invloeden op de tevredenheid van aios · ii β draai rondom de residuen tyr5-gly6-leu7 wanneer het...

Hoofdstuk 10e

GnRH agonisten en GnRH antagonisten bij IVF behandelingen

Auteurs Jelmer Talsma

Nienke Camps Groningen, 20 februari 2015


1

Inhoudsopgave Samenvatting Blz. 2 Voorwoord Blz. 2 Inleiding Blz. 3 De natuurlijke werking van GnRH Blz. 4

De menstruele cyclus en GnRH Blz. 4 De moleculaire structuur en werking van GnRH Blz. 4

GnRH agonisten Blz. 5

De menstruele cyclus en GnRH agonisten Blz. 5 De moleculaire structuur en werking van GnRH agonisten Blz. 6

GnRH antagonisten Blz. 7

De menstruele cyclus en GnRH antagonisten Blz. 7 De moleculaire structuur en werking van GnRH antagonisten Blz. 8

Conclusie Blz. 9 Referenties Blz. 11


2

Samenvatting Middels een IVF behandeling wordt getracht zwangerschap te induceren bij vrouwen die daar op natuurlijke wijze niet in slagen. Tijdens de behandeling wordt gebruik gemaakt van GnRH agonisten en/of antagonisten. Deze worden hoofdzakelijk gebruikt om een premature LH piek te voorkomen. Het doel van dit hoofdstuk is het beschrijven van de manier waarop GnRH agonisten en antagonisten bijdragen aan een IVF behandeling aan de hand van de effecten op de cyclus en hun moleculaire structuur en werking. Tijdens de menstruele cyclus spelen de gonadotrofines LH en FSH vanuit de adenohypofyse een belangrijke rol. De hormonen reguleren de ontwikkeling en ovulatie van de follikels. LH en FSH afgifte staat onder controle van de hypothalamus door middel van GnRH. Zowel endogeen GnRH als een GnRH agonist binden aan een Gq-gekoppelde receptor waarna een cascade van signalen zorgt voor de synthese en afgifte van LH en FSH. Een GnRH agonist kan de menstruele cyclus op drie manieren beïnvloeden: LH en FSH afgifte verhogen, een dreigende LH-piek voorkomen en het initiëren van de laatste rijpingsfase van de eicel. De GnRH agonisten leuprolide en triptorelin worden veel gebruikt in een IVF behandeling. Beiden hebben substituties met D-aminozuren op positie zes voor een hogere affiniteit en potency. Daarnaast heeft triptorelin een substitutie op positie tien. Een GnRH antagonist competeert met endogeen GnRH om de receptoren waardoor de gonadotropine release per direct wordt onderdrukt. Het belangrijkste doel van een GnRH antagonist is het voorkomen van een dreigende LH piek. De GnRH antagonisten cetrorelix en ganirelix hebben, op het bindingsdomein na, een moleculaire structuur die erg afwijkt van de structuur van endogeen GnRH waardoor activatie van de receptor uitblijft. Al met al hebben de GnRH agonisten en antagonisten zichzelf meer dan eens nuttig bewezen in een IVF behandeling. Toch lijken deze middelen tot op heden een suboptimale oplossing. Onderzoek naar verbetering van de huidige middelen, of naar de ontwikkeling van nieuwe middelen kan nieuw leven blazen in IVF behandelingen.

Keywords: GnRH leuprolide triptorelin cetrorelix ganirelix IVF

Voorwoord Voor de cursus Endocrinologie (WLB07032) binnen de bachelor opleiding Biologie aan de Rijksuniversiteit Groningen hebben wij ons aandeel aan het “Online endocrinologie boek” geschreven in Hoofdstuk 10e: GnRH agonisten en GnRH antagonisten bij IVF behandelingen.


3

Inleiding Middels een in-vitrofertilisatie (IVF) behandeling wordt getracht zwangerschap te induceren bij vrouwen die daar op natuurlijke wijze niet in slagen. Een IVF behandeling bestaat doorgaans uit vier fasen: stimulatie van de ovaria, de eicelpunctie (ook wel het aanprikken genoemd), de bevruchting en de transfer van de embryo’s naar de uterus (Voorhis BJ van, 2007). De ovaria worden gestimuleerd door middel van dagelijkse injecties met, in de meeste gevallen, het follikel stimulerend hormoon (FSH) waardoor meer dan één follikel tot rijping wordt gebracht. Als er voldoende follikels uitgegroeid zijn, wordt er overgegaan tot de eicelpunctie (Devroey P et al, 1998; Voorhis BJ van, 2007). Hiervoor wordt eerst de laatste stap van de maturatie in gang gezet worden. Dit wordt veelal door toediening van human chorionic gonadotropin (hCG) geïnitieerd, waarna binnen 30-36 uur de folliculaire vloeistof transvaginaal onder geleide van ultrasound wordt geoogst (Voorhis BJ van, 2007). Uit deze vloeistof worden doorgaans acht tot tien eicellen geïsoleerd en in een petrischaaltje opgeslagen. Vervolgens wordt een groot aantal spermacellen in het petrischaaltje gebracht om een (aantal) bevruchting(en) te induceren. Het embryo dat, of de embryo’s die, uit de bevruchting(en) voortkomen worden gedurende drie tot vijf dagen (tot het 8-cellig resp. blastocyst stadium) in cultuur gehouden. Zo kunnen de eerste celdelingen onder gecontroleerde omstandigheden plaatsvinden. Voor de transfer worden één of meer embryo’s geselecteerd welke in de uterus worden teruggeplaatst, waarna de vrouw doorgaans zwanger raakt.

20% van de IVF behandelingen moet vroegtijdig worden afgebroken door een premature piek van het luteïniserend hormoon (LH) (Janssens RM et al, 2000). Door een LH piek kan de ovulatie van een dominant follikel worden ingezet. Tijdens een IVF behandeling moet dit voorkomen worden zodat er meerdere follikels uit de ovaria geoogst kunnen worden. De LH piek wordt bij een IVF behandeling voorkomen door toediening van synthetische gonadotropin releasing hormone (GnRH) agonisten. Onder de gonadotrofines vallen LH en FSH. Door de klinische toepassing van GnRH agonisten is het percentage vroegtijdig afgebroken behandelingen gereduceerd tot 2% (Elter K et al, 2001). Daarnaast verhogen GnRH agonisten de kans op een zwangerschap na een IVF behandeling (Depalo R et al, 2012). Er zijn een aantal nadelen verbonden aan de toediening van GnRH agonisten. Mede hierdoor werd het onderzoek naar GnRH antagonisten gestimuleerd, waardoor er op dit moment een aantal GnRH antagonisten beschikbaar zijn ter ondersteuning van een IVF behandeling (Erb K et al, 2001). Zowel GnRH agonisten als antagonisten kunnen voor een verlaagde afgifte van LH zorgen. De GnRH agonisten hebben daarnaast nog enkele andere manieren waarop ze bij kunnen dragen aan de behandeling. Deze zullen uitvoerig besproken worden.

Er zijn verschillende soorten GnRH agonisten en antagonisten op de markt. Veel gebruikte GnRH agonisten voor IVF behandelingen zijn leuprolide, triptorelin, buserelin en nafarelin (Loenen ACD van, 2002). GnRH antagonisten voor IVF behandelingen zijn minder divers, bestaande uit cetrorelix en ganirelix. Deze middelen worden als derde generatie GnRH antagonisten beschouwd. De moleculaire structuren van deze GnRH agonisten en antagonisten hebben veel overeenkomsten met de structuur van endogeen GnRH (Söderhall JA et al, 2005). De GnRH agonisten hebben een enkele aanpassing om zo een hogere bindingsaffiniteit te bereiken. De GnRH antagonisten zijn daarentegen uitvoerig aangepast om zo een bindingsaffiniteit te behouden zonder dat dit tot activatie van de receptor leidt.

Het doel van dit hoofdstuk is het beschrijven van de manier waarop GnRH agonisten en antagonisten bijdragen aan een IVF behandeling. Hiervoor zal de menstruele cyclus en het effect van GnRH agonisten en antagonisten hierop worden besproken. Daarbij zal de moleculaire structuur en werking van de GnRH agonisten en antagonisten worden beschreven. Ten behoeve van de duidelijkheid zal in dit hoofdstuk worden ingezoomd op de twee GnRH agonisten leuprolide en triptorelin en op de twee GnRH antagonisten cetrorelix en ganirelix. Allen worden ze op dit moment klinisch toegepast, waarbij de middelen op verschillende manieren bijdragen aan het succesvol afronden van een IVF behandeling.


4

De natuurlijke werking van GnRH

De menstruele cyclus en GnRH Tijdens een menstruele cyclus van gemiddeld 28 dagen wordt doorgaans een enkele eicel tot ovulatie gebracht (Silverthorn DU, 2013). Dit proces wordt via hormoonspiegels vanuit de hypothalamus-hypofyse as gereguleerd door middel van FSH en LH. Na de menstruatie volgt de folliculaire fase, waarin onder invloed van FSH een aantal follikels worden aangezet tot rijping. Aan het eind van deze fase, wanneer het grootste follikel een diameter van 17-20 mm heeft, volgt er onder invloed van oestrogeen vanuit het follikel een LH piek waardoor de eicel ovuleert en de overige follikels verder via atresie worden afgebroken. Tijdens de daaropvolgende luteale fase produceert het lege follikel, ook wel het gele lichaam of corpus luteum genoemd, nog een aantal dagen progesteron waardoor het baarmoederslijmvlies niet wordt afgestoten en verder wordt opgebouwd. Bij het uitblijven van een bevruchting zal het gele lichaam na tien tot twaalf dagen degenereren waarna de menstruatie volgt. De afgifte van FSH en LH vanuit de adenohypofyse wordt gereguleerd door GnRH, afkomstig uit de hypothalamus (Silverthorn DU, 2013). Vanuit de hypothalamus eindigen neuronen in de eminentia mediana, waarin pulsatiel GnRH wordt afgeven aan het portale bloedvatenstelsel. GnRH gaat via de hypofysepoortader naar de adenohypofyse waar het kan binden aan de GnRH receptoren. Hierdoor scheidt de hypofyse FSH en LH uit. Deze hormonen zorgen ervoor dat een eicel respectievelijk groeit en ovuleert. Een LH piek vanuit de adenohypofyse, die de ovulatie van het dominante follikel initieert, wordt geïnduceerd door een drempelwaarde van oestrogeen in het bloed. Wanneer de LH piek wordt onderdrukt kan het spontaan ovuleren van de grootste eicel voorkomen worden (Depalo R et al, 2009). Hierdoor kan het aanprikken bij een IVF behandeling beter getimed worden, wordt atresie voorkomen en kunnen er na volledige maturatie meer(dere) eicellen geoogst worden. De laatste fase in het rijpingsproces van eicellen, welke van nature wordt geïnduceerd door LH, wordt bij een IVF behandeling meestal gestimuleerd door toediening van hCG (Kim CH et al, 2014; Lin H et al, 2011). Vanwege verschillende nadelen die aan deze toediening kleven (Forman R et al, 1998; Simon C et al, 1995; Simon C et al, 1998; Tavaniotou A et al, 2002; Valbuena D et al, 2001), kan er ook gekozen worden voor toediening van een GnRH agonist, waardoor er via een geïnduceerde LH afgifte eenzelfde maturatie bereikt kan worden. Daarnaast worden GnRH agonisten vanwege hun invloed op de natuurlijke menstruele cyclus gebruikt. De moleculaire structuur en werking van GnRH Na jaren van diepgaand en uitgebreid onderzoek naar de moleculaire structuur en de werking van endogeen GnRH is er veel bekend over het molecuul (Naor Z et al, 1998; Söderhall JA et al, 2005). GnRH bestaat uit de aminozuren pGlu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-Gly6-Leu7-Arg8-Pro9-Gly10-NH2 (Söderhall JA et al, 2005). Het molecuul heeft een type II β draai rondom de residuen Tyr5-Gly6-Leu7 wanneer het gebonden is aan de GnRH receptor. Deze receptor is een Gq-eiwit gekoppelde receptor (Naor Z et al, 1998). Na binding van GnRH volgt er een cascade van second messenger signalen. Deze cascade begint met activatie van het Gq-eiwit waardoor fosfolipase C (PLC) wordt geactiveerd. PLC vormt dan de second messenger moleculen inositol trifosfaat (IP3) en diacylglycerol (DAG). IP3 zorgt ervoor dat calcium vanuit het interstitium en het endoplasmatisch reticulum de cel in kan diffunderen. DAG activeert protein kinase C (PKC). Samen met calcium zorgt PKC voor de synthese en afgifte van gonadotrofines. In figuur 1 is deze cascade schematisch weergegeven. Door binding van GnRH en de daaropvolgende cascade vindt er uiteindelijk synthese en afgifte van de gonadotrofines LH en FSH plaats.

Figuur 1. De cascade na binding van GnRH aan de GnRH receptor. PLC = fosfolipase C; E.R. = endoplasmatisch reticulum; DAG = diacylglycerol; IP3 = inositol trifosfaat; PKC = protein kinase C. (Naor Z et al, 1998)


5

GnRH agonisten De menstruele cyclus en GnRH agonisten De menstruele cyclus en daarmee de rijping van eicellen kan op een aantal manieren door toediening van een GnRH agonist worden beïnvloed. Ten eerste kan een GnRH agonist zorgen voor een toename in LH en FSH afgifte. Bij een IVF behandeling is het van belang dat er een groot aantal follikels tot volledige maturatie komt (Voorhis BJ van, 2007). Wanneer er tijdens de folliculaire fase een GnRH agonist wordt toegediend, zal dit door binding aan de GnRH receptoren op de hypofyse zorgen voor een verhoging van de LH en FSH afgifte (Gonen Y et al, 1990; Itskovitz J et al, 1991). Door hogere concentraties van LH en FSH in deze fase van de menstruele cyclus vindt er geen selectie van een dominant follikel plaats en kunnen er meerdere eicellen tot rijping komen. Hiermee verhoogt men de kans dat er in de IVF behandeling succesvol een aantal rijpe eicellen geoogst kunnen worden. In de studie van Gonen Y et al werd de GnRH agonist leuprolide aan het eind van de folliculaire fase toegediend, waardoor LH en FSH waarden gedurende de folliculaire fase hoog werden gehouden en er meer eicellen tot rijping kwamen (Gonen Y et al, 1990). Hiermee is aangetoond dat leuprolide kan bijdragen aan de folliculaire maturatie en daarmee aan een door IVF gemedieerde zwangerschap.

Ten tweede kan een GnRH agonist zorgen voor down-regulatie van de GnRH receptoren en daarmee desensitisatie van de hypofyse, waardoor de synthese en afgifte van gonadotrofines afneemt. Het is al lange tijd bekend dat bij 20% van de vrouwen een IVF behandeling vroegtijdig moet worden afgebroken door een (premature) LH piek (Janssens RM et al, 2000). Door deze LH piek wordt de ovulatie van het grootste (dominante) follikel getriggerd en worden de overige follikels via atresie verder afgebroken (Silverthorn DU, 2013). Door een ongecontroleerde piek kan het aanprikken bij een IVF behandeling niet getimed worden en zullen er geen eicellen geoogst kunnen worden (Janssens RM et al, 2000). Door langdurige of hoge toediening van een GnRH agonist worden de GnRH receptoren op de hypofyse overmatig gestimuleerd (Huirne JAF et al, 2001). Hierdoor kan op den duur down-regulatie van de GnRH receptoren en daarmee desensitisatie van de hypofyse geïnitieerd worden. Daardoor neemt de gonadotrofine afgifte af en wordt een LH piek voorkomen. Zo kunnen er meerdere eicellen geoogst worden, kan er in vitro een betere selectie plaatsvinden en daarmee kan de kans op een zwangerschap sterk vergroot worden (Templeton A et al, 1998). In verschillende studies is aangetoond dat toediening van leuprolide effectief kan zijn in het onderdrukken van een (premature) LH piek (Cota AMM et al, 2012; Fiçicioǧlu C et al, 2005). Daarnaast is ook het effect van triptorelin op de onderdrukking van een LH piek in verschillende studies beschreven (Eftekhar M et al, 2013; Fiçicioǧlu C et al, 2005; Li Y et al, 2012; Safdarian L et al, 2007). Er is dus aangetoond dat zowel leuprolide als triptorelin kan voorkomen dat een IVF behandeling vroegtijdig moet worden afgebroken door een ongecontroleerde LH piek. Op deze manier kan een GnRH agonist toedieningsprotocol bijdragen aan een gecontroleerde IVF behandeling.

Tot slot kan een GnRH agonist zorgen voor initiatie van de laatste rijpingsfase voor de ovulatie. In de natuurlijke menstruele cyclus wordt er aan het eind van de folliculaire fase een LH piek opgewekt (Silverthorn DU, 2013). Deze piek kan de eicel in het dominante follikel aanzetten tot de laatste fase van de maturatie, het follikel doen openbreken en daarmee de eicel in de eileider brengen (Fauser BC et al, 2002). Daarnaast vindt na de ovulatie luteïnisatie van de theca- en granulosacellen plaats waardoor het corpus luteum wordt gevormd. Met name de laatste fase van de maturatie is essentieel voor de vruchtbaarheid van een eicel. Hierin wordt namelijk de meiose I afgerond (Kawamura K et al, 2008). Zonder deze finale maturatie is een eicel niet vruchtbaar en kan een IVF behandeling niet succesvol worden afgerond. Door toediening van een GnRH agonist kan een LH piek worden opgewekt, waardoor eicel maturatie wordt afgerond. In verschillende studies is aangetoond dat zowel leuprolide als triptorelin in staat is eicellen aan te zetten tot de laatste stap in de maturatie (Fauser BC et al, 2002; Lanzona A et al, 1994; Segal S et al, 1992). De initiatie van de laatste fase van de meiose is de derde manier waarop toediening van een GnRH agonist de kans op het succesvol afronden van een IVF behandeling kan vergroten.


6

De moleculaire structuur en werking van GnRH agonisten De GnRH agonisten leuprolide en triptorelin zijn op moleculair niveau ten opzichte van endogeen GnRH op een aantal plekken aangepast (Hövelmann S et al, 2002; Söderhall JA et al, 2005). In zowel leuprolide als triptorelin is Gly6 gesubstitueerd door een D-aminozuur (Söderhall JA et al, 2005). Zo wordt de affiniteit voor de GnRH receptor en daarmee de potency verhoogt. In triptorelin bevindt zich een D-tryptofaan op positie zes, wat daarmee de enige aanpassing is ten opzichte van endogeen GnRH. In leuprolide wordt, naast D-leucine op positie zes, Gly10 gesubstitueerd door een NH2 ethyl amidebinding voor een hogere potency. Een schematische weergave van de binding van triptorelin aan de GnRH receptor is te zien in figuur 2.

Zoals op bladzijde 5 beschreven stimuleert de binding aan de GnRH receptor de LH afgifte, wat drie doelen kan dienen in een IVF behandeling. De toediening van een GnRH agonist om een premature LH piek te voorkomen via down-regulatie van de GnRH receptor lijkt de belangrijkste toepassing. Volgens Sakakibara H et al wordt de down-regulatie van de GnRH receptoren gereguleerd op transcriptioneel niveau (Sakakibara H et al, 1996). De auteurs hebben over langere tijd de concentraties mRNA van de receptor gemeten na stimulatie met een GnRH agonist in vrouwelijke ratten. Het bleek dat er een reductie van mRNA plaatsvond waarna de auteurs hun eerder beschreven conclusie trokken. Veel studies verwijzen echter niet naar wetenschappelijk bewijs waaruit blijkt dat en hoe de down-regulatie van de GnRH receptor optreedt. De reden blijft onduidelijk en veelal onbesproken, toch kan men hier kritische vraagtekens bij plaatsen. Omdat deze toepassing als belangrijkste wordt gezien, zal deze wel worden gebruikt in de beschrijving van doses onderzoek naar en klinisch gebruik van de GnRH agonisten leuprolide en triptorelin.

Leuprolide is een veelgebruikte GnRH agonist in studies naar de werking en effectiviteit van GnRH agonisten (Fiçicioǧlu C et al, 2005; Isikoglu M et al, 2007; Orvieto R et

al, 2002). Leuprolide heeft een halfwaardetijd van negentig minuten (Fiçicioǧlu C et al, 2005). Het middel werkt vijftig tot tachtig keer krachtiger dan endogeen GnRH en wordt toegediend door middel van een subcutane injectie. Er wordt in de studie van Isikoglu M et al onderscheid gemaakt tussen een single-dose protocol en een multi-dose protocol (Isikoglu M et al, 2007). Bij een single-dose protocol wordt leuprolide veelal in een eenmalige dosis van 3,75 mg toegediend. Het wordt tijdens de midluteale fase toegediend om de down-regulatie in gang te zetten (Orvieto R et al, 2002). Hierna kan begonnen worden met het stimuleren van de ovaria met behulp van FSH. Bij een multi-dose protocol wordt leuprolide dagelijks toegediend in een dosis van 0,5 mg, ook beginnend in de midluteale fase. Vervolgens wordt vanaf dag drie van de daaropvolgende cyclus de dosis verlaagd naar 0,25 mg per dag tot aan de dag waarop hCG wordt toegediend. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de juiste en meest efficiënte dosis en het daarbij passende protocol van toediening. De voorgaande doses bleken beiden even effectief (Isikoglu M et al, 2007). Het is op dit moment nog niet duidelijk welke dosis en welk protocol het beste werkt, maar in veel (klinische) studies worden bovenstaande doses gebruikt (Fiçicioǧlu C et al, 2005; Hsieh YY et al, 2000; Orvieto R et al, 2002).

Naast leuprolide wordt ook veelvuldig onderzoek gedaan naar de werking en effectiviteit van de GnRH agonist triptorelin (Eftekhar M et al, 2013; Fiçicioǧlu C et al, 2005; Li Y et al, 2012; Orvieto R et al, 2002; Safdarian L et al, 2007). Triptorelin heeft een halfwaardetijd van 4,2 uur (Fiçicioǧlu C et al, 2005). Het middel werkt 36-144 keer sterker dan endogeen GnRH en wordt net als leuprolide meestal via een subcutane injectie toegediend. Ook voor triptorelin geldt dat het kan worden toegediend via een single-dose of een multi-dose protocol (Li Y et al, 2012). Voor een single-dose protocol wordt veelal gebruik gemaakt van een eenmalige intramusculaire injectie met een dosis van 3,75 mg. Ook deze GnRH agonist wordt ___________ Potency: de dosering van een middel waarbij het half maximale effect van het middel wordt bereikt.

Figuur 2. De binding van triptorelin aan de GnRH receptor. (Söderhall JA et al, 2005)


7

toegediend tijdens de midluteale fase. Er wordt tot op heden onderzoek gedaan naar de meest efficiënte dosis, waarbij het wellicht mogelijk is om de helft of een kwart van deze dosis te geven. Een multi-dose protocol houdt in dat triptorelin, in dit protocol ook wel decapeptyl genoemd, subcutaan wordt toegediend in een dagelijkse dosis van 0,1 mg, beginnend in de midluteale fase (Eftekhar M et al, 2013). Ook aan deze dosis wordt nog onderzoek gedaan, maar in veel (klinische) studies worden bovenstaande doses gebruikt (Fiçicioǧlu C et al, 2005; Orvieto R et al, 2002; Safdarian L et al, 2007).

GnRH antagonisten De menstruele cyclus en GnRH antagonisten Een groot probleem bij de klinische toepassing van GnRH agonisten is het ontstaan van het zogenaamde Ovarian Hyperstimulation Syndrome, ofwel OHSS (Erb K et al, 2001; Ludwig M et al, 2000). Sinds de causale relatie tussen GnRH agonisten en OHSS is aangetoond wordt er veel onderzoek gedaan naar GnRH antagonisten en worden deze binnen een IVF behandeling steeds vaker toegepast in latere stadia van de folliculaire maturatie (Depalo R et al, 2009; Fischl F et al, 2001). In figuur 3 is te zien hoe GnRH antagonisten competitief reversibel binden aan de GnRH receptoren op de hypofyse waardoor de gonadotropine release (LH en FSH) per direct wordt onderdrukt. Hierbij wordt dus competitie aangegaan met endogeen GnRH (Devroey P et al, 1998). Dit kan de menstruele cyclus met betrekking tot een IVF behandeling op een specifieke manier beïnvloeden. Het belangrijkste doel van het gebruik van een GnRH antagonist is het voorkomen van een dreigende LH piek. Wanneer vrouwen tijdens een IVF behandeling ovariële stimulatie ondergaan (bijvoorbeeld met behulp van endogeen FSH of een GnRH agonist) om eicel maturatie te stimuleren kan een LH piek een vroegtijdig einde van de behandeling betekenen (Fauser BC et al, 2002). Ter voorkoming van deze LH piek kan een dosis van een GnRH antagonist worden gebruikt (Devroey P et al, 1998). Deze dosis voorkomt een LH piek, maar onderbreekt daarbij niet de (therapeutische) stimulatie van de ovaria. Verschillende studies hebben aangetoond dat zowel cetorelix als ganirelix met succes gebruikt kunnen worden om een LH piek te onderdrukken (Cota AMM et al, 2012; Devroey P et al, 1998; Duijkers IJM et al, 1998; Lee TH et al, 2005). Door een ovulatie van het dominante follikel, en daarmee verdere atresie van de overige follikels, te voorkomen kan een GnRH antagonist bijdragen aan een succesvolle IVF behandeling. Er zijn een aantal belangrijke voordelen verbonden aan het gebruik van een GnRH antagonist ten opzichte van het gebruik van een GnRH agonist. Naast het verminderde risico op OHSS treden er significant minder bijeffecten op doordat GnRH receptoren op de hypofyse door competitieve reversibele binding direct en massaal worden onderdrukt (Borm G et al, 2000). Doordat de GnRH receptoren op de hypofyse direct worden geblokt en er dus niet eerst desensitisatie van de hypofyse hoeft op te treden, zal de gonadotrofine afgifte vanaf het begin van de behandeling onderdrukt worden (Klingmuller D et al, 1993). Een belangrijk bijkomend voordeel is dat, waar een behandeling met GnRH agonisten (preventief) zeven tot tien dagen voor de stimulatie van de ovaria moet worden gestart, de toediening van een GnRH antagonist alleen noodzakelijk is op het moment dat er een LH piek dreigt. De afwezigheid van een initiële LH piek en de lagere concentraties van gonadotrofines per cyclus leiden tot verminderde bijeffecten tijdens de behandeling (Borm G et al, 2000; Ortmann O et al, 2001, Varney NR et al, 1993). Verder kan de hypofyse haar natuurlijke functie sneller oppakken na het stoppen van de behandeling, aangezien er geen down-regulatie van receptoren heeft plaatsgevonden (Kenigsberg D et al, 1984). Hierdoor kan de behandeling met een GnRH antagonist in een

Figuur 3. De binding van een GnRH (agonist) en de competitieve revesibele binding van een GnRH antagonist aan de GnRH receptoren op de hypofyse. (Huirne JAF et al, 2001)


8

relatief kort tijdsbestek plaatsvinden en kan er een meer natuurlijke rijping van follikels plaatsvinden.

Het onderzoek naar en de ontwikkeling van GnRH antagonisten lijkt hiermee dus de oplossing te hebben gevonden voor een aantal belangrijke nadelen van de behandeling met een GnRH agonist. Er wordt echter gespeculeerd over nadelen die bij de behandeling met een GnRH antagonist zouden komen kijken, maar de wetenschappelijke basis hiervoor is (nog) gering (Tarlatzis BC et al, 2006). Doordat de middelen relatief nieuw zijn is wetenschappelijk onderzoek naar de beste toepassing en de mogelijke nadelen noodzakelijk. Wellicht is een combinatie behandeling waarbij GnRH antagonisten worden gebruikt ter onderdrukking van de natuurlijke cyclus en FSH analogen samen met GnRH agonisten worden gecombineerd om de eicel maturatie gecontroleerd te stimuleren het meest effectief. Voortschrijdend inzicht in combinatie met wetenschappelijk onderzoek moet dit echter nog uitwijzen. De moleculaire structuur en werking van GnRH antagonisten Door de op bladzijde 7 beschreven nadelen van een behandeling met GnRH agonisten worden GnRH antagonisten steeds vaker toegepast bij een IVF behandeling (Cota AMM et al, 2012; Depalo R et al, 2009; Fauser BC et al, 2002; Fischl et al, 2001). De GnRH antagonisten cetrorelix en ganirelix hebben ten opzichte van endogeen GnRH naast een substitutie van Gly6

met een D-aminozuur nog een groot aantal andere substituties om hun antagonistische werking te verkrijgen (Söderhall JA et al, 2005). In cetrorelix bevinden zich op de posities één, twee en drie respectievelijk de ruimte-vullende D-aminozuren D-naftylalanine (DNal), D-p-Cl-fenylalanine (DCpa) en D-pyridylalanin (DPal). Hiermee wordt een specifieke oriëntatie van de N-terminus veroorzaakt. Deze oriëntatie zorgt ervoor dat de receptor niet geactiveerd wordt. Daarnaast is het glycine amide aan de C-terminus van het molecuul vervangen door een D-alanyl amide. Samenvattend is de moleculaire structuur van cetrorelix als volgt: DNal1-DCpa2-DPal3-Ser4-Tyr5-DCit6-Leu7-Arg8-Pro9-Ala10 (Bajusz S et al, 1988). In Figuur 4 wordt de binding van cetrorelix aan de GnRH receptor schematisch weergegeven. De moleculaire structuur van ganirelix is, afgezien van een extra substitutie op positie acht, nagenoeg gelijk aan die van cetrorelix: DNal1-DCpa2-DPal3-Ser4-Tyr5-DCit6-Leu7-hArg(Et2)8-Pro9-Ala10 (Nelson LR et al, 1995). Zoals op bladzijde 7 beschreven competeren de GnRH antagonisten met endogeen GnRH om de receptoren in de hypofyse waardoor een premature LH piek wordt voorkomen. De toediening en de werking van de GnRH antagonisten cetrorelix en ganirelix zullen hieronder kort worden beschreven

Cetrorelix is één van de twee GnRH antagonisten die op dit moment klinisch wordt gebruikt bij een IVF-behandeling (Hamdine O et al, 2013). Cetrorelix heeft een halfwaardetijd van dertig uur (Tan O et al, 2011). De biologische beschikbaarheid van het middel is na een subcutane injectie 85% (Erb K et al, 2001). Hieruit blijkt dat een relatief groot gedeelte van de toegediende dosis op de juiste plek terecht kan komen. Net als bij de GnRH agonisten kan cetrorelix worden toegediend in een single-dose of een multi-dose protocol. In het single-dose protocol wordt cetrorelix eenmalig in een dosis van 3,0 mg toegediend (Lee TH et al, 2005). Hier wordt mee gestart enkele dagen na de start van de ovariële stimulatie. Als binnen 96 uur na de injectie de follikels nog niet voldoende zijn ontwikkeld, wordt er overgestapt op een multi-dose protocol waarbij er dagelijks 0,25 mg wordt toegediend tot aan de hCG toediening. Wanneer vanaf het begin wordt gekozen voor een multi-dose protocol, wordt er eveneens dagelijks een dosis van 0,25 mg cetrorelix toegediend vanaf enkele dagen na de start van de ovariële stimulatie tot aan de hCG toediening. Er wordt op het gebied van cetrorelix veel onderzoek gedaan naar doses en protocollen, maar in veel (klinische) studies naar de werking en effectiviteit worden op dit moment de bovenstaande doses gebruikt (Cota AMM et al, 2012; Depalo R et al, 2009; Huirne JAF et al, 2001).

Figuur 4. De binding van cetrorelix aan de receptor van GnRH met daarbij de specifiek oriëntatie van de N-terminus. (Söderhall JA et al, 2005)


9

Naast cetrorelix wordt ook de GnRH antagonist ganirelix klinisch toegepast bij IVF behandelingen (Prapas Y et al, 2013). Ganirelix heeft een halfwaardetijd van 12,8 uur (Devroey P et al, 1998). De biologische beschikbaarheid van het middel is 91% na een subcutane injectie. Hierdoor kan dus, net als bij cetrorelix, een relatief groot gedeelte van de dosis op de juiste plek terecht komen. Ganirelix wordt door een relatief kort halfwaardetijd alleen via een multi-dose protocol toegediend (Erb K et al, 2001). Uit een studie van Devroey P et al is gebleken dat de meest effectieve dosis 0,25 mg per dag is (Devroey P et al, 1998). Men begon in deze studie met het injecteren van ganirelix op de zevende dag van de stimulatie met FSH tot aan het moment dat er drie follikels groter waren dan zeventien millimeter. Daarna werd de behandeling met ganirelix gestopt en werd hCG toegediend. Hoewel de controverse in de wetenschappelijke literatuur op dit punt minder groot lijkt te zijn, wordt ook naar doses en effectiviteit van ganirelix nog veelvuldig onderzoek gedaan. Op dit moment blijkt de dosis van 0,25 mg het meest gebruikt in (klinische) studies naar werking en effectiviteit van GnRH antagonisten (Fauser BC et al, 2002; Fischl et al, 2001; Lambalk CB et al, 2006; Prapas Y et al, 2013).

Conclusie Het doel van dit hoofdstuk was het beschrijven van de manier waarop GnRH agonisten en antagonisten bijdragen aan een IVF behandeling. Ter illustratie zijn hiervoor de GnRH agonisten leuprolide en triptorelin en de GnRH antagonisten cetrorelix en ganirelix met hun moleculaire structuur en werking gebruikt. In een IVF behandeling is het van groot belang dat er voldoende follikels tot volledige maturatie komen. Om dit te bewerkstelligen kan een GnRH agonist als leuprolide de hypofyse stimuleren tot FSH afgifte, wat leidt tot ovariële stimulatie. Een ongecontroleerde premature LH piek tijdens de folliculaire fase, voordat het aanprikken heeft kunnen plaatsvinden, kan echter een vroegtijdig einde van een IVF behandeling betekenen. GnRH agonisten als leuprolide en triptorelin kunnen hierin een belangrijke rol spelen door het induceren van desensitisatie van de hypofyse waardoor een LH piek voorkomen wordt. Voordat er vruchtbare eicellen kunnen worden aangeprikt moeten de eicellen in hun finale maturatie de meiose I afronden. Ook hier kunnen GnRH agonisten als leuprolide en triptorelin een rol in spelen. Door een GnRH agonist aan het einde van de folliculaire fase toe te dienen kan een LH piek geïnduceerd worden. Er valt een paradox tussen de tweede en de laatst beschreven manier van ingrijpen te bespeuren: wil men een LH piek voorkomen of induceren? Het tijdstip en de fase van de menstruele cyclus waarin een GnRH agonist wordt toegediend lijkt bepalend voor het effect op en de bijdrage aan een IVF behandeling. Dit is waarschijnlijk de reden dat er tot op heden nog geen eenduidigheid bestaat over het protocol of de dosis waarin een GnRH agonist het meest efficiënt werkt. Door een aantal nadelen die kleven aan de toediening van een GnRH agonist, waarbij de ontwikkeling van OHSS de belangrijkste is, is men onderzoek gaan doen naar de mechanismen en klinische bruikbaarheid van GnRH antagonisten als mogelijk alternatief. Hiermee kan naast de verlaagde kans op OHSS een initiële LH piek voorkomen worden en worden de gonadotrofine spiegels in een cyclus verlaagd, wat een IVF behandeling een stuk aangenamer kan maken. Het belangrijkste doel van de toediening van een GnRH antagonist is het onderdrukken van een ongecontroleerde premature LH piek, wat een vroegtijdige stop van een IVF behandeling kan voorkomen. Er kleven mogelijk ook nadelen aan de toediening van GnRH antagonisten, maar deze kennen tot op heden een matige wetenschappelijke basis. Voortschrijdend inzicht en onderzoek moet hierin meer duidelijkheid verschaffen. Door uitgebreid wetenschappelijk onderzoek naar de moleculaire structuur en werking van endogeen GnRH is het mogelijk geworden effectieve GnRH agonisten en antagonisten te ontwikkelen. De GnRH agonisten leuprolide en triptorelin zijn gebaseerd op de moleculaire structuur van endogeen GnRH. Hiermee imiteren ze de werking van GnRH, maar door enkele aanpassingen hebben ze een hogere potency en affiniteit gekregen. Zo zijn het sterk effectieve middelen die goed toepasbaar zijn in een IVF behandeling. Ook de GnRH antagonisten cetrorelix en ganirelix zijn gebaseerd op de moleculaire structuur van GnRH, maar door


10

veelvuldige aanpassingen zijn het sterk antagonerende middelen die goed toepasbaar zijn in een IVF behandeling. Elk middel dat ingrijpt op fysiologische systemen zal nadelen met zich meebrengen. Nu er, naast de duidelijke nadelen van GnRH agonisten, gespeculeerd wordt over mogelijke nadelen die aan GnRH antagonisten kleven kan men zich ook gaan richten op nieuwe technieken om een ongecontroleerde premature LH piek te voorkomen. Wellicht is de switch van negatieve naar positieve feedback vanuit de ovaria door oestrogeen en progesteron, waarmee een LH piek wordt geïnduceerd, een interessant aangrijpingspunt. Als men de concentratiegrens waarbij wordt overgegaan op positieve feedback kan verhogen of deze feedback (deels) kan voorkomen, kan folliculaire groei op een meer natuurlijke wijze plaatsvinden. Daarbij wordt zo de selectie van een dominant follikel en een ongecontroleerde ovulatie voorkomen. In het verlengde van dit mechanisme kan men specifieke antagonisten ontwikkelen voor de oestrogeen of progesteron receptoren op de hypofyse en hypothalamus waarmee de positieve feedback wordt gereguleerd of in zijn geheel wordt onderdrukt. Al met al hebben de GnRH agonisten en antagonisten zichzelf meer dan eens nuttig bewezen in een IVF behandeling. Toch lijken deze middelen tot op heden een suboptimale oplossing. Onderzoek naar verbetering van de huidige middelen, of naar de ontwikkeling van nieuwe middelen kan nieuw leven blazen in IVF behandelingen.


11

Referenties Bajusz S, Csernus VJ, Janaky T, Bokser L, Fekete M, Schally AV. 1988. New

antagonists of LHRH. International Journal of Peptide and Protein Research. 32:425-35. Borm G, Mannaerts B. 2000. Treatment with gonadotrophin-releasing hormone

antagonist ganirelix in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effective, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial. Human Reproduction. 15(7):1490-8.

Cota AMM, Oliveira JBA, Petersen CG, Mauri AL, Massaro FC, Silva LF, Nicoletti A, Cavagna M, Baruffi RLR, Franco JG. 2012. GnRH agonist versus GnRH antagonist in assisted reproduction cycles: oocyte morphology. Reproductive Biology and Endocrinology. 10(33):1-10.

Depalo R, Jayakrishan K, Garruti G, Totaro I, Panzarino M, Giorgino F, Selvaggi LE. 2012. GnRH agonist versus GnRH antagonist in in vitro fertilization and embryo transfer (IVF/ET). Reproductive Biology and Endocrinology. 10:26.

Depalo R, Lorruso F, Palmisano M, Bassi E, Totaro I, Vacca M, Trerotoli P, Masciandaro, Selvaggi L. 2009. Follicular growth and oocyte maturation in GnRH agonist and antagonist protocols for in vitro fertilization and embryo transfer. Gynecological Endocrinology. 25(5):328-34.

Devroey P, Abyholm T, Diedrich K, Jong D de, Hillensjö T, Hedon B, Itskovitz-Eldor J, Kahn J, Naether O, Olivennes F, Pavlou S, Tarlatzis B, Westergaard L, Mannaerts B, Heijden B van der, Coelingh Bennink H. 1998. A double-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone. Human Reproduction. 13(11):3023-31.

Duijkers IJM, Klipping C, Willemsen WNP, Krone D, Schneider E, Niebch G, Hermann R. 1998. Single and multiple dose pharmacokinetics and pharmadodynamics of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist Cetrorelix in healthy female volunteers. Human Reproduction. 13(9):2392-8.

Eftekhar M, Rahmani E, Mohammadian F. 2013. Comparison of pregnancy outcome in half- dose Triptorelin and short-acting Decapeptyl in long protocol in ART cycles: A randomized clinical trial. Iranian Journal of Reproductive Medicine. 11(2):133-8.

Elter K, Nelson LR. 2001. Use of Third Generation Gonadotropin-Releasing Hormone Antagonists in In Vitro Fertilization-Embryo Transfer: A Review. Obstetrical and Gynecological Survey. 56(9):576-88.

Erb K, Klipping C, Duijkers I, Pechstein B, Schueler A, Hermann, R. 2001. Pharmacodynamic effects and plasma pharmacokinetics of single doses of cetrorelix acetate in healthy premenopausal women. Fertility and Sterility. 75(2):316-23.

Fauser BC, Jong D de, Olivennes F, Wramsby H, Tay C, Itskovitz-Eldor J, Hooren HG van. 2002. Endocrine Profiles after Triggering of Final Oocyte Maturation with GnRH Agonist after Cotreatment with the GnRH Antagonist Ganirelix during Ovarian Hyperstimulation for in Vitro Fertilization. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 87(2):709-15.

Fiçicioǧlu C, Kutlu T, Taşdemir S, Altuntaş L. 2005. The effects of different gonadotropin releasing hormone analogues in IVF cycles. Middle East Fertility Society Journal. 10(3):212-8.

Fischl F, Aboulghar M, Marès P, Nicollet B, Behre HM, Ven H van der, Simon A, Kilani Z, Barri PN, Haberle M, Braat DDM, Lambalk N. 2001. Comparable clinical outcome using the GnRH antagonist ganirelix or a long protocol of the GnRH agonist triptorelin for the prevention of premature LH surges in women undergoing ovarian stimulation. Human Reproduction. 16(4):644-51.

Forman R, Fries N, Tastart J, Belaisch J, Hazout A, Frydman R. 1998. Evidence of an adverse effect of elevated serum estradiol concentrations on embryo implantation. Fertility and Sterility. 49:118-22.


12

Gonen Y, Balakier H, Powell W, Casper RF. 1990. Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist to Trigger Follicular Maturation for in Vitro Fertilization. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 71(4):918-22.

Hamdine O, Macklon NS, Eijkemans MJC, Laven JSE, Cohlen BJ, Verhoeff A, Dop PA van, Bernardus RE, Lambalk CB, Oosterhuis GJE, Holleboom CAG, Dool-Maasland GC van den, Verburg HJ, Heijden PFM van der, Blankhart A, Fauser BCJM, Broekmans FJ. 2013. Comparison of early versus late initiation of GnRH antagonist co-treatment for controlled ovarian stimulation in IVF: a randomized controlled trial. Human Reproduction. 28(12):3227-35.

Hövelmann S, Hoffmann SH, Kühne R, Laak T ter, Reiländer H, Beckers T. 2002. Impact of aromatic residues within transmembrane helix 6 of the human gonadotropin-releasing hormone receptor upon agonist and antagonist binding. Biochemistry. 41(4):1129-36

Hsieh YY, Tsi HD, Chang CC, Chang CC, Lo HY. 2000. Comparison of a single half-dose, longacting form of gonadotropin-releasing hormone analog (GnRH-a) and a shortacting form of GnRH-a for pituitary suppression in a controlled ovarian hyperstimulation program. Fertility and Sterility. 73(4):817-20.

Huirne JAF, Lambalk CB. 2001. Gonadotropin-releasing-hormone-receptor antagonists. The Lancet. 358:1793-803.

Isikoglu M, Ozdem S, Berkkanoglu M, Jamal H, Senturk Z, Ozgur K. 2007. Single-dose depot leuprolide is as efficient as daily short-acting leuprolide in ICSI cycles. Human Reproduction. 22(6):1657-61.

Itskovitz J, Boldes R, Levron J, Erlik Y, Kahana L, Brandes JM. 1991. Induction of preovulatory luteinizing hormone surge and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome by gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertility and Sterility. 56(2):213-20.

Janssens RM, Lambalk CB, Vermeiden JP, Schats R, Bernards JM, Rekers-Mombarg LT, Schoemaker J. 2000. Dose-finding study of triptorelin acetate for prevention of a premature LH surge in IVF: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Human Reproduction. 15(11):2333-40.

Kawamura K, Ye Y, Kawamura N, Jing L, Groenen P, Gelpke MS, Rauch R, Hsueh AJ, Tanaka T. 2008. Completion of Meiose I of preovulatory oocytes and facilitation of preimplantation embryo development by glial cell line-derived neurotrophic factor. Development Biology. 315(1):189-202.

Kenigsberg D, Littman BA, Hodgen GD. 1984. Medical hypophysectomy: I. Dose response using a gonadotropin-releasing hormone antagonist. Fertility and Sterility. 42:112-5.

Kim CH, Ahn JW, You RM, Kim SH, Chae HD, Kang BM. 2014. Combined administration of gonadotropin-releasing hormone agonist with human chorionic gonadotropin for final oocyte maturation in GnRH antagonist cycles for in vitro fertilization. Journal of Reproductive Medicine. 59(1-2):63-8.

Klingmuller D, Schepke M, Enzweiler C, Bidlingmaier F. 1993. Hormonal responses to the new potent GnRH antagonist Centrorelix. Acta Endocrinologica. 128(1):15-8.

Lambalk CB, Leader A, Olivennes F, Fluker MR, Andersen AN, Ingerslev J, Khalaf Y, Avril C, Belaisch-Allart J, Roulier R, Mannaerts B. 2006. Treatment with the GnRH antagonist ganirelix prevents premature LH rises and luteinization in stimulated intrauterine insemination: results of a double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Human Reproduction. 21(3):632-9.

Lanzona A, Fulghesu AM, Villa P, Guida C, Guido M, Nicoletti MC, Caruso A, Mancuso S. 1994. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus human chorionic gonadotropin as a trigger of ovulation in polycystic ovarian disease gonadotropin hyperstimulated cycles. Fertility and Sterility. 61(1):35-41.

Lee TH, Wu MY, Chen HF, Chen MJ, Ho HN, Yang YS. 2005. Ovarian response and follicular development for single-dose and multiple-dose protocols for gonadotropin-releasing hormone antagonist administration. Fertility and Sterility. 83(6):1700-7.


13

Li Y, Yang D, Zhang Q. 2012. Clinical outcome of one-third–dose depot triptorelin is the same as half-dose depot triptorelin in the long protocol of controlled ovarian stimulation. Journal of Human Reproductive Sciences. 5(1):14-9.

Lin H, Wang W, Li Y, Chen X, Yang D, Zhang Q. 2011. Triggering final oocyte maturation with reduced doses of hCG in IVF/ICSI: a prospective, randomized and controlled study. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. 159(1):143-7.

Loenen ACD van, Huirne JAF, Schats R, Hompes PGA, Lambalk CB. 2002. GnRH Agonists, Antagonists and Assisted Conception. Seminars in Reproductive medicine. 20:349-64.

Ludwig M, Felbarbaum RE, Devroey P, Albano C, Riethmüller-Winzen H, Schüler A, Engel W, Diedrich K. 2000. Significant reduction of the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) by using the LHRH antagonist Cetrorelix (Cetrotide) in controlled ovarian stimulation for assisted reproduction. Archives of Gynecology and Obstetrics. 264(1):29-32.

Naor Z, Harris D, Shacham S. 1998. Mechanism of GnRH Receptor Signaling: Combinatorial Cross-Talk of Ca2+ and Protein Kinase C. Frontiers in Neuroendocrinology. 19(1):1-19.

Nelson LR, Fujimoto VY, Jaffe RB, Monroe SE. 1995. Suppression of follicular phase pituitary-gonadal function by a potent new gonadotropin-releasing hormone antagonist with reduced histaminereleasing properties (ganirelix). Fertility and Sterility. 63(5):963-9.

Ortmann O, Weiss JM, Diedrich K. 2001. Embryo implantation and GnRH antagonist: ovarian actions of GnRH antagonists. Human Reproduction. 16(4):608-11.

Orvieto R, Kerner R, Krissi H, Ashkenazi J, Rafael ZB, Bar-Hava I. 2002. Comparison of leuprolide acetate and triptorelin in assisted reproductive technology cycles: a prospective, randomized study. Fertility and Sterility. 78(6):1268-71.

Prapas Y, Petousis S, Dagklis T, Panagiotidis Y, Papatheodorou A, Assunta I, Prapas N. 2013. GnRH antagonist versus long GnRH agonist protocol in poor IVF responders: a randomized clinical trial. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 166:43-6.

Safdarian L, Mohammadi FS, Alleyassin A, Aghahosseini M, Meysamie A, Rahimi E. 2007. Clinical outcome with half-dose depot triptorelin is the same as reduced-dose daily buserelin in a long protocol of controlled ovarian stimulation for ICSI/embryo transfer: a randomized double-blind clinical trial (NCT00461916). Human reproduction. 22(9):2449-54.

Sakakibara H, Taga M, Ikeda M, Kurogi K, Minaguchi H. 1996. Continuous Stimulation of Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Receptors by GnRH Agonist Decreases Pituitary GnRH Receptor Messenger Ribonucleic Acid Concentration in Immature Female Rats. Endrine Journal. 43(1):115-8

Segal S, Casper RF. 1992. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus human chorionic gonadotropin for triggering follicular maturation in in vitro fertilization. Fertility and Sterility. 57(6):1254-8.

Silverthorn DU. 2013. Reproduction and Development – Female Reproduction: Hormonal Control of the Menstrual Cycle Is Complex. 867-74. Human Physiology, Sixth Edition. Eds: Volker KK, Scanlan-Rohrer A, Reid AA, Williams A, Cogan D, Tabor N, Padial A. Pearson Education.

Simon C, Cano F, Valbuena D, Remohi J, Pellicer A. 1995. Clinical evidence for a detrimental effect on uterine receptivity of high serum estradiol concentrations in high and normal responders. Human Reproduction. 10:2432-7.

Simon C, Garcia Velasco JJ, Valbuena D, Peinado JA, Moreno C, Rehmohi J. 1998. Increasing uterine receptivity by decreasing estradiol levels during the preimplantation period in high responders with the use of a follicle-stimulating hormone step-down regimen. Fertility and Sterility. 70:234-9.

Söderhall JA, Polymeropoulos EE, Paulini K, Günther E, Kühne R. 2005. Antagonist and agonist binding models of the human gonadotropin-releasing hormone receptor. Biochemical and Biophysical Research Communications. 333(2):568-82.


14

Tan O, Bukulmez O. 2011. Biochemistry, molecular biology and cell biology of gonadotropin-releasing hormone antagonists. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 23:238-44.

Tarlatzis BC, Fauser BC, Kolibianakis EM, Diedrich K, Devroey, P. 2006. GnRH antagonists in ovarian stimulation for IVF. Human Reproduction Update. 12(4):333-40.

Tavaniotou A, Albano C, Smitz J, Devroey P. 2002. Impact of ovarian stimulation on corpus luteum function and embryonic implantation. Journal of Reproductive Immunology. 55:123-30.

Templeton A, Morris JK. 1998. Reducing the risk of multiple births by transfer of two embryos after in vitro fertilization. New England Journal of Medicine. 339: 573-7.

Valbuena D, Martin J, de Palbo JL, Remohi J, Pellicer A, Simon C. 2001. Increasing levels of estradiol are deleterious to embryonic implantation because they directly affect the embryo. Fertility and Sterility. 76:962-8.

Varney NR, Syrop C, Kubu CS, Struchen M, Hahn S, Franzen K. 1993. Neuropsychologic dysfunction in women following leuprolide acetate induction of hypoestrogenism. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 10:53-7.

Voorhis BJ van. 2007. In Vitro Fertilization. New England Journal of Medicine. 356:379-86.

invloeden op de tevredenheid van aios · ii β draai rondom de residuen tyr5-gly6-leu7 wanneer het...

Documents