ipertensione polmonare sett 2009
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Ipertensione polmonare sett 2009TRANSCRIPT
FADOI Ipertensione Polmonare Ipertensione Polmonare nelle connettivitinelle connettiviti
Milano 14-15 settembre 2009 Milano 14-15 settembre 2009
Marcatori Biologici per la Marcatori Biologici per la diagnosi ed il monitoraggio diagnosi ed il monitoraggio
A. MazzoneMazzone
Dir. Dipartimento Area MedicaDir. Dipartimento Area MedicaAO. Ospedale Civile di Legnano AO. Ospedale Civile di Legnano
SCLERODERMIASCLERODERMIAUNAUNA
MALATTIA DAI MILLE MALATTIA DAI MILLE VOLTI….VOLTI….
Cute:Cute:• edema precoce alle maniedema precoce alle mani• tardivamente cute fissa al sottocutetardivamente cute fissa al sottocute• telangiectasietelangiectasie• cute calcinosicacute calcinosica• ulcere su pelle atroficaulcere su pelle atrofica
Vasi: Vasi:
•Raynaud: cutaneo, cardiaco, Raynaud: cutaneo, cardiaco, polmonare, renalepolmonare, renale
Cuore:Cuore:• PericarditePericardite• ischemia per Raynaudsischemia per Raynauds• bande necrotiche di bande necrotiche di contrazione (fibrosi contrazione (fibrosi parcellare)parcellare)• scompenso secondario a scompenso secondario a ipertensione sistemica o ipertensione sistemica o polmonarepolmonare
Pulmone:Pulmone:• fibrosi interstitiale fibrosi interstitiale => low TLC=> low TLC• ipertensione ipertensione polmonare (danno polmonare (danno endoteliale => endoteliale => proliferazione intimale)proliferazione intimale)
GI:GI:• esofago - basso LES => esofago - basso LES => reflusso + restringimentoreflusso + restringimento• stomaco: ritardato stomaco: ritardato svuotamento gastrico, svuotamento gastrico, sovrapposizione batterica, sovrapposizione batterica, malassorbimentomalassorbimento• colon: diverticoli, stipsi, colon: diverticoli, stipsi, ostruzione, rotturaostruzione, rottura
Rene:Rene:• crisi renale : crisi renale : costrizione delle costrizione delle arteriole afferenti -> arteriole afferenti -> alta reninaalta renina• ipertensione ipertensione arteriosaarteriosa• sclerosi glomerularesclerosi glomerulare
telangiectasia
““Faccia da topo”Faccia da topo”
calcinosicalcinosi
sclerodattiliasclerodattilia
ulceraulcera
Bande necrotiche di contrazioneBande necrotiche di contrazione
Fibrosi?
Alveolite a vetro smerigliatoAlveolite a vetro smerigliato
Stenosi EsofageaStenosi Esofagea
Perfusione renale : Sx-normale Dx- crisi renale Perfusione renale : Sx-normale Dx- crisi renale
Approccio multidisciplinareApproccio multidisciplinarenella Sclerodermia nella Sclerodermia
Valutazione clinica
Laboratorio
Valutazione del danno d’organo
Score di attività
Fattori prognostici
IPERTENSIONE POLMONARE (PAH)IPERTENSIONE POLMONARE (PAH)
DEFINIZIONEDEFINIZIONE
Condizione patologica caratterizzata da una Condizione patologica caratterizzata da una pressione arteriosa polmonare pressione arteriosa polmonare mediamedia > 25 mmHg > 25 mmHg
a riposo e > 30 mmHg sotto sforzoa riposo e > 30 mmHg sotto sforzo
Schannwell CM, Steiner S, Strauer BE. Diagnostics in pulmonary hypertension. J Phys Pharmacol. 2007 (Pt 2): 591-602Schannwell CM, Steiner S, Strauer BE. Diagnostics in pulmonary hypertension. J Phys Pharmacol. 2007 (Pt 2): 591-602
Bull TM. Screening and therapy of pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2007, 19:598-603Bull TM. Screening and therapy of pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2007, 19:598-603 ..
IPERTENSIONE POLMONARE E IPERTENSIONE POLMONARE E SCLERODERMIASCLERODERMIA
• Prevalenza 8-12 % dei pz affetti da SSc (sia forma limitata Prevalenza 8-12 % dei pz affetti da SSc (sia forma limitata che diffusa) che diffusa) diagnosticati con cateterismo dxdiagnosticati con cateterismo dx
Mukeriee D et al. Ann Rheum Dis Mukeriee D et al. Ann Rheum Dis 20032003
• Prevalenza 38-60% nei pz affetti da SSC Prevalenza 38-60% nei pz affetti da SSC diagnosticati diagnosticati con ecocardiogramma con ecocardiogramma
MacGregor AJ MacGregor AJ et al Rheumatology, 2001et al Rheumatology, 2001
• 30 % delle morti 30 % delle morti correlate alla SSc sono causate da PAH, correlate alla SSc sono causate da PAH, con sopravvivenza a 12 mesi 50-87% vs 88% nella IPAH. con sopravvivenza a 12 mesi 50-87% vs 88% nella IPAH.
McLauglhin VV. Circulation, 2002, Steen VD Ann Rhem Dis 2007McLauglhin VV. Circulation, 2002, Steen VD Ann Rhem Dis 2007
• PAH associata alla SSc è di difficile trattamento e i sintomi PAH associata alla SSc è di difficile trattamento e i sintomi sono aspecifici.sono aspecifici.
Clinica Non sintomi precociNon sintomi precoci
Screening raccomandato annualmente Screening raccomandato annualmente nelle popolazioni ad alto rischionelle popolazioni ad alto rischio
Dispnea ingravescente, palpitazioni, Dispnea ingravescente, palpitazioni, sincopisincopi
Dolore precordiale, tosse, asteniaDolore precordiale, tosse, astenia
Sintomi da scompenso cardiaco destroSintomi da scompenso cardiaco destroedemi, asciteedemi, ascite
PAH in SScPAH in SSc
IPAHIPAH SSC PAHSSC PAH
etàetà inferioreinferiore superioresuperiore
sistema scheletrico sistema scheletrico non coinvoltonon coinvolto compromesso compromesso
disfunzione renale disfunzione renale presente presente tardivamentetardivamente
precoce/subclinica precoce/subclinica
disfunzione VD disfunzione VD deficit contrattilità dxdeficit contrattilità dxdisfunzione diastolica sxdisfunzione diastolica sx
presentepresentetardivatardivatardivatardiva
presentepresenteprecoceprecoceprecoceprecoce
versamento pericardico versamento pericardico presente 13%presente 13% presente 38% anche ad presente 38% anche ad esordio esordio
Iponatriemia*Iponatriemia* tardiva e iatrogenatardiva e iatrogena Precoce, correlata a Precoce, correlata a SScSSc
NTproBNP*NTproBNP* elevato elevato MOLTO ELEVATO *MOLTO ELEVATO *
Caratteristiche IPAH vs SScPAHCaratteristiche IPAH vs SScPAH
* Correlato alla sopravvivenza * Correlato alla sopravvivenza (Forfia PR et al. Am Resp Crit Care Med 2008) (Forfia PR et al. Am Resp Crit Care Med 2008)
Parametri predittivi di PAH in SScParametri predittivi di PAH in SSc
Pattern di malattiaPattern di malattia LSSc: rischio altoLSSc: rischio alto DsSSc: ipertensione correlata alla fibrosiDsSSc: ipertensione correlata alla fibrosi
AutoanticorpiAutoanticorpi ACA +ACA + U3RNP U3RNP Pattern nucleolarePattern nucleolare
EcocardiogrammaEcocardiogramma PAP > 35 mmHgPAP > 35 mmHg
Predittori di progressionePredittori di progressioneEtà avanzata (all’esordio > 47 anni)Età avanzata (all’esordio > 47 anni)LSScLSScCaduta isolata della DLCO <50%Caduta isolata della DLCO <50%
Chan B et al. J Rheumatol 2006;33: 204Chan B et al. J Rheumatol 2006;33: 204
Fattori di rischio per lo Fattori di rischio per lo sviluppo di PAH nella SScsviluppo di PAH nella SSc
Hassoun PM. Exp Rev Respir Med. 2009 augHassoun PM. Exp Rev Respir Med. 2009 aug
.…Diagnosi….
Hassoun PM. Exp Rev Respir Med. 2009 augHassoun PM. Exp Rev Respir Med. 2009 aug
BiomarkersBiomarkers
Definizione
a biomarker as “a characteristic that is a biomarker as “a characteristic that is objectively measured and evaluated as an objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, indicator of normal biological processes, pathogenic processes or pharmacological pathogenic processes or pharmacological responses to a therapeutic intervention”responses to a therapeutic intervention”
NIH Biomarkers Definitions Working GroupNIH Biomarkers Definitions Working Group
Non sono necessariamente valori di Non sono necessariamente valori di laboratorio, ma anche misurazioni o laboratorio, ma anche misurazioni o osservazioni di eventi clinici validate nel osservazioni di eventi clinici validate nel tempo e riproducibilitempo e riproducibili
DefinizioneDefinizione
Biomarker “ideale”Biomarker “ideale”
• Riflette i processi biologici sottostanti alla Riflette i processi biologici sottostanti alla patologiapatologia
• Predice eventi cliniciPredice eventi clinici• E’ facilmente riproducibileE’ facilmente riproducibile• Non ha costi proibitiviNon ha costi proibitivi
RICHIEDE VALIDAZIONE ATTRAVERSO STUDI DI RICHIEDE VALIDAZIONE ATTRAVERSO STUDI DI COORTE LONGITUDINALI ( tempo….)COORTE LONGITUDINALI ( tempo….)
• Aiutano nel comprendere i meccanismi Aiutano nel comprendere i meccanismi eziopatogenetici alla base di PAHeziopatogenetici alla base di PAH
• Predicono rischio di complicanze o Predicono rischio di complicanze o peggioramento peggioramento
• Definiscono la risposta alla terapiaDefiniscono la risposta alla terapia
………………MA…MA……………
la loro applicabilità per ora è alquanto la loro applicabilità per ora è alquanto limitata alla ricerca clinica e non è sempre limitata alla ricerca clinica e non è sempre
disponibile nella pratica clinica disponibile nella pratica clinica
Biomarkers e PAHBiomarkers e PAH
BNPBNP
TropT
TropT
DDimeroDDimero
vWFvWF
HFABPHFABP
EndotelinaEndotelina
cistatinacistatina
creatininacreatinina
uricemia
uricemia
ANP ANP
•• presente negli atripresente negli atri(ma anche in altri tessuti)(ma anche in altri tessuti)
•• secrezione correlata con la secrezione correlata con la pressione atrialepressione atriale
BNPBNP
•• presente principalmente neipresente principalmente neiventricoli, ma anche nel cervelloventricoli, ma anche nel cervello
•• emivita nel plasma più lunga emivita nel plasma più lunga rispetto ad ANPrispetto ad ANP
CNPCNP
•• presente principalmente nel presente principalmente nel tessuto vascolaretessuto vascolare
•• proprietà vasodilatatorie proprietà vasodilatatorie
•• funzione non ancora chiaritafunzione non ancora chiarita
UrodilatinaUrodilatina
•• prodotto nei reniprodotto nei reni•• escreto nelle urineescreto nelle urine•• esatta funzione non chiaraesatta funzione non chiara
Ormoni natriureticiOrmoni natriuretici
I 4 peptidi natriuretici noti risultano correlati, l’uno con l’altro, I 4 peptidi natriuretici noti risultano correlati, l’uno con l’altro, sia per la biochimica che per la funzione fisiologica :sia per la biochimica che per la funzione fisiologica : - Atrial Natriuretic Peptide (ANP)- Atrial Natriuretic Peptide (ANP) - - Brain (o B-type) Natriuretic Peptide (BNP)Brain (o B-type) Natriuretic Peptide (BNP) - C-type Natriuretic Peptide (CNP) - C-type Natriuretic Peptide (CNP) - Urodilatina, una forma leggermente più estesa di ANP- Urodilatina, una forma leggermente più estesa di ANP
H2
N
—COOH
CF
C
D R I
S
GL
CC
Biochimica :Biochimica : - Comune struttura ad anello con 17 amminoacidi - Comune struttura ad anello con 17 amminoacidi - Struttura ad anello fortemente conservata - Struttura ad anello fortemente conservata - 11 amminoacidi su 17 sono omologhi - 11 amminoacidi su 17 sono omologhi - Struttura ad anello essenziale per l’attività fisiologica - Struttura ad anello essenziale per l’attività fisiologica
Funzione Fisiologica :Funzione Fisiologica : - Effetti vari sui tessuti coinvolti nella regolazione del sodio e nella- Effetti vari sui tessuti coinvolti nella regolazione del sodio e nella omeostasi della pressione sanguigna omeostasi della pressione sanguigna
Cardiomiociti
pre-proBNP
SangueSangue
PeptideproBNP
NT-proBNP
BNP
-26 Amminoacidi 108
-26 -1 1 108
1 76 77 108
stabile
BNP
Emivita 22 minEmivita 22 min
Emivita 2 hEmivita 2 h Clearance renale
Perché dosare NT-proBNPPerché dosare NT-proBNP
• È molto più stabile nelle normali condizioni della routine clinica È molto più stabile nelle normali condizioni della routine clinica (temp.ambiente, sangue intero, siero e plasma)(temp.ambiente, sangue intero, siero e plasma)
• Presenta una minor variabilità biologicaPresenta una minor variabilità biologica
• E’E’ poco influenzato dalle modalità di prelievo del campionepoco influenzato dalle modalità di prelievo del campione
• Ha una concentrazione nel sangue ca.10 volte più elevata Ha una concentrazione nel sangue ca.10 volte più elevata
• Possiede un range di misurazione molto più ampioPossiede un range di misurazione molto più ampio (normale: 5 - 35.000 pg/ml; estensibile fino a 70.000 pg/ml mediante (normale: 5 - 35.000 pg/ml; estensibile fino a 70.000 pg/ml mediante diluizione) diluizione) • E’ eseguibile in completa automazione sui sistemi Elecsys e …E’ eseguibile in completa automazione sui sistemi Elecsys e …MODULAR <E> (anche unitamente agli altri marcatori cardiaci)MODULAR <E> (anche unitamente agli altri marcatori cardiaci) IMMUNOASSAY (Roche)IMMUNOASSAY (Roche)
E’ dosabile con i Kits commerciali in quasi tutti I laboratori ad costo E’ dosabile con i Kits commerciali in quasi tutti I laboratori ad costo contenuto ( ca 15 euro) contenuto ( ca 15 euro)
• NT-proBNP correla alla classe funzionale di PAHNT-proBNP correla alla classe funzionale di PAH
• Specificità 95% e sensibilità del 56% nell’individuazione diSpecificità 95% e sensibilità del 56% nell’individuazione diPAH secondaria a SSc PAH secondaria a SSc
• Livelli superiori a 395 pg/mL sono altamente predittivi di Livelli superiori a 395 pg/mL sono altamente predittivi di ipertensione polmonare anche se silenteipertensione polmonare anche se silente
• Un aumento dei livelli basali di NT - proBNP in corso di Un aumento dei livelli basali di NT - proBNP in corso di terapia si associa ad un aumento di tre volte della mortalitàterapia si associa ad un aumento di tre volte della mortalità
N-T proBNP e classe N-T proBNP e classe WHO WHO
N-T proBNP ed indice N-T proBNP ed indice cardiacocardiaco
N-T proBNP e mPAPN-T proBNP e mPAP
N-T proBNP e RAPN-T proBNP e RAP
Possible role of NT-PROBNP in biochemical monitoring of pulmonary hypertension in systemic sclerosis.
P.Faggioli, S. Finazzi, L.Giani, M. Rondena, M. Lotzniker,A. Mazzone. Ann Rheum Dis, 2006,65:391
I valori basali diI valori basali diNT-ProBNP sonoNT-ProBNP sono
più elevati nei pazienti più elevati nei pazienti affetti da ipertensione affetti da ipertensione polmonare e correlano polmonare e correlano
positivamente con i positivamente con i valori di PAH e valori di PAH e
negativamente con i negativamente con i valori di DLCO.valori di DLCO.
Subset di pazienti a Subset di pazienti a rischio?rischio?
Submitted Submitted
Table 1: characteristics of patientsTable 1: characteristics of patients
SSc all pts (98) SSc no PAH (55) SSc + PAH (43)PAP > 35 mm Hg
p
Age (y) (mean SD) 59.28 13.21 56.11 14.1 63.33 10.84 0.0067
Sex (F/M) F 92 M 6 F50 M5 F42 M 1 ns
Autoantibodies pattern C 36 (37.5%)Scl70 32 (33.3%)C+Scl70 1 (1%)
O 23 (24%)
C 20 (36.4%)Scl70 14 (25.5%)C+Scl70 1 (1%)
O 16 (29.1%)
C 16 (39%)Scl70 18 (43.9%)C+Scl70 0 (0%)
O 7 (17.1%)
ns
DLCO > 70% predicted < 70% predicted
44 (44.9%)54 (55.1%)
37 (67.3%)18 (83.7%)
7 (16.3%)36 (83.7%)
ns
mRskin score > 14 44 (40.08%) 26 (47.27%) 18(41.80%) ns
Pulmonary fibrosis (all stage)
(according Kazerooni score)
60 (70.1%) 41 (77.4%) 20 (58.8%) ns
NYHA (class/ n° pts) 0: 17 (39.4%)I: 9 (21.2%) II: 2 (6.1%)
III:13 (27,3%)IV : 2 (6.1%)
<0.0001
Legend Legend Autoantibodies pattern Autoantibodies pattern C: centromeric; Scl70: (Scl 70); O: other: nucleolar - speckedC: centromeric; Scl70: (Scl 70); O: other: nucleolar - speckedDLCO/Va : diffusing capacity for carbon monoxide/alveolar volume DLCO/Va : diffusing capacity for carbon monoxide/alveolar volume MRskin score: modified Rodnan skin score MRskin score: modified Rodnan skin score P:unpaired t testP:unpaired t test
Correlazione statistica tra PAP e DLCO + NT-proBNP Correlazione statistica tra PAP e DLCO + NT-proBNP espressa in scala logaritmicaespressa in scala logaritmica
BNP e NTproBNP…biomarkers per la BNP e NTproBNP…biomarkers per la diagnosidiagnosi....
• Sono indici di sovraccarico di pressione o di volumeSono indici di sovraccarico di pressione o di volume• Il livello è più alto nella forma diffusa che nella limitataIl livello è più alto nella forma diffusa che nella limitata• Il livello è correlato all’età, score cutaneo, PAPs, mPAP, Il livello è correlato all’età, score cutaneo, PAPs, mPAP,
PVR e negativamente con la DLCO PVR e negativamente con la DLCO • Hanno valore prognosticoHanno valore prognostico• Possono essere usati per decidere procedure invasivePossono essere usati per decidere procedure invasive• Un aumento di livello durante la terapia triplica il rischio di Un aumento di livello durante la terapia triplica il rischio di
mortalità per PAHmortalità per PAH• La specificità e la sensibilità come valore prognostico di La specificità e la sensibilità come valore prognostico di
mortalità per PAH del NT-proBNP non viene influenzato mortalità per PAH del NT-proBNP non viene influenzato dalla presenza di patologia renale dalla presenza di patologia renale ( Leuchte HH et al Chest ( Leuchte HH et al Chest 2007) 2007)
BNP e NTproBNP… biomarkers per il BNP e NTproBNP… biomarkers per il follow upfollow up
Rispettivamente dopo 3 e 7 mesi Rispettivamente dopo 3 e 7 mesi di terapia con bosentan i valori di di terapia con bosentan i valori di NT-proBNP sembrano decrescere NT-proBNP sembrano decrescere parallelamente alla diminuzione parallelamente alla diminuzione
della PAHdella PAH
Venous endotelin-1 (ET-1) and brain natriuretic peptide Venous endotelin-1 (ET-1) and brain natriuretic peptide (BNP) plasma levels during 6-month bosentan (BNP) plasma levels during 6-month bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension treatment for pulmonary arterial hypertension Vizza C, Letizia C, Petramala L et al . Regulatory Peptides 2008:151.43Vizza C, Letizia C, Petramala L et al . Regulatory Peptides 2008:151.43
Our data confirm that bosentan is an effective therapy for Our data confirm that bosentan is an effective therapy for patients with PAH. Its clinical efficacy (effort tolerance and patients with PAH. Its clinical efficacy (effort tolerance and NYHA) seems to be independent from baseline venous NYHA) seems to be independent from baseline venous ET1 plasma levels. Bosentan therapy seems to elicit ET1 plasma levels. Bosentan therapy seems to elicit different patterns in ET-1 and BNP plasma levels, with different patterns in ET-1 and BNP plasma levels, with decrease of the peptides only in patients with higher decrease of the peptides only in patients with higher activation of the systemic endothelin systemactivation of the systemic endothelin system
BNP e NT-proBNP BNP e NT-proBNP conclusioni conclusioni
NHI Biomarkers Working groupNHI Biomarkers Working group
• molti studi usano NT-proBNP, ma non vi sono evidenze nella molti studi usano NT-proBNP, ma non vi sono evidenze nella pratica clinica sull’efficacia nel monitoraggio alla terapia della PAHpratica clinica sull’efficacia nel monitoraggio alla terapia della PAH
• non ci sono chiare raccomandazioni su quale sia il valore di NT-non ci sono chiare raccomandazioni su quale sia il valore di NT-proBNP che possa guidare il clinico nel prendere decisioni proBNP che possa guidare il clinico nel prendere decisioni diagnostiche e terapeutiche diagnostiche e terapeutiche
• Sono parzialmente influenzati da coronaropatia o insufficienza Sono parzialmente influenzati da coronaropatia o insufficienza renale renale
……ma …ma …
possono essere di aiuto nella pratica clinica nel possono essere di aiuto nella pratica clinica nel suggerire particolari decisioni in casi particolari suggerire particolari decisioni in casi particolari
Troponina –TTroponina –T
Troponina –TTroponina –T
• Biomarker specifico per indicare sofferenza miocardicaBiomarker specifico per indicare sofferenza miocardica
• Regola i filamenti di actina nei cardiomiociti ed è usato Regola i filamenti di actina nei cardiomiociti ed è usato come marker precoce di infarto miocardicocome marker precoce di infarto miocardico
• In PAH incrementano i valori di Trop-T quando aumentando In PAH incrementano i valori di Trop-T quando aumentando la pressione intramurale si riduce la pressione sistemica e si la pressione intramurale si riduce la pressione sistemica e si determina una ischemia relativa a carico del cuore sx determina una ischemia relativa a carico del cuore sx
NON VALIDATA in PAHNON VALIDATA in PAH
Circulation 2003;108:844-8Circulation 2003;108:844-8
HEARTH – type HEARTH – type FATTY ACID-BINDING PROTEINFATTY ACID-BINDING PROTEIN
HEARTH – type HEARTH – type FATTY ACID-BINDING PROTEIN (H-FABP)FATTY ACID-BINDING PROTEIN (H-FABP)
• Proteine citosoliche altamente espresse nei tessuti che Proteine citosoliche altamente espresse nei tessuti che utilizzano come substrato energetico gli acidi grassi utilizzano come substrato energetico gli acidi grassi
• Il nome deriva dal tessuto in cui sono presenti ( H= cuore, Il nome deriva dal tessuto in cui sono presenti ( H= cuore,
L= fegatoL= fegato))• Non sono presenti in circolo in condizioni normali, ma Non sono presenti in circolo in condizioni normali, ma
solo quando vi è un insulto tissutale (es. IMA)solo quando vi è un insulto tissutale (es. IMA)• Vengono utilizzati come marker più precoce di IMA rispetto Vengono utilizzati come marker più precoce di IMA rispetto
alla troponina Talla troponina T• Sono altamente specifici nella diagnosi di embolia Sono altamente specifici nella diagnosi di embolia
polmonare acutapolmonare acuta (Puls M et al Eur Heart J 2007;28:224)(Puls M et al Eur Heart J 2007;28:224)
( Kaczynska A et al. Clin Chim Acta 2006;371:117)( Kaczynska A et al. Clin Chim Acta 2006;371:117)
• Pochi studi validati (principalmente del gruppo di Lankeit) su Pochi studi validati (principalmente del gruppo di Lankeit) su numeri considerevoli di pazienti ma solo affetti da PAH numeri considerevoli di pazienti ma solo affetti da PAH postembolica postembolica
• Elevate concentrazioni di H-FABP sono correlate ad una prognosi Elevate concentrazioni di H-FABP sono correlate ad una prognosi peggiore e identificano un sottogruppo di pazienti che verrà peggiore e identificano un sottogruppo di pazienti che verrà candidato ad una trombo-endoarteriectomia candidato ad una trombo-endoarteriectomia
• Non ci sono studi su pazienti affetti da IPAH o da PAH secondaria Non ci sono studi su pazienti affetti da IPAH o da PAH secondaria a connettivopatiea connettivopatie
FATTY ACID-BINDING PROTEIN (H-FABP)FATTY ACID-BINDING PROTEIN (H-FABP)CONCLUSIONICONCLUSIONI
Humbert et al NEJM 2004Humbert et al NEJM 2004
Biomarkers di attivazione endotelialeBiomarkers di attivazione endoteliale
Endotelina 1Endotelina 1 Tra i più potenti vasocostrittori Tra i più potenti vasocostrittori endogeni, è prodotta dalle endogeni, è prodotta dalle cellule endoteliali cellule endoteliali
circolo polmonare :circolo polmonare :sede principale di produzione e sede principale di produzione e clearance clearance
Elevata in:Elevata in:Anziani Neri Sesso maschileAnziani Neri Sesso maschile
Decresce in terapia con:Decresce in terapia con: Vasodilatatori ACE- Beta Vasodilatatori ACE- Beta bloccanti, statine ecc… bloccanti, statine ecc…
2 forme: Precursore BIG-Endotelin-1 e forma attiva Endotelin-1 2 forme: Precursore BIG-Endotelin-1 e forma attiva Endotelin-1
CHEST 2001; 120:1562
CASISTICA : 16 pz affetti da IPAHCASISTICA : 16 pz affetti da IPAH
Il trattamento con iloprost modifica i valori di ET-1 e Big ET-1 Il trattamento con iloprost modifica i valori di ET-1 e Big ET-1
MARKER di risposta alla terapia ?MARKER di risposta alla terapia ?
Endotelina-1 / Big Endotelina-1Endotelina-1 / Big Endotelina-1
conclusioniconclusioni
• Prodotta anche nei polmoniProdotta anche nei polmoni• Ruolo sconosciutoRuolo sconosciuto• ET-1/ET-3 correlano ET-1/ET-3 correlano positivamentepositivamente con con
classe NYHA, 6MWD, RAPclasse NYHA, 6MWD, RAP
negativamente negativamente con saturazione O2 con saturazione O2 (Montani D et al CHEST 2007;131:101)(Montani D et al CHEST 2007;131:101)
Potenziale BiomarkerPotenziale Biomarker
Attualmente utilizzato solo in ricerca Attualmente utilizzato solo in ricerca
Endotelina-3 in PAHEndotelina-3 in PAH
D-Dimero in PAH (?)D-Dimero in PAH (?)
Marker di iperattività coagulativa Marker di iperattività coagulativa
Importante nella fisiopatologia Importante nella fisiopatologia della IPAH della IPAH
In IPAH correla a:In IPAH correla a: classe NYHAclasse NYHA sopravvivenza ad un annosopravvivenza ad un anno (Shitrit D et al CHEST 2002;122:1674)(Shitrit D et al CHEST 2002;122:1674)
Fattore Von WillebrandFattore Von Willebrand
Prodotto dalle cellule endoteliali Prodotto dalle cellule endoteliali
Carrier del fattore VIIICarrier del fattore VIII
Promuove adesione piastrinica Promuove adesione piastrinica ai siti endoteliali danneggiati ai siti endoteliali danneggiati
Marker di danno endotelialeMarker di danno endoteliale
ATTUALMENTE NON DISPONIBILE ATTUALMENTE NON DISPONIBILE PER USO CLINICO PER USO CLINICO
Fattore Von Willebrand e PAHFattore Von Willebrand e PAH
Fattore Von Willebrand e PAH
..altri…...altri….
Non validazione successiva del report Non validazione successiva del report
AutoimmunitàAutoimmunità e PAHe PAH
Autoanticorpi
CENP
scl70
Pattern Nucleolare è più predittivo Pattern Nucleolare è più predittivo didi
FVC in PAHFVC in PAH
Steen V et al J Rheumatol 2007; 34:2230Steen V et al J Rheumatol 2007; 34:2230
Pattern Nucleolare
Ab anti Scl70 e SSc Ab anti Scl70 e SSc Senecal JL J Rheumatol 2005;32(9):1643-9Senecal JL J Rheumatol 2005;32(9):1643-9
• Correlazione con attività della malattiaCorrelazione con attività della malattia
• Correlazione con la gravità della malattiaCorrelazione con la gravità della malattia
• Correlazione con total skin scoreCorrelazione con total skin score
Dovremmo quindi cominciare a dare risultati quantitativi, Dovremmo quindi cominciare a dare risultati quantitativi, ma non c’è ancora una sufficiente standardizzazione dei ma non c’è ancora una sufficiente standardizzazione dei dosaggi dosaggi (Villalta D Clin Rheumatol 2005;24:453-9)(Villalta D Clin Rheumatol 2005;24:453-9)
…………………….ma…..ma….
Scl-70 nel tempoScl-70 nel tempofollow up 5 anni (H. Legnano)follow up 5 anni (H. Legnano)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
controlli
con
cen
traz
ion
i U
A
Lotzniker M, Finazzi S, Faggioli P, Mazzone A. submittedLotzniker M, Finazzi S, Faggioli P, Mazzone A. submitted
PAHPAH
*
Analisi dei datiAnalisi dei dati
A partire dalla concentrazione anticorpale iniziale abbiamo A partire dalla concentrazione anticorpale iniziale abbiamo cercato di definire 3 classi di positività:cercato di definire 3 classi di positività:
Bassa: fino a 50 UABassa: fino a 50 UA
Media: fino a 150 UAMedia: fino a 150 UA
Alta : > 150 UAAlta : > 150 UA
La classe anticorpale si mantiene stabile nel corso degli La classe anticorpale si mantiene stabile nel corso degli anni e non è influenzata dalla terapia anni e non è influenzata dalla terapia
E’ possibile utilizzare qs metodica alla diagnosi per E’ possibile utilizzare qs metodica alla diagnosi per individuare un subset di pazienti con prognosi peggiore individuare un subset di pazienti con prognosi peggiore
Table 4. Multivariate Logistic Analyses; Response Variable (pulmonary hypertension) Table 4. Multivariate Logistic Analyses; Response Variable (pulmonary hypertension)
DLCO (categorical)
8.6202 2.7078 27.4424 0.0003
BNP (categorical)
3.5353 1.0027 12.4641 0.0495
IgG-aCL 1.4784 0.5582 3.9156 0.4314
IgM-aCL 4.6181 1.3822 15.4295 0.0129
IgG-b2GPI 1.0570 0.7553 1.4794 0.7464
IgM-b2GPI 0.3541 0.1613 0.7772 0.0096
Variabile LabelVariabile LabelOdds Ratio
95% Lower Confidence
Limit For OR
95% Upper Confidence
Limit For OR Pr > Chi-Square
fibrosi 1.7104 0.5136 5.6962 0.3819
Variables: BNP, IgGaCL, IgMaCL, IgGb2GPI and IgMb2GPI were log-transformed
Anticorpi anti fosfolipidi Anticorpi anti fosfolipidi nella sclerodermianella sclerodermia
Autori patologia parametri positività associazioni cliniche o commenti
Wolf M 2000PPH 99
CTEPH 144mix APA e LA
10% PPH
20% CTEPH
aPL (bassi livelli) disfunzione endoteliale
aPL (valori più alti) significato patogenetico ?
Sherer Y 2005 RA 82aCL, aB2GPI IgG aCL 21%, IgM 1% B2GPI 4%
(IgG+IgM)solo 7/17 aCL a titolo medio alto, no APS
Rees JD 2006 PSV 144 aCL LA aCL o LA 17% almeno 1 volta in 9/25 APS
Ramos-Casals M 2006 SS 402 aCL LA aPL in 36 pz,presenti altri Ab atipici f-up 1 anno: 4/402 APS, altre MAIS in 7
Vegh J 2006MCTD 154 25
PAHAECA e aCL
aCL IgM nel 64% in PAH 33% no
PAH
AECA ed aCL sono positività disgiunte? (Del
Papa 1997)
Karoui S 2007 celiachia 50 aCL, aB2GPI IgA aCL (no IgG/IgM) no APS
Salle V 2008 MAIS 294 119 RAIgG anti-annessina II +
aCl B2GPI IgGin RA 10% per ann. II la positività non è in rapporto ad aPL
von Landenberg P 2005ECA: PBC 51 AIH
48
aCL, aB2GPI, anti PS Isotipo IgM frequente sia in PBC
che AIHanti PS IgM sono anche marcatori di attività
Anticorpi antifosfolipidi e PAHAnticorpi antifosfolipidi e PAH
Autori n° pazienti parametri positività associazioni cliniche o commenti
Schoenroth L 200226 (16 d e 10 l) 23
RaynaudaCL, aB2GPI
aCL (IgG/M) in 12% SSc, 22% Raynaud, aB2GPI IgG neg, IgM in 8% SSc e 4%
Raynaud no correlazioni cliniche
Sato S 2003 48 tutte l aCL, aB2GPI IgG aCL 28%, IgM 61 no aB2GPI morphea generalizzata ( IgM)
Antonioli CM 2003 60 (12d e 48l, 2 PAH ) aCL, aB2GPI aCL 13%, aB2GPI 23% (IgM soprattutto) trombosi A-V e PAH
Hasegawa M 2004 112aPS-PT IgG aCL+aB2GPI in
unico test, LA
aPS/PT 16%, poche positività aCL/aB2, >
per LA senza correlazione con aPS-PT
tromboembolismo, più frequenti ischemie
periferiche e int polmonare
Sanna G 2005 25 (7d, 18 l, 3 PAH ) aPS-PT, aCL, aB2GPI aPL in 8/25 (6 aCl IgG/M, aB2GPI no
differenze rispetto a gruppo di controllo
no APS , pz con teleangectasie e PAH ( solo
3 pz) hanno > IgM aPS-PT
Assous N 2005 108 (47d, 61l, 16 PAH ) aCL, aB2GPI aCl 14%, a B2GPI 5% aCL associazione con PAH
Sulik A 2005 22 (12d, 10 l, 8 PAH ) aCL, aB2GPIaCl 45%, aB2GPI 41% sempre con aCl
no correlazioni cliniche
Enzenauer R J 2006 82 (49d, 25 l, 8 overlap) aCLIgG 12.2%, IgM 3.7% (per lo più a basso titolo) no correlazioni con variabili cliniche (no
anche PAH) o di laboratorio
Marie I 2008 69 (26d e 43 l, 4 PAH ) aCL, aB2GPI, LAaCL 19% (IgG e M per lo più a valori bassi) ,
aB2GPI 4%, LA 4%score capillaroscopico più alto, interessamento cardiaco, PAH
Anticorpi antifosfolipidi e PAHAnticorpi antifosfolipidi e PAH
NO PAHPOS 34.6% (aB2GPI IgM prevalente) IgG IgM IgG IgM
mediana 8.75 12.6 0.1 10.535media 10.43 18.58 3.78 20.06
PAHPOS 11.1% (solo 3 basse positività) IgG IgM IgG IgM
mediana 8.4 10.7 0.1 5media 9.68 10.14 1.01 6.47
aCL b2GPI
aCL b2GPI
Anticorpi antifosfolipidi/SSc e PAH.. Anticorpi antifosfolipidi/SSc e PAH.. la nostra casisticala nostra casistica
……Commenti…Commenti…
Solo la positività anticorpale anti B2GPI IgM Solo la positività anticorpale anti B2GPI IgM sembra emergere come di possibile interessesembra emergere come di possibile interesse
Nella presente casistica il riscontro di Nella presente casistica il riscontro di movimento anticorpale aPL in “condizioni di movimento anticorpale aPL in “condizioni di overlap” e i dati della letteratura in varia overlap” e i dati della letteratura in varia patologia autoimmune ci inducono a valutare patologia autoimmune ci inducono a valutare con prudenza le positività come specificamente con prudenza le positività come specificamente associate a SScassociate a SSc .
Bosentan improves functional class pulmonary artrial hypertension and DLCO in scleroderma patients with
pulmonary hypertension : a possible synergy with iloprost Beretta L, Scorza R, Del Papa N, Mazzone A
J Rheumatol 2006, 33:1915-16.
I pazienti HLA I pazienti HLA B35+B35+
hanno prognosi hanno prognosi peggiore e peggiore e rispondonorispondono
meno a Bosentanmeno a Bosentan
Conclusioni Conclusioni
• Nella PAH tutti i potenziali biomarkers non Nella PAH tutti i potenziali biomarkers non sono ideali per l’utilizzo nella pratica sono ideali per l’utilizzo nella pratica clinica, forse solo ad eccezione di NT-clinica, forse solo ad eccezione di NT-proBNPproBNP
• Sono necessari ancora studi di coorte Sono necessari ancora studi di coorte longitudinali e trials clinici per confermarne longitudinali e trials clinici per confermarne la validità la validità
EBM : NHI Biomarkers Working Group EBM : NHI Biomarkers Working Group 20092009
Grazie Grazie per per
l’ attenzionel’ attenzione