiones, éstas presentan un comportamiento newtoniano
viscoso. La viscosidad está definida en términos de la fase continua y de la fracción de
volumen de la gota. Esto implica que las gotas se c omportan como esferas rígidas, al
igual que tienen un tamaño mayor en comparación con las moléculas de la fase continua.
De la misma forma, no existe interacción hidrodinám ica entre las gotas y no hay
deslizamiento en la interface aceite-agua. El aumen to de la viscosidad por encima de la
viscosidad de la fase continua es producto de una d isipación de energía, cuando las gotas
del líquido inmiscible son introducidas en la fase continua [21].
Considerando que el tamaño de las gotas en las micr oemulsiones es del orden de
micrómetros y nanómetros, es preciso establecer cie rtas consideraciones con el propósito
de generar un modelo mucho más certero sobre su com portamiento. Cuando la película
de emulsificante fluye, como ocurre con emulsifican tes iónicos, es necesario incluir dentro
del análisis la transmisión de los componentes norm al y tangencial del esfuerzo a través
de la interface y de las gotas. Esto a su vez gener a una circulación de flujo dentro de las
gotas reduciendo la distorsión del flujo de la fase continua alrededor de las gotas. Es
posible reducir la circulación de flujo mediante la selección apropiada de emulsificantes y
de las fases líquidas en interacción [21].
Esta caracterización de las microemulsiones, posibi lita el establecimiento de las
propiedades reológicas de las mismas. Dado lo anter ior, que está sustentado en tamaños
de gotas, inclusive menores a 100 Ă, las propiedades reológicas son de gran interés
porque son las que nos permiten determinar o saber cómo se comportará el fluido al ser
sometido a diferentes procesos químicos [25]. Por e jemplo las fuerzas que se desarrollan
cuando un lubricante es sometido a una deformación a elevadas cizallas es obviamente
de gran importancia para un ingeniero mecánico: en este caso, la viscosidad es la
propiedad reológica de interés. La rigidez de una v iga de acero usada para construir
edificios es de gran importancia para los ingeniero s civiles, y en este caso la propiedad
relevante es el módulo elástico. En el caso de los materiales fundidos, las propiedades
que rigen su comportamiento durante el proceso son de gran importancia para los
ingenieros de plásticos [26]. En el caso farmacéuti co, tema de nuestro interés, las
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20
propiedades reológica a estudiar son la viscosidad y el tamaño de las gotas de las
microemulsiones.
A mediados del siglo XX, Bowcot y Cooke Jr., en dif erentes publicaciones, establecieron
que las gotas de las microemulsiones tenían un tama ño de partícula uniforme, a partir de
datos de viscosidad disponibles en la época que le permitían encajar con el modelo que
relaciona a esta última con una relación de la frac ción de volumen de gota elevada a un
exponente negativo.
[21]
La continua evolución de la ciencia ha llevado al h ombre a incorporar cada vez con mayor
intensidad conocimientos entre varias disciplinas. Dentro de ello, las microemulsiones han
encontrado hoy por hoy un campo grandísimo de aplic ación en la medicina. Generalmente
como vehículos que transportan drogas, vacunas y de más.
2.4 Microemulsiones en la Medicina
A pesar que en la parte médica y farmacéutica las e mulsiones han sido utilizadas desde
hace mucho tiempo para la administración de aceites y medicamentos, ahora es más
frecuente el uso de las microemulsiones, pues estas , como se mencionó anteriormente,
gracias a su tamaño de gota pequeño, su alta solubi lidad y su estabilidad termodinámica,
favorecen la penetración cutánea de diversos princi pios activos en comparación con otras
formas farmacéuticas como las emulsiones. Este tran sporte puede ser mediante tres
rutas: por inyección (parental), por la boca (oral) o por la piel (transdérmico o tópico) y
ojos [11,27].
2.4.1 Microemulsiones Utilizadas para el Transporte de Drogas
La capacidad de penetración de las microemulsiones es mucho mayor que la de ciertas
cremas dermatológicas del mercado una vez aplicadas sobre la piel del hombre. Cuando
se incorpora una tintura lipofílica de curcumin, in grediente principal de cúrcuma, en una
microemulsión de aceite en agua y se aplica sobre l a piel, esta penetra a través del
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21
estrato córneo, llegando inclusive hasta la infudíb ula folicular, mientras que una crema
anfifílica sólo lograr penetrar hasta orificios fol iculares. Esto provee a la medicina de
alternativas en cuanto al desarrollo y procesamient o de tópicos cuya acción será mucho
más rápida dada la profundidad que puede alcanzar a l ser aplicada sobre la piel del
hombre. [28]
Asimismo, las microemulsiones siendo vehículos del transporte de antibióticos en
pacientes particulares (post-trasplante de riñón e hiperlipidemia) representan una
interesante opción para el mejoramiento de los mism os. Ciclosporina es un
inmunosupresor que se emplea en pacientes post-tras plante con la intención de evitar el
rechazo al nuevo órgano. Dentro de este contexto, s e encontró que utilizar
microemulsiones con Tracolimus, otro agente inmunos upresor, resulta en un
mejoramiento en la presión sanguínea y perfil lipíd ico, ocasionando una disminución en la
probabilidad de riesgo en enfermedades cardiovascul ares de 10 años. [29]
La biodisponibilidad es la velocidad y medida en qu e se absorbe el ingrediente activo o la
fracción activa de un fármaco y se hace disponible en el sitio de acción [30]. La
importancia de este concepto indica la cantidad por centual del medicamento en el sitio de
acción. Lo ideal es que se tenga una biodisponibili dad igual a 100%, ya que así se
asegura que el ingrediente activo será liberado sól o en el sitio correspondiente y no pierda
durante el transporte, transformación, dilución, en tre otras.
En este punto, las microemulsiones resultan como lo s vehículos ideales por muchas
razones como formación espontánea, fácil manufactur a, estabilidad termodinámica y
mejoras considerables en la solubilización de mater iales bioactivos. Las microemulsiones
de agua en aceite (W/O) incrementan la solubilidad y biodisponibilidad de las drogas,
permitiendo el establecimiento de qué tipo de micro emulsiones es adecuado para el
transporte de una determinada sustancia o droga. L a adsorción de la droga que está en
una microemulsión está influenciada por el tamaño d e partícula, el coeficiente de partición
de la droga en las dos fases inmiscibles, la presen cia de la fase en la interfase, los
componentes de la microemulsión que actúan como pot enciadores, entre otras. Así, dado
el tipo de microemulsión, directa o inversa, es pre ciso considerar que microemulsiones
W/O son ideales para moléculas lipofílicas, pero ti enden a romperse en el tracto digestivo,
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por lo cual se requiere de una microemulsión difere nte. Los sistemas de liberación de
drogas autoemulsificables (SMEDDS - self-microemuls ifying drug delivery systems), que
contienen W/O microemulsiones capaces de convertirs e en O/W microemulsiones sin
separación de fases se implementa para el suministr o de drogas clásicas, nuevas y
nutraceúticos. [3]
Las microemulsiones también han sido estudiadas com o liberadores de drogas oculares.
Transición de fases en microemulsiones O/W, se eval uaron para la liberación ocular de
drogas hidrofílicas como hidrocloruro de pilocarpin a. Usando dos surfactantes no-iónicos y
diferentes formulaciones en la fase acuosa se encue ntra que microemulsiones aumentan
la biodisponibilidad ocular, de tal forma que el au mento de su viscosidad, aumenta la
retención ocular y consigo la eficiencia de la tera pia misma. Resulta importante este tipo
de acercamientos, ya que las gotas generan drenaje y pérdidas de altos flujos de lágrimas
que a su vez originan pérdida precorneal. [31]
Una vez comprendidos los usos potenciales de microe mulsiones para liberar drogas, es
posible utilizarlas para transportar vacunas. Actua lmente, las vacunas se desarrollan a
partir de tecnología de ADN recombinante, las cuale s son más seguras que las vacunas
tradicionales, pero pobremente inmunogénicas. Esto implica que se requieran agentes
que sin tener un efecto antigénico en sí mismos, si mulan el sistema inmune, aumentando
las respuestas de las vacunas. Microemulsiones de a ceite en agua con partículas
poliméricas han demostrado ser seguras y potentes e n seres humanos para muchas
vacunas, siendo administradas por vía mucosa y perm itiendo el desarrollo de nuevas
vacunas. [32]
2.4.2 Soluciones Parentales
Muy utilizadas en este tipo de sistemas, pues son m ejores transportadoras de materiales
lípido-solubles que los medicamentos, pues estas ll egan a lugares del cuerpo más
específicos.
Se utilizan los dos tipo de microemulsiones, agua e n aceite o aceite en agua, la
escogencia de esta depende de cuál va a ser el uso (lo que se quiere transportar y a qué
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lugar). Por ejemplo las microemulsiones agua-aceite son muy utilizadas para
medicamentos intramusculares, en cambio la emulsión aceite-agua son normalmente
llevadas por rutas intravenosas.
Son microemulsiones grasas de lípidos y triglicérid os de cadena media y larga. Los
triglicéridos de cadena media y larga suministran a l organismo la energía necesaria para
su buen desempeño, los de la cadena media suministr an energía al organismo en
periodos cortos de tiempo, y los de cadena larga e n tiempos largos. Por esta razón han
sido muy utilizadas para la administración de nutri entes esenciales con una solución de
glucosa, aminoácidos, electrolitos y vitaminas. Los principales componentes de una
solución parental son: aceite de soya, glicerol, le citina de huevo, oleato sódico, alpha
tocoferol, triglicéridos de cadena media (MCT), áci do cáprico o decanoico, ácido caprílico
u octanoico, ácidos grasos esenciales como ácido li noleico o ácido alpha linoleico, y por
ultimo agua inyectable [24]. Todos estos compuestos o elementos sirven para satisfacer
las necesidades corporales de proteínas, aminoácido s, aceites grasos, y energía.
2.4.3 Sistema Oral
Se ha usado para proporcionar grasas como la grasa de hígado y la parafina líquida de
una manera más fácil y de mejor sabor. Por lo gener al para poder ser trasportadas por vía
oral, las microemulsiones son de tipo aceite-agua. Estas microemulsiones son adsorbidas
de manera más rápida que los medicamentos normales, tal vez por esta razón son
altamente consumidas.
2.4.4 Transporte por Piel y Ojos
Entre estas microemulsiones se encuentras las pomad as, cremas farmacéuticas para la
piel y los ojos. La distribución de la droga entre las varias fases de la piel y la
concertación total del medicamento definen el gradi ente de concentraciones total que
existe a través de esta. La proporción de fase oleo sa y acuosa afecta el grado de
hidratación, por tanto la tasa de penetración de la s drogas. En esta parte, la viscosidad de
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la microemulsión es una propiedad que juega un pape l sumamente importante, pues esta
es la que debe ser modificada según lo deseado [21] .
2.5 Caracterización de Microemulsiones para el Tran sporte transdérmico de Drogas.
Algunos de los estudios que se han realizado acerca del tema, caracterización reológica
de microemulsiones para trasporte transdérmico de d roga, han sido la base para el
desarrollo de este proyecto. A continuación se indi can las principales ideas que se
extrajeron de dichos estudios para ser aplicadas en este proyecto como tal.
2.5.1 Sistemas de Microemulsiones para el Transport e Transdérmico de Triptolido
[33]
La caracterización de este tipo de microemulsiones, con el propósito de investigar y
formular un nuevo tipo de microemulsión, se hace a partir la construcción de diagrama de
fase pseudo ternario lo cual fue resultado de la ti tulación con agua a temperatura
ambiente (25°C). Tres diagramas de fases fueron gen erados con 1:1, 2:1 y 3:1 relación de
Tween 80 a PG, respectivamente. Para cada uno de la s relaciones anteriores, se varió la
relación de aceite a la mezcla de surfactante y co- surfactante así: 0.5:9.5, 1:9, 1.5:8.5,
2:8,2.5:7.5, 3:7, 3.5:6.5, 4:6, 4.5: 5.5, 5:5, 5.5: 4.5, 6:4, 6.5:3.5, 7:3, 7.5:2.5, 8:2, 8.5:1.5,
9:1, 9.5:0.5. La caracterización se hace mediante l a determinación de pH, viscosidad,
índice de refracción y tamaño de gota.
A partir de lo anterior, se establece que aproximad amente de 2 a 3 horas se requiere para
obtener una microemulsión transparente conteniendo 20% de Tween 80®, 10% de PG y
6% de ácido oleico. Es preciso considerar que prime ro se debe solubilizar el Tween 80®
en la fase acuosa y luego se debe adicionar a la f ase aceite, que contiene PG y ácido
oleico, para obtener una microemulsión clara rápida mente. El orden en el cual se agregue
el Tween 80® no afecta las propiedades fisicoquímic as de la microemulsión. De la misma
manera el estudio del efecto de la adición del co-s urfactante permite concretar que no
altera las propiedades fisicoquímicas de la microem ulsión.
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Respecto al tamaño de gota de la microemulsión, se encontró que a mayor porcentaje de
aceite y surfactante mayor de tamaño de gota, mayor viscosidad y mayor índice de
refracción. Para aquellas formulaciones que contenían 1% de mentol se presenta un
aumento en el tamaño de gota, de aproximadamente 19 %, mientras que la viscosidad, pH
e índice de refracción se mantienes invariantes.
2.5.2 Influencia de Microemulsiones en el Transport e Cutáneo de Drogas [6]
La discusión de la influencia que tiene la composic ión, las características de los
componentes y la estructura de la microemulsión en la liberación potencial de la droga
tanto como la tolerancia a estos vehículos, permite determinar que para la formación de
una microemulsión es necesaria la producción de una muy pequeña tensión interfacial en
la interfase aceite-agua para garantizar excelente contacto entre la piel y el vehículo de
transporte sobre el área de aplicación, la formació n de una película de surfactante
interfacial altamente fluida y la penetración y aso ciación de las moléculas de la fase aceite
con la película interfacial de surfactante. En cuan to al co-surfactante, éste tiende a ampliar
el rango de existencia de una microemulsión para un sistema que es capaz de formarla en
ausencia de este.
Para la preparación de la microemulsión es importan te realizar una buena selección de
los componentes que van a hacer parte de ella, es decir escoger compuestos capaces de
formar microemulsiones, no tóxicos, y que tengan la capacidad de cumplir con los
requerimientos para la óptima absorción dérmica. Es to conduce, por ejemplo, a
establecer alta solubilidad y alta actividad termo dinámica de la droga.
2.5.3 Impregnación transdérmica de Apomorfina en la piel a través de
microemulsiones [34]
El estudio de microemulsiones para transporte de Ap omorfina, consiste en la
caracterización de las gotas de 2 microemulsiones c on diferentes composiciones. Como
resultados se obtuvieron tamaños de gota entre 50 y 75 nm, respectivamente. Por lo
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tanto, se puede concluir que el tamaño de gota de l a microemulsión depende
directamente de su composición. El tamaño de gota ó ptimo es aquel que garantiza el
cumplimiento de uno de los requisitos más important e para la aplicación transdérmica,
que la droga transportada pueda llegar a la superfi cie de la piel en cantidades y flujos
adecuados.
2.5.4 Modificación de la penetración de droga en la piel humana utilizando
microemulsiones [35]
Una microemulsión W/O que transporta hidrocloruro d e difenhidramina (DPH) fue
estudiada con el fin de determinar la influencia de factores como viscosidad, fracción de
volumen de la fase dispersa y el tipo de surfactant e en el mecanismo de liberación de
drogas.
La caracterización en cuanto al tamaño de gota de l a microemulsión se lleva a cabo por
medio de microscopía de polarización, microscopía e lectrónica y luz laser.
Este estudio permite establecer que las microemulsi ones pueden reducir la tensión entre
la piel y el transportador de la droga, debido a su cercanía con los lípidos, obteniendo
mejores resultados de penetración a través de las c apas de la piel. Una propiedad
característica de las microemulsiones corresponde a su capacidad de difusión en una
solución amortiguadora.
2.5.5 Nueva microemulsión facilita la penetración p ercutánea in vitro y la
biodisponibilidad cutánea de drogas in vivo [36].
Las microemulsiones formuladas con tetra glicol com o co-surfactante, gliceril oleato
combinado con polioxil (PEG 40-estearato o PEG 40- Aceite de ricino hidrogenado) como
surfactante, isopropil palmitato y agua, para el tr ansporte cutáneo de lidocaína, fueron
caracterizadas y comparadas con la crema EMLA, teni endo en cuenta propiedades como
viscosidad, conductividad eléctrica, tamaño de gota , permeabilidad de la lidocaína a
través de la piel y la biodisponibilidad de la piel ante la aplicación tópica de lidocaína.
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Como resultado se obtuvo que la conductividad eléct rica de las microemulsiones aumenta
con el contenido de agua, que la lidocaína aumenta el tamaño de la gota en la
microemulsión, esto implica que la droga se acumula en la capa interfacial de las gotas
más que en la fase continua, que la penetración cut ánea es gobernada principalmente por
dos factores: contenido de agua y relación CoS/S, y que las concentraciones de lidocaína
fueron mayores en las pieles en donde se aplico la microemulsión que en las que se
aplico la crema EMLA.
2.5.6 Microemulsión W/O de AOT (Sodio bi-etilexil s ulfosuccinato) como mejorador
de la penetración en el transporte transdérmico de 5-Fluorouracil (5-FU) [37]
El estudio de la microemulsión W/O de AOT permiten determinar que para obtener mejor
penetración de la droga, se pretende reducir las pr opiedades de barrera del estrato
corneo y aumentar las propiedades de difusión de la misma.
En este estudio se encontró que a medida que aument a la cantidad de agua solubilizada
en la microemulsión, la infiltración de la droga a través de la piel también aumenta
significativamente y se presenta mayor fluidización de lípidos; que surfactantes no-iónicos
que forman microemulsiones W/O en medios no acuoso, como el AOT, presentan un
buen balance hidrofilico-lipofilico, lo que permite la formación de micelas inversas sin
alcohol y conjunto de micelas normales en medios no acuosos y acuosos,
respectivamente sin usar ningún co-surfactante.
2.5.7 Efecto de la composición de microemulsiones d e lecitina/n-
propanol/isopropil- miristato/agua sobre las propie dades de barrera de la piel
de ratones para la infiltración transdérmica de hid rocloruro de tetracaina
(THCl): In vitro [38].
Mediante la realización de dos tipos de microemulsi ón, (O/W y W/O) se estudia el efecto
de la composición en la penetración transdérmica in vitro de hidrocloruro de tetracaina
teniendo como resultados que el flujo del THCl haci a la piel efectivamente depende de la
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composición de la microemulsión, principalmente de la concentración de agua. A mayor
concentración de agua, mayor flux. Se obtuvieron me jores resultado con la microemulsión
de tipo O/W.
2.5.8 Microemulsiones como medio de transporte tran sdérmico de drogas [2]
Los estudios de microemulsiones se llevan a cabo co n el fin de determinar la influencia de
la composición, de los componentes, y de la estruct ura de la microemulsión sobre el
potencial de entrega de droga, así como la tolerabi lidad de estos vehículos tanto in vitro
como in vivo.
Primero, teniendo en cuenta que la microemulsión se compone de una fase oleica (ácidos
grasos saturados e insaturados, el más usado es el acido oleico), surfactantes (sustancias
de baja toxicidad principalmente fosfolípidos) que ayudan a mejorar la penetración, co-
surfactante (alcanos de cadenas cortas como el etan ol que es uno de los más usados)
que aumentan la solubilidad de la droga en el medio en el que va a ser transportada y
reducen la tensión interfacial de la capa del surfa ctante y una fase acuosa, se debe hacer
una buena selección de ellos para obtener resultado s satisfactorios.
Los estudios de una microemulsión también involucra n medidas de viscosidad,
conductividad, TEM, NMR, DLS, SANS y SAXS: rayos X que se resumen en su
caracterización
Es importante tener en cuenta que la razón de entre ga depende del tipo de droga, de la
estructura y de los ingredientes de la microemulsió n; que los mecanismos para mejorar la
penetración de la droga a través de la piel afectan la piel y modifican la formulación, por lo
tanto la partición, difusión y solubilidad son alte radas; que las microemulsiones tienen
como ventaja su facilidad, conveniencia y bajo cost o de preparación, y su alta
biodisponibilidad; que las microemulsiones protegen a las drogas de la degradación,
hidrólisis, y la oxidación. De igual manera pueden evitar la irritación y la toxicidad de la
droga; y que las microemulsiones son escogidas para el transporte transdérmica de
droga, porque tienen una alta capacidad de solubili zación de drogas hidrofílicas e
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hidrofóbicas, son termodinámicamente estables, son fáciles de formular, poseen bajo
costo de preparación, son espontaneas, transparente s, poseen baja viscosidad.
2.5.9 Sistema de microemulsiones esteres de sacaros a/co-surfactante para
transporte transdérmico: evolución de estructuras b icontinuas [39]
En este estudio se evalúa el funcionamiento de éste res de sacarosa como co-surfactantes
en la formulación de microemulsiones que contengan agua y cetearil octanoato como la
fase oleica. De igual manera se estudió la influenc ia de la longitud de cadena del
surfactante sobre el comportamiento de la fase; el rol del co-surfactante en la forma y
tamaño de las áreas de la microemulsión, es decir, el estudio de la concentración (K m ) y
naturaleza del co-surfactante; y la influencia del HLB.
Se obtuvo que los diferentes parámetros que podrían mejorar las áreas de la
microemulsión y aumentar la capacidad de solubiliza r agua en aceite son: empleo de un
co-surfactante e influencia de valores de HLB. El a umento del a solubilización se logra por
medio del uso de co-surfactantes pues este causa un a disminución transitoria de la
tensión interfacial durante la formación de la disp ersión. Se recomienda usar etanol
porque constituye una clase homogénea ampliamente u tilizada en sistemas de
microemulsión. Los co-surfactantes deben ser elegid os por su poca afinidad ya sea con la
fase continua o dispersa.
2.5.10 Microemulsiones de lecitina para transporte transdérmico de lidocaína [8]
Microemulsiones de lecitina tipo O/W, W/O y biconti nuas fueron estudiadas para ver cuál
de estas es más eficaz para el transporte transdér mico, para esto se realizó la
caracterización de cada una de ellas a través de la medición de tamaño de gota y
viscosidad, obteniendo que la viscosidad en la micr oemulsión de Tipo W/O es menor que
la de Tipo O/W.
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Como resultados también se tiene que un aumento en la viscosidad ocurre para acercar la
microemulsión Tipo bicontinuo a una tipo W/O o O/W, sin embargo la viscosidad es
ligeramente menos para los sistemas Tipo bicontinuo s; que la viscosidad es una función
del surfactante, agua, tipo de aceite y concentraci ón; que el tamaño de gota de la
microemulsión aumenta a medida que la formulación s e acerque al sistema bicontinuo;
que un tamaño pequeño de gota (6-11nm) hace de la m icroemulsión un sistema
ópticamente transparente y con un área interfacial alta; que las microemulsiones de tipo
W/O y bicontinuas producen mayores flux, absorción y permeabilidad.
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3 METODOLOGIA
Las características y propiedades de las microemuls iones dependen tanto de su
formulación como de parámetros envueltos en el proc edimiento de preparación, es por
esto que para obtener buenos resultados a la hora d e la caracterización es necesario
seguir una serie de pasos específicos para garantiz ar la reproductividad de dichos
resultados.
En detalle, la metodología de experimentación se ll evó a cabo en cuatro etapas:
Primera etapa: Constituye una revisión bibliográfic a de las diferentes formulaciones
empleadas para la elaboración de microemulsiones pa ra transporte transdérmico de
droga.
Segunda etapa: En esta etapa se determina un rango de composiciones entre las cuales
es posible hacer una microemulsión, evaluando los l ímites que permitirán la variación en
las composiciones al momento de preparar las microe mulsiones.
Tercera etapa: Esta etapa se reserva para la experi mentación y trabajo de laboratorio. Se
elaborarán microemulsiones de diferentes composiciones y a diferentes condiciones de
proceso, en este caso lo que se varía es la velocid ad de agitación a la hora de preparar
las microemulsiones. Una vez preparadas las microem ulsiones, se determinarán las
propiedades de las mismas mediante la utilización d e pHmetros, viscosímetros,
refractómetro, microscopio electrónico y analizador de tamaño de partículas.
Cuarta etapa: Es aquella en la que se realiza el an álisis de los resultados obtenidos para
establecer la relación existente entre las combinac iones de formulación y variable de
proceso y las características reológicas de las mic roemulsiones que se usan para
transportar drogas.
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3.1 Formulación de las microemulsiones
Las formulaciones bases para la preparación de las microemulsiones son las
composiciones propuestas por Chen y sus co-trabajad ores en el articulo “A study of
microemulsión systems for transdermal delivery of t ripotolide”, y se encuentran
establecidas en la Tabla 1.
ME1 ME2 ME3 MEP1 MEP2Acido Oleico 1,5 1,5 6 1,5 1,5Tween 80® 20 38 20 20 20Propilenglicol 10 19 10 10 10Agua 68,5 41,5 64 67,5 51,8Limomeno/Mentol 1 16,7
Tabla 1: Composiciones de las microemulsiones a car acterizar
Las composiciones anteriores están dadas en un % w/ w.
3.2 Generalidades de las materias primas
Las materias primas utilizadas para la preparación de las microemulsiones son:
• Acido oleico tipo industrial, el cual se compra en Químicos Campota (Bogotá,
Colombia).
• Propilenglicol (PG) grado USP, el cual también se adquiere de Químicos Campota
(Bogotá, Colombia).
• Tween 80® (Polisorbato 80), se consigue en Proqui mort y Química Líder (Bogotá,
Colombia). Este es un surfactante y emulsificante n o iónico, viscoso, de color
amarillo y soluble en agua [40]. Su estructura quím ica se muestra en la Grafica 6.
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Grafica 6: Estructura molecular del Tween 80® [6].
• Limoneno y cristales de mentol, son cortesía de Fa ctores y Mercadeo (Bogotá,
Colombia) debido a que la cantidad utilizada es mín ima. El limoneno es un aceite
esencial, en el cual se encuentra los terpenos que están compuestos por átomos
de carbón, hidrógeno y oxígeno como [41].
3.3 Descripción de los equipos utilizados
Aparte de los instrumentos habituales de los labora torios, como beakers, planchas de
calentamiento, agitadores magnéticos, espátulas, ba lanzas, entre otras, se requiere de
otros equipos específicos para la preparación y car acterización de las microemulsiones.
Dichos equipos son:
• Dispermat® (BYK-Gardner, Columbia, Estados Unidos de América) el cual es un
equipo que se utiliza para agitar la mezcla durante el proceso de obtención de la
microemulsión. Igualmente representa el equipo que permitirá variar las
condiciones de proceso a evaluar. Este es un disper sador de altas velocidades
que alcanza valores hasta de 20.000 RPM. Ver Grafic a 7.
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Gráfica 7. Dispermat.
• pHmetro Mettler Toledo 220 (Mettler Toledo, Columb us, Ohio, Estados Unidos de
América), es el equipo utilizado para medir el pH d e las microemulsiones a
temperatura ambiente. Ver Grafica 8.
Gráfica 8. pHmetro.
• Viscosímetro Digital DV-E (Brookfield, Middleboro, Massachusetts, Estados Unidos
de América). Equipo utilizado para medir la viscosi dad de las microemulsiones a
temperatura ambiente. Esta medición se realiza con las agujas No 61, 62 y 63 con
velocidades de cizallamiento de 1.5 rpm a 100 rpm. Ver Grafica 9.
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35
Gráfica 9. Viscosímetro.
• Refractómetro convexo Abbe Ref. 8200 (Ceti, Bélgic a) para medir el índice de
refracción de las microemulsiones a temperatura amb iente. Ver Grafica 10.
Gráfica 10. Refractómetro
• 90 Plus Particle Size Analizer (Bookhaven Corporat ion, Hotsville, NY, Estados
Unidos de América) con el que se determina el tamañ o de gota y el índice de
polidispersidad de las microemulsiones. Este equipo funciona con escaneo de luz
dinámica. Las medidas se realizan con un laser está ndar 35mW a un ángulo de
1.37˚ y una longitud de onda de 658 nm. Considerand o la operación del equipo, es
importante resaltar que la solución resultante de l a mezcla del Tween 80® y el
agua debe ser caracterizada en cuanto a viscosidad e índice de refracción, de tal
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36
manera que el cálculo del tamaño de gota calculado con la ecuación de Stokes-
Einstein sea el correcto. Ver Gráfica 11.
Gráfica 11. Analizador de tamaño de partículas
3.4 Protocolo
El orden en que las sustancias se mezclen resulta r elevante para la consideración del
tiempo requerido para obtener una microemulsión [11 ]. Es por esto que se establece cuál
es el orden en el que las sustancias deben ser mezc ladas al igual que la forma en qué
esta mezcla se realiza el cual se observa en la Grá fica 12.
Gráfica 12. Protocolo de mezcla para la obtención d e una microemulsión
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Considerando la naturaleza de las sustancias es pre ciso mezclar en primera instancia el
Tween 80® y el agua. El valor del Balance Hidrófili co-Lipófilico (HLB) para el Tween 80®
es 15.0 [42] lo cual indica que éste es más afín al agua. Una fase acuosa homogénea se
obtiene mezclando bajo suave agitación magnética es tas sustancias. El tiempo requerido
para este proceso de mezclado es variable y depende directamente de la relación Tween
80®/Agua.
Luego de la obtención de una fase acuosa homogénea es preciso adicionarle el acido
oleico, mientras ésta es agitada en el Dispermat®. Seguidamente, el propilenglicol es
agregado gota a gota a la mezcla obtenida de la fas e acuosa y ácido oleico y se mantiene
agitando durante 30 minutos. La velocidad de agitac ión estándar durante esta parte del
proceso es de 500 RPM.
Para evaluar la influencia de la adición del limone no y el mentol, reconocidos como
potenciadores de la penetración [33,41], en el comp ortamiento reológico de las
microemulsiones, se preparan las microemulsiones ME P1 y MEP2, tal como se muestra
en la tabla 1, para ser caracterizadas.
La adición de los potenciadores de la penetración s e hizo una vez obtenida la
microemulsión bajo suave agitación magnética.
Finalmente, la condición de proceso a evaluar es la velocidad de agitación (Dispermat®),
la cual se lleva a cabo a partir de la adición de á cido oleico a la fase acuosa hasta 30
minutos después de agregada la última gota de PG. A sí, la agitación se varió a 750 y a
1000 RPM, para verificar el comportamiento reológic o de la microemulsión resultante de
una composición específica, en este caso se utilizó la ME1.
Para cada preparación se realizó una réplica con el propósito de verificar la
reproducibilidad de las microemulsiones.
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38
10
20
Vis
cosi
dad
(cP)
Velocidad de Cizallamiento
Formulacion ME1
ME1-500ii
ME1-500i
Escala Logaritmica
4 RESULTADOS Y DISCUSION
4.1 Viscosidad
• Variación de la composición
Considerando la composición 1, ME1, es de esperarse que se obtenga una microemulsión
con una viscosidad baja, debido al alto porcentaje de agua en la composición, al igual que
el comportamiento del fluido fuese newtoniano.
La Gráfica 13 muestra que la viscosidad se mantiene constante a diferentes velocidades
de cizallamiento. Esto corrobora efectivamente el s upuesto que la microemulsión se iba a
comportar como un fluido newtoniano.
Gráfica 13. Viscosidad para ME1
100
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39
1500
1 10
Vis
cosi
dad
(cP)
Velocidad de Cizallamiento
Formulacion ME2
ME2-i
ME2-ii
Escala Logaritmica
En lo referente a la magnitud de la viscosidad, ME1 presenta una viscosidad igual a 27.84
cP. Este valor corresponde a un valor bajo de visco sidad teniendo en cuenta que
emulsiones utilizadas para el trasporte de drogas t ienen viscosidades de 126 cP [43].
Estas características de baja viscosidad y comporta miento newtoniano del fluido hacen
que microemulsiones de este tipo sean empleadas par a el transporte de drogas
reemplazando el uso de emulsiones que son inestable s [2-4].
A diferencia de ME1, ME2 (Ver gráfica 14) presenta una viscosidad mucho mayor,
alrededor de 2657 cP. Este aumento equivalente a do s órdenes de magnitud está
relacionado directamente con la cantidad de Tween 8 0® que contiene la microemulsión,
es decir con la relación Tween 80® y agua de la fas e acuosa para esta microemulsión.
Para la consecución de una fase acuosa homogénea fu e necesario esperar alrededor de
8 horas para que el Tween 80® se pudiera disolver e n el agua
Gráfica 14. Viscosidad ME2
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40
1
10
100
10 100
Vis
cosi
dad
(cP)
Velocidad de Cizallamiento
Formulacion ME3
ME3-i
ME3-ii
Escala Logaritmica
A diferencia de ME2, la composición 3, ME3 presenta una viscosidad igual a 35.7 cP. Al
igual que ME1, la fase acuosa de ésta microemulsión tomo alrededor de 3 horas. El valor
de la viscosidad es nuevamente bajo, corroborando q ue la cantidad de Tween 80® afecta
representativamente la viscosidad de la microemulsi ón que se obtiene, mientras que la
incidencia de la cantidad de ácido oleico es compar ativamente menor.
La Gráfica 15 permite establecer que la microemulsi ón de la composición 3, se comporta
como un fluido newtoniano al igual que ME1 y ME2 lo que indica que sin importar las
diferencias que existen entre una composición y otr a las microemulsiones aquí obtenidas
se comportan siempre como fluidos newtonianos.
• Evaluación de las condiciones de proceso
La viscosidad de las microemulsiones preparadas a 7 50 y 1000 RPM se comparó con la
obtenida bajo agitación a 500 RPM.
Gráfica 15 Viscosidad ME3
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41
La Gráfica 16 muestra los resultados de esta compar ación evidenciando que la viscosidad
no varía significativamente, demostrando que la vel ocidad de agitación no afecta la
viscosidad de la microemulsión que se obtiene.
De la Gráfica 16 también es posible establecer que el comportamiento de las
microemulsiones obtenidas a 750 y 1000 RPM es newto niano al igual que la obtenida a
500 RPM.
A partir de lo anterior, la velocidad de agitación no afecta la viscosidad de la
microemulsión, manteniéndose para todas en el mismo rango, ni el comportamiento del
fluido, siendo para todas newtoniano.
• Adición de potenciadores de la penetración
El efecto de los potenciadores de la penetración co mo el limoneno y el mentol en la
viscosidad se analizó y se evidencia en la gráfica 17. Es posible apreciar que la
viscosidad una vez adicionado el limoneno es menor, mientras que con el mentol
aumenta. El aumento en la viscosidad debido a la ad ición de mentol, está relacionada con
que el mentol adicionado estaba en forma de cristal es. El aumento en la viscosidad de la
.
Gráfica 16. Viscosidad ME1 A diferentes velocidades de agitación
5
50
20
Vis
cosi
dad
(cP)
Velocidad de Cizallamiento
Condiciones de Proceso
ME1-750i
ME1-750ii
ME1-500i
ME1-500ii
ME1-1000i
ME1-1000ii
Escala Logaritmica
200
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42
microemulsión del mentol fue equivalente a un 73% y la disminución de la viscosidad en la
microemulsión con limoneno fue igual a 13%.
Las microemulsiones obtenidas mantienen el comporta miento newtoniano, a pesar de la
adición de los potenciadores de la penetración.
Cuando la composición de limoneno y el mentol se au menta al 16.7%, esto es MEP2, se
observa que la solución formada no corresponde a un a microemulsión. La gráfica 18
muestra claramente que lo que se obtuvo perdió por completo la transparencia, a
diferencia de la gráfica 19, en donde se observa la apariencia de una típica microemulsión
correspondiente a la formulación 1.
Gráfica 17. Efecto de la adición de potenciadores e n al viscosidad de ME1
100
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43
4.2 Tamaño de Gota
• Variación de la composición
El diámetro de gota fue el parámetro que en últimas corroboró si lo que se obtenía era
una microemulsión.
Para la composición 1, ME1 la distribución del diám etro de gota se muestra en la gráfica
6, donde se puede aprecia que ésta es una distribuc ión normal unimodal. En lo que refiere
a la magnitud del diámetro de gota, vemos que para la microemulsión original el valor más
probable del diámetro es igual a 2.3nm. Se aprecia de igual manera que la distribución es
relativamente angosta, asemejándose a la campana de Gauss. Ver gráfica 20.
La distribución del tamaño de partícula para ME2, c uya viscosidad fue
representativamente mayor, muestra que el tamaño di sminuye, lo cual se puede
comprender debido a que como las gotas son más pequ eñas la cantidad de éstas
aumenta y por consiguiente la resistencia a fluir t ambién lo hace. La Gráfica 21 muestra
que el diámetro más probable para la composición 2, ME2 es igual a 0.6nm, el cual
representativamente menor en comparación a ME1 e ig ual a una disminución del 74%.
Gráfica 19. Formulación con 16,7%
de limoneno
Gráfica 18. Microemulsión ME1
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Para la composición 3, ME3, donde la cantidad de ac ido oleico aumenta, se observa un
aumento en el diámetro de la partícula. Esto es pro bable debido a que un mayor volumen
de fase dispersa implica para este caso particular gotas más grandes. Esto se evidencia
en la Gráfica 22, donde el diámetro más probable de ME3 77.6 nm, lo que corresponde a
un aumento de aproximadamente 34 veces el diámetro de gota o partícula de ME1.
Gráfica 20. Distribución del tamaño de partículas p ara ME1
Gráfica 21. Distribución de tamaño de gota ME2
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• Evaluación de las condiciones de proceso
El efecto de la velocidad de agitación en el tamaño de gota resulta ser bastante particular.
A medida que la velocidad de agitación aumenta el t amaño de gota de las
microemulsiones medido al día inmediatamente siguie nte aumenta, según lo muestra la
gráfica 23. Este aumento es debido a la formación d e burbujas de aire que se encuentran
estables dentro del sistema, siendo mayor el diámet ro de estas burbujas a medida que la
velocidad de agitación aumenta. Así para una veloci dad de agitación igual a 1000 RPM el
diámetro de gota más probable es igual a 576.9 nm y para 750 RPM es igual a 431.7 nm.
Es de esperarse que a medida que transcurren el tie mpo, las burbujas de aire vayan
perdiendo estabilidad en el sistema y salgan del mi smo, posibilitando una medida mucho
más certera del tamaño de gota. Esto sucedió cuando a los 14 días se determina
nuevamente el tamaño de gota para las microemulsion es y la distribución pasó de tener
un valor más probable de 431.7nm a 4.6nm y de 576.9 nm a 213.4nm para velocidades de
agitación de 750 RPM y 1000 RPM respectivamente. La s Figuras 24 y 25 muestran que la
Gráfica 22. Distribución de tamaño de gota para ME3 .
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distribución del tamaño de gota variando las condic iones de agitación es una distribución
normal unimodal.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
230 320 410 500 590 680 770 860 950 1040 1130 1220
Inte
nsid
ad %
Diametro de gota (nm)
Distribucion del Diametro de Particula
ME1-1000 (1 dia)
ME1-750 (1 dia)
Gráfica 23. Distribución del Diámetro de partícula de ME1 a 750 rpm al día 1 de preparación
Gráfica 24. Distribución del diámetro de partícula de ME1 a 750 rpm 14 días después de la preparación
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• Adición de potenciadores de la penetración
Otro aspecto importante a considerar es el tamaño d e gota de la microemulsión con
limoneno. Ya se tiene certeza que la viscosidad dis minuyó en aproximadamente un 15%.
Para esta microemulsión, el tamaño de gota promedio es igual a 17nm. La gráfica 26
muestra la distribución del tamaño de gota para est a microemulsión, que corresponde a la
composición MEP1. En comparación con ME1, MEP1 tien e aumento en el tamaño de gota
promedio de 15 nm.
Para la microemulsión con mentol, MEP1, la distribu ción del tamaño de gota presenta
valores altísimos en comparación con los valores de las microemulsiones desarrolladas
en general. Como se explico para la viscosidad, la incidencia de la solubilización de los
cristales de mentol se evidencia en el diámetro de las gotas de la microemulsión
resultante, demostrando que a pesar que a simple vi sta está homogénea la solución
existen aún cristales de tamaños apreciables que im piden obtener una medida certera.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
100 150 200 250 300 350
Inte
nsid
ad %
Diametro de gota (nm)
Distribucion del Diametro de Particula
ME1-1000 (14 dia)
Gráfica 25. Distribución del diámetro de partícula de ME1 a 1000 rpm 14 días después de la preparación
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4.3 Índice de refracción y pH
La Tabla 2 muestra los resultados obtenidos para el índice de refracción y el pH de cada
una de las microemulsiones elaboradas. Se puede ver que no hay una variación
significativa en los valores, por lo tanto no hay v erdaderamente una influencia de la
composición del Tween 80® y el ácido oleico, al igu al que mentol y limoneno.
IR pH
ME1-i 13.761 5.12
ME1-ii 13.749 4.89
ME2-i 14.179 5.67
ME2-ii 14.158 5.51
ME3-i 13.826 4.18
ME3-ii 13.854 4.21
ME1-750 i 13.753 4.79
ME1-750 ii 13.751 4.67
ME1-1000 i 13.755 4.84
ME1-1000 ii 13.749 4.67
MEP1-Limoneno i 13.770 4.97
MEP1-Limoneno ii 13.769 5.01 MEP1-Mentol i 13.772 4.79
MEP1-Mentol ii 13.779 4.89 Tabla 2: Índices de Refracción (IR) y pH de las mic roemulsiones elaboradas
Gráfica 26. Distribución del tamaño de partícula pa ra la formulación 1 de potenciadores, MEP1.
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5 CONCLUSIONES
• Se estableció el protocolo a seguir para la obtenc ión de una microemulsión, al
igual que se evaluó la influencia de la composición , de las condiciones de proceso
y de la adición de potenciadores de la penetración como el limoneno y el mentol.
• El proceso aquí descrito para obtener una microemu lsión resulta ser determinante.
Hacerlo de otra forma implicaría la obtención de un a solución que no es una
microemulsión.
• La composición afecta directamente la viscosidad, el diámetro de gota. A medida
que aumenta la viscosidad de la microemulsión dismi nuye el diámetro de gota,
mientras que éste aumenta cuando aumenta la cantida d de ácido oleico en la
microemulsión. La viscosidad de la microemulsión es proporcional a la cantidad de
Tween 80® que tiene la misma. A pesar de ello las d iferentes composiciones
empleadas no afectan el comportamiento reológico de la microemulsión, debido a
que siempre fue newtoniano.
• Para velocidades de agitación entre 500 RPM y 1000 RPM y una composición
determinada, las propiedades de la microemulsión no cambian. El comportamiento
de las microemulsiones obtenidas es newtoniano y la s viscosidades no son
diferentes.
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• La adición de potenciadores de la penetración como el limoneno y mentol permite
establecer que no cualquier potenciador es el indic ado para la microemulsión
desarrollada. Igualmente la cantidad en que éstos s e adicionen a la microemulsión
es crítica, dado que para las microemulsiones aquí desarrolladas el 16.7% de
mentol o limoneno corresponde al inicio de una regi ón de no existencia de
microemulsiones. En cuanto a la viscosidad de la mi croemulsión, ésta disminuye a
medida que se adiciona el limoneno, mientras que el tamaño de gota aumenta, lo
cual ratifica el por qué del uso de estos potenciad ores en soluciones tópicas.
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