ipertensione, diabete e malattia renale in medicina ... · u.o.c. nefrologia e dialisi regione...
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OO. RR. Area Stabiese
Aslnapoli3sud
Il danno renale nell’ambulatorio del
medico di Medicina Generale:
valutazione e significato clinicoGIOVANNI SOMMA
P.O. San Leonardo
“Ipertensione, Diabete e Malattia Renale in Medicina Generale”Parco dei Principi - Sorrento Hotel -17 Aprile 2010
U.O.C. Nefrologia e Dialisi
regione campania
1990 2000 2010
1.0
milioni
2.0
milioni
0.5
milioni
Prevalenza mondiale della CKD in fase
dialitica: una EPIDEMIA IN CRESCITA
(USRDS 2007)
Nei prossimi anni è atteso un raddoppio
del numero di pazienti nefropatici per la
crescente incidenza di ipertensione,
diabete mellito di tipo 2 e sindrome
metabolica.
Nonostante tali evidenze, in Italia persiste
una SCARSA CONSAPEVOLEZZA DEL
PROBLEMA CKD in parte secondaria ad
un inadeguato uso dei mezzi diagnostici
appropriati (GFR, Ualb)
CKD
Insufficienza Renale Cronica (IRC)
CKD
Insufficienza Renale Cronica (IRC)
da recenti dati SIN e SIMG risulta che i
Medici di Medicina Generale (MMG) Italiani
richiedono il dosaggio della creatininemia
(essenziale per la stima della funzione
renale) in solo il 17% degli assistiti,
prevalentemente diabetici, ipertesi e anziani
Insufficienza Renale Cronica (IRC)
Una caratteristica dell’IRC è la PROGRESSIVITA’:
I Pazienti con IRC anche di grado lieve, presentano in un lasso di tempo
variabile(mesi o anni) la riduzione del FG fino alla fase PREDIALITICA
L’IRC è la riduzione permanente della funzione renale che si instaura in
genere in modo subdolo come conseguenza di una nefropatia cronica
Il quadro clinico dipende dal grado di riduzione della
funzione renale:
nausea, vomito,Singhiozzo, diarrea, Sintomi d’organo(Pericardite,Polmonite…)Coma uremico
asintomaticaFase Iniziale
Fase Terminale
-Predialitica-
DIALISITRAPIANTO
RENALE
End Stage
Kidney Disease
Insufficienza Renale Cronica(IRC)Insufficienza Renale Cronica(IRC)
I R CI R C
OBIETTIVO TERAPEUTICO
TERAPIA CONSERVATIVA
VALUTAZIONE FUNZIONALITA’ RENALE:
Creatininemia:
Valori normali: 0,8-1,2 mg/dl
Misura indiretta della filtrazione glomerulare
Influenzata da: - massa muscolare
- età
- gravidanza
Equazione MDRD
186 * (sCr) -1.154 * (età) -0.203 * 0.742 (se donna) * 1.21 (se razza nera)
Equazione di Cockroft-Gault
(140 – età) * peso * BSA/1.73
sCr *72
Equazioni sviluppate per predire il GFR in
soggetti adulti basate sulla creatininemia
* 0.85 se donna
Valutazione della funzione renale
GFR <15V
GFR 29-15IV
GFR 59-30III
GFR 89-60 + albuminuria/ematuriaII
GFR >90 + albuminuria/ematuriaI
DESCRIZIONESTADIO
Tali alterazioni devono persistere per almeno 3 mesi !
1. Creatininemia ( calcolo del GFR)
2. Esame delle urine ( albuminuria/ematuria)
Stadiazione della malattia renale cronica
Lieve
Moderata
Severa
Terminale
GRADO:
End - stage renal failure
in type 2 diabetes
Ritz E, Rychlik I, Locatelli F, Halimi S
Am J Kidney Dis 1999 ; 34 :795 - 08
A medical catastrophe
of worldwide dimensions
Organizzazione Mondiale della Sanità Report 1997
Prevalenza di Diabete Mellito nel mondo
Previsioni
1995 2000
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Africa Americhe Est
Mediterraneo
Europa Sudest
Asia
Ovest
Pacifico
Anno
Pre
vale
nza s
tim
ata
(milli
on
i)
2025
Perché l’incidenza di pazienti uremici
con diabete sta aumentando?
Incidenza di diabete in forte
aumento (invecchiamento della
popolazione, fattori dietetici)
Sopravvivenza dei pazienti diabetici
migliorata, particolarmente di tipo II
(cardiopatia coronarica, ipertensione)
Il diabete è la prima causa di insufficienza
renale cronica terminale nel mondo
occidentale.
Il 40% dei pazienti diabetici di tipo I ed il 5-
10% dei pazienti con tipo II sviluppano una
nefropatia diabetica e possono quindi
andare incontro all’uremia.
Sebbene l’incidenza della nefropatia sia più
alta nel tipo I, 50-60% dei diabetici in dialisi
sono di tipo II.
Diabete e Rene
Urine spot Raccolta di urine
Dipstick 9 ore 24 ore
Normale < 20 µg/ml < 20 µg/min < 30 mg/giorno
Microalbuminuria 20-200 µg/ml 20-200 µg/min30-300
mg/giorno
Albuminuria o
Proteinuria clinica> 200 µg/ml > 200 µg/min
> 300
mg/giorno
Rapporto
proteinuria/creatini
nuria su urine spot
< 17 mg/g(uomo)
17-250 mg/g(uomo)
> 250 mg/g(uomo)
< 25 mg/g(donna)
25-355 mg/g(donna)
> 355 mg/g(donna)
Normal Microalbuminuria Proteinuria
DEFINIZIONE DELLA PROTEINURIA
E DELLA ALBUMINURIA
Albuminuria persistente (>300 mg/24h o>200mg/min), valutata in almeno due occasioni a 3-6 mesi di distanza
Sviluppo di ipertensione
Progressivo aumento della proteinuria
Declino del FGR.
NEFROPATIA DIABETICA
APPROCCIO MULTI-FATTORIALE
IPERLIPIDEMIA
IPERGLICEMIA
IPOSSIA
PROTEINURIA
ABITUDINI DI VITA
IPERTENSIONE
ESRD
BACKGROUND GENETICO
Alterazioni metaboliche
Iperglicemia
Protein kinasi C b
AGE
Alterazioni Emodinamiche
Fattori di crescita
(TGF-b)
Angiotensina II
Ipertensione
arteriosa
Ipertensione
glomerulare
Iperfiltrazione
glomerulare
ProteinuriaAccumulo di
matrice extracellulare
Dislipidemia
(LDL)
Ipertrofia
renale
, iNOS
IPERGLICEMIA
Espansione ECF;Ormoni vasoattivi(AII, ET ecc.)
sintesi e/o degradazione
matrice extracellularedella
e selettivitàspessore della GBM
Ipertensione glomerulare
Matrice mesangialee interstiziale
Filtrazione proteica
formazione AGEvia dei polioli
PKC
TGF-ß, PDGF, TNF-
Vasodilatazione renale
GLOMERULOSCLEROSIFIBROSI TUBULO-INTERSTIZIALE
Elevata pressionearteriosa
Quale è secondo voi il primo segno laboratoristico della nefropatia diabetica ?
Aumento del potassio sierico
Aumento dei valori di creatinina
Comparsa di albumina nelle urine oltre i 200 mg/24 ore
Scarso controllo dei valori glicemici
Alterazioni
funzionalil
Alterazioni
strutturali
Alb
um
inu
ria
(m
g/d
ie)
malb. intermit.
FGR
malb. persistente
Ipertensione
Proteinuria
nefrosica
FGR
0
50
100
150
20
200
1000
5000
(FG
R)
(mL
/min
)
Nefropatia
silenteNefropatia incipiente Nefropatia conclamata
Uremia
terminale
Anni 5 10 15 20 25
FASE
PRECLINICA
FASE CLINICA
Biopsia renale
Alterazioni
funzionali
Alterazioni
strutturali
Espansione mesangiale
Ispessimento della MBG
Ialinosi arteriolare
Noduli mesangiali (Kimmelstiel-Wilson)
Fibrosi tubulo-interstiziale
Ipertrofia
renale
Alterazioni
funzionalilmalb.
intermit.
FGR
malb. persistente
Ipertensione
Proteinuria nefrosica
FGR
FASE
PRECLINICA
FASE CLINICA
Alterazioni
strutturali
Ipertrofia
renale
Espansione mesangiale
Ispessimento della MBG
Ialinosi arteriolare
Noduli mesangiali (Kimmesteil-Wilson)
Fibrosi tubulo-interstiziale
STRATEGIA TERAPEUTICA
Resistenza insulinica/disfunzione endoteliale-Obesità-
-Ipertensione
- Diabete
Numero ridotto
di nefroni ?Albuminuria Proteinuria
Peggioramento della SM
Aumento del rischio CV
0
50
100
150
GF
R(m
l/m
in/1
.73m
2)
Transient hyperglycemia,
hypertension
0 25
Durata del diabete (anni)
20 - 200 > 200UAE µg/min < 20
10 15
ESRDNormoalbuminuria Micro Macro
Prevenzione
primaria
Prevenzione
secondaria
Prevenzione
terziaria
Primaria: prevenzione della microalbuminuria
Secondaria: bloccare/ridurre la progressione
dalla micro verso la macro-albuminuria
Terziaria: rallentare la progressione dell’
insufficienza renale verso l’uremia terminale
Prevenzione della Nefropatia Diabetica
Linee Guida SIN
Incid
en
za c
um
ula
tiva d
i
mic
roalb
um
inu
ria (
%)
Anni
0
10
20
40
0 1 2 3 4
30
50
765 8
Il controllo glicemico intensivo riduce
lo sviluppo di microalbuminuria
9
p < 0.005
Terapia insulinica convenzionaleTerapia insulinica intensiva
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, NEJM, 1993
Prevention of microalbuminuria in hypertensive normoalbuminuric type 2
diabetic patients
The BENEDICT Trial
Ruggenenti P et al. N Engl J Med 2004; 351:
1941-1951
1204 pts with type 2 DM and normal
UAE
Trandolapril
(N=301)
Verapamil
(N=303)Verapamil +
Trandolapril
(N=300)
Placebo
(N=300)
Prevention of microalbuminuria in hypertensive normoalbuminuric type 2
diabetic patients
The BENEDICT Trial
Ruggenenti P et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-1951
P<0.00
1
P=0.92
Ruolo del controllo glico-metabolico
PREVIENE LO SVILUPPO DELLA MICROALBUMINURIA
(prevenzione primaria)
PREVIENE L’EVOLUZIONE DELLA MICROALBUMINURIA
VERSO LA PROTEINURIA
(prevenzione secondaria)
EFFICACE ALLO STADIO DI NEFROPATIA CLINICA
(rallenta l’evoluzione verso l’uremia cronica terminale)
(prevenzione terziaria)
INFLUENZA COMUNQUE LE ALTRE SEQUELE
MICRO- E MACRO-ANGIOPATICHE
PREVENZIONE PRIMARIA(prevenzione della microalbuminuria)
Controllo glicemico ottimale: HbA1c <7.5%
Correzione dell’eccesso ponderale, riduzionedell’apporto sodico, abolizione del fumo, riduzionedell’apporto di alcool.
Attuare un controllo aggressivo della PA e dellaglicemia rappresenta la strategia fondamentale nellaprevenzione dello sviluppo di microalbuminuria(nefropatia incipiente).
Gli ACE-inibitori potrebbero rappresentare gliantiipertensivi di prima scelta nei pazienti diabeticinormoalbuminurici.
Linee Guida SIN
FG
R (
mL
/min
per
1.7
3m
2)
Il controllo dell’ipertensione previene la
progressione della nefropatia nel
diabete di tipo I
55
65
75
95
Anni
- 2 - 1 0 1 2
85
105
543 6
FGR = 0.94 mL/min
per mese
FGR = 0.29 mL/min
per mese
FGR = 0.10 mL/min
per mese
Inizio della terepia
antiipertensiva
HH Parving et al, BMJ, 1987
Gli ACE-inibitori e i Sartanici
NEFROPROTEZIONE E RIDUZIONE
DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE
Modulazione della permselettività glomerulare riduzione
del traffico glomerulare e dell’overload tubulare di proteine
Buona tollerabilità generale, ed interferenza
vantaggiosa o nulla con il metabolismo glico-lipidico
Miglioramento dello stato ossidativo tissutale.
Inibizione della formazione e progressione
delle lesioni aterosclerotiche
Elevata efficacia anti-ipertensiva. Modulazione
della disfunzione ventricolare sinistra
Un controllo aggressivo della PA previene fortemente
lo sviluppo di proteinuria (nefropatia diabetica franca)
in pazienti con microalbuminuria.
Prevenzione secondaria
A questo scopo gli ACE inibitori e i Sartanici sembrano
più efficaci rispetto ad altri antiipertensivi, a parità di
controllo pressorio ottenuto.
(bloccare/ridurre la progressione
della micro verso la macro-albuminuria)
ACE/ARBAgenti antiipertensivinon RAS inibenti
Ipertensionesistemica
proteinuria
dannotubulo-interstiziale
dannoglomerulare
perdita GFR
sartani o ACE-I
PGC
BP
Modificazioni del tono dell’arteriola efferente a
seguito dell’impiego di ACE-I o di bloccanti del
recettore dell’angiotensina II
Glomerulo
Arteriola
afferenteArteriola
efferente
Gaddam K. Et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:484
Tissue RAS
Renin
inhibitors AngiotensinogenCough,
Angio-oedema
Renin
Cathepsin D
Tonins
kidney
β blockers
Chimase
Angiotensin I
ACE
Angiotensin II Aldosterone
Bradykinin
Substance
ACE
Negative feedback via AT1-R
Angiotensin (1-7) Angiotensin (3-8) Inactive peptides
AT1-R AT2-R AT1-7-R AT4-R
Mas
receptor
Modulation of
EC functio
Vasoconstriction
Sodium retention
Cellular growth
Oxidative stress
The renin-angiotensin-aldosterone system
ACE inhibitors
ARB
EP
ACE2
EJ Lewis et al N Engl J Med, 2001
Terapia con antagonisti recettoriali
dell’AT1 nel Diabete tipo II (IDNT)
Irbesartan
Amlodipina
Placebo
Terapia con antagonisti recettoriali
dell’AT1 nel Diabete tipo II (RENAAL)
B Brenner et al N Engl J Med, 2001
Angiotensin II Receptor Blockers in Type 2 Diabetics With Nephropathy
Progression of Renal Insufficiency
Primary Endpoint:
Composite of doubling of
serum creatinine, end stage
renal disease, or death
Average
Duration
RENAAL
(n=1,514)
Losartan 50-100 mg
vs placebo* 16% (p=0.02) 3.4 yrs
IDNT
(n=1,715)
Irbesartan 150-300mg vs
placebo* 20% (p=0.02)
2.6 yrsIrbesartan 150-300 mg
vs Amlodipine* 23% (p=0.006)
*In combination with conventional antihypertensive therapy (excluding ACE inhibitors)RENAAL=The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan Study
IDNT=The Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial
Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869. Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860.
Prevenzione terziaria
Gli ACE inibitori e i Sartanici si sono dimostrati più
efficaci rispetto ad altri antiipertensivi, a parità di
controllo pressorio ottenuto, nel rallentare la
progressione della nefropatia diabetica franca verso
l’uremia terminale in pazienti con diabete sia di tipo 1
che di tipo 2.
J Hypertension 2007; Jun;25(6):1105-87
2007 Guidelines for the Management of Arterial
Hypertension: The Task Force for the Management of
Arterial Hypertension of the European Society of
Hypertension (ESH) and of the European Society of
Cardiology (ESC).
< 120/70
mmHg
Pazienti diabetici con
nefropatia diabetica
< 130/80 mmHgPazienti diabetici
0 10 20 30 40 50 60
< 1.0 g/die
1.0-1.9 g/ die
2.0-3.9 g/ die
4.0-7.9 g/ die
> 8.0 g/ die
Proteinuria basale: rischio indipendente di insufficienza renale nei pazienti con proteinuria e diabete di tipo 2
Follow up (mesi)
Am J Kidney Dis. 2005
Prot x 2 = aHR 2.04
pz c
on
Cre
atx
2
o E
SR
D (
%)
100
80
60
40
20
0
Nuove opzioni terapeutiche per
ritardare la progressione della
nefropatia diabetica
• Antialdosteronici
• Aliskiren
• Doppio blocco del RAS
Riduzioni percentuali dell’escrezione urinaria di albumina ottenuta in monosomministrazione con aliskiren o con irbesartan e con la combinazione dei due farmaci
Persson F et al; Diabetes Care, 2009-published
online July 8 2009
RENAAL
IDNT
ORIENT
Sartano
IRMA 2
Sartano
BENEDICT
ACE inibitore
ESRDNormoalbuminuria Micro Macro
0 25
Durata del diabete (anni)< 20 20 - 200 > 200UAE µg/min
13 18
Gli inibitori del sistema renina angiotensinaimpiegati nelle varie fasi della nefropatiadiabetica
ROADMAP
SartanoAvoid, Altitude
Inibitore renina +
sartano (ACE-I)
Controllo glicemico
Controllo pressorio ottimale: PA 120/70mmHg con ACE inibitore, sartanico + altroantipertensivo se necessario
Dieta lievemente ipoproteica (0,8-0,9g/Kg/die), correzione dislipidemia,abolizione di fumo ed alcool
PREVENZIONE TERZIARIA(rallentare la progressione dell’insufficienza renale)
Linee guida SIN
80
82
84
86
88
90
92
94
96
98
100
0 1 2 3 4 5 6 7
<130/80 mmHg
GiorniCianciaruso, JASN 1996
PAM
(mmHg)
Effetto antiipertensivo della dieta iposodica
in pazienti CKD (GFR: 41±3 mL/min)
1. Salare a fine cottura
2. Eliminare la saliera dalla tavola
3. Insaporire con spezie, aceto e limone
4. Evitare snack salati, inscatolati, insaccati
5. Consumare pane senza sale
Le cinque “regole d’oro” per ridurre
l’introito di sodio
RACCOMANDAZIONI PER LA TERAPIA ANTIPERTENSIVA
Terapia non farmacologica
(riduzione introito Na, abolizione fumo, correzione del sovrappeso, attività fisica)
Se dopo 4 settimane PA>130/80
Aggiungere un 2 farmaco di altra classe
(ideale: ACE-I + Ca-A o βBCS)
Se dopo 4 settimane PA>130/80
Aggiungere un 3 farmaco
(ad es. un Diuretico, in pazienti con espansione di
volume) Se dopo 4 settimane PA>130/80
ACEi o AIIRA
Aggiungere un 4 farmaco
(ideale: AIIRA + ACE-I; anche a-b bloccante, clonidina, a- metil dopa o
minoxidil)
Linee guida SIN
Valori elevati di pressione arteriosa
Elevato body mass index
Disfunzione endoteliale
Riduzione dell’HDL
Resistenza insulinica (iperinsulinemia)
Fumo
Sensibilità al sodio
Età avanzata
Fattori che possono condizionare la comparsa di microalbuminuria in soggetti anche senza
malattia diabetica.
Orth, S. R. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:226-236
Meccanismi potenziali di generazione del danno renale indotto dal fumo.
L’obesità è associata con :
Aumento dell’intake energetico
Eccessivo carico di escrezione
Alto turnover tissutale
Aumento di massa grassa
Sovraccarico funzionale dei nefroni
Lower adiponectin levels lead to impaired podocyte function
Sharma K, KI 2009; 76:145-148
I bassi livelli di adiponectina: aumentano la R. Insulinica, inducono un’alterazione dei podociti con conseguente uAlb.
e aumento di perossido di idrogeno
Cosa esprime la microalbuminuria ?
Microalbuminuria come espressione di danno endoteliale
sistemico
Endothelial permeability
Leukocyte migration
Endothelial adhesion
Leukocyte adhesion
Endothelial Low-grade (micro) albuminuria Conventional
dysfunction inflammation risk factors
Rischio di morte per cause cardio-vascolari sulla base dei livelli di microalbuminuria nella
popolazione generale
6.0
0
3.0
1 10 100 1000
Urinary albumin Concentration (mg/g)
Hillege HL. Circulation 2002;106:1777-1782
Microalbuminuria
range
Ha
zard
ra
tio
La presenza di microalbuminuria si associa allo sviluppo “de novo” di insufficienza renale nella popolazione generale .Il rischio aumenta in relazione all’entità della microalbuminuria
Jacobien C. Verhave, Ron T. Gansevoort, Hans L. Hillege, Stephan J.L. Bakker,
Dick De Zeeuw, and Paul E. De Jong, For the Prevend Study Group
N=4493
N=833 N=650
N=46
% S
ub
jec
ts d
e n
ovo
ren
al im
pa
irm
en
t
0
5
10
15
20
25
30
0-15 15-30 30-300 >300
Urinary albumin excretion, mg/24 h, baseline
Cosa esprime la microalbuminuria nella s. da resistenza insulinica, obesità e DM?
1) Microalbuminuria come espressione di
iperfiltrazione glomerulare
2) Microalbuminuria come espressione di
danno endoteliale
3) Co-localizzazione insieme ad altri fattori di
danno cardiovascolare
La microalbuminuria è un fattore di rischio sia per la
morbilità che per la mortalità cardio-vascolare, ma anche
un fattore strettamente connesso con la progressione
della malattia renale in varie condizioni patologiche:
Quale è il significato clinico della microalbuminuria ?
diabetes [Mogensen CE, N Engl J Med 1984, Dinneen SF, Arch Intern Med
1997]
essential hypertension [Bigazzi R, J Hypertens 1998, Gerstein HC, JAMA
2001]
chronic kidney disease [Russo L. Am J Kidney Dis 2002)
La riduzione della microalbuminuria e della
proteinuria ha un ruolo fondamentale, insieme
alla normalizzazione dei valori pressori, e ad
altre misure terapeutiche (stile di vita, dieta,
controllo del bilancio glicemico e lipidico), nella
insorgenza e progressione del danno renale nel
paziente diabetico e non.
Conclusioni… …
Diabetologo
Cardiologo Nefrologo
MMG
……conclusioni… …
E’ dunque a Voi che
è bene rivolgersi per una
corretta strategia terapeutica e
per la prevenzione delle malattie renali
con ottimale rapporto costo efficacia.
Il medico di famiglia, quale medico della persona,
conosce bene le diverse problematiche di salute
del proprio assistito.
…Conclusioni. … perchè come dimostrato dai numerosi trials,
grazie all’uso dei nuovi farmaci interagenti sul RAS,
le possibilità di ottenere un miglior controllo della microalbuminuria, della
nefropatia diabetica e delle relative complicanze,
oggi sono notevolmente aumentate.
...Grazie per l’attenzione !
P.O. San Leonardo
U.O. di Nefrologia e Dialisi
OO RR
Area Stabiese
aslnapoli3sud
Giovanni [email protected]