investigación clínica en terapia celular. diseño de estudios
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Investigación clínica en Terapia Celular.Diseño de estudios
Rosario Mata MD, PhDCoordinadora Médica y de Asuntos Regulatorios
Iniciativa Andaluza en Terapias Avanzadas
XXVII Congreso de la SEFCSevilla, 2-4 de octubre 2014
MODELOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Comercial1
2 No comercial en que el investigador no fabrica el medicamento (comparativoscon fármacos autorizados,efectividad, observacionales…)
MODELOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA
No comercial en que el investigador fabrica el medicamento (terapias avanzadas)
3
PRODUCTOS ENINVESTIGACIÓN
PROTOCOLOSCLÍNICOS
ESTRUCTURASDE PRODUCCIÓN
DESARROLLO DE LAINVESTIGACIÓN CLÍNICA EN TERAPIAS AVANZADAS
PRODUCTOS ENINVESTIGACIÓN
PROTOCOLOSCLÍNICOS
ESTRUCTURASDE PRODUCCIÓN
DESARROLLO DE LAINVESTIGACIÓN CLÍNICA EN TERAPIAS AVANZADAS
TERAPIA CELULAR Y MEDICINA REGENERATIVA NANOMEDICINA
GENÉTICA CLÍNICA Y MEDICINA GENÓMICA
ÁREAS DE TRABAJO DE LA INICIATIVA ANDALUZA EN TERAPIAS AVANZADAS
InvestigaciónPreclínica
InvestigaciónClínica Fase I-II
InvestigaciónClínica Fase III
AplicaciónClínica
InvestigaciónBásica
InvestigaciónPreclínica
InvestigaciónClínica Fase I-II
InvestigaciónClínica Fase III
AplicaciónClínica
InvestigaciónBásica
Toxicidad y evaluación actividad biológica
BPL NCF/GMP
BPC
MEDICAMENTO EN FASE DEINVESTIGACIÓN
MEDICAMENTOREGISTRADO
Seguridad y Eficacia del medicamento
Fármaco-vigilancia
Etapas del desarrollo de un medicamento de terapia avanzada
AUTORIZACIÓN USOHOSPITALARIO
Red de laboratorios GMP para fabricación de medicamentos de terapias avanzadas
Diseño, licitación, construcción y equipamiento de la instalación
1-1,5 años
Validación del proceso de fabricación, preservación y transporte
9 meses- varios años
Validación de la instalación y cualificación del equipamiento
3-6 meses
Inspección por la AEMPS y corrección de no conformidades
5-10 meses
Autorización por la AEMPS del laboratorio GMP
Comienzo de la producción
EL TIEMPO NECESARIO
DESDE EL DISEÑO A LA
AUTORIZACIÓN DE UN
GMP DEPENDE DEL
PROCESO CONCRETO
PARA EL QUE SE DEDICA,
SIENDO
HABITUALMENTE
SUPERIOR A LOS 3 AÑOS
Desarrollo de la Investigación Clínica en Terapias Avanzadas…..Un proceso largo y costoso…..
RED DE LABORATORIOS GMPSOPORTE
NECESARIO PARAEL DESARROLLO DE
INVESTIGACIÓN CLÍNICAEN TERAPIASAVANZADAS
ASESORAMIENTO REGULATORIO DESDE LA FASE PRECLÍNICA
ENSAYOS CLÍNICOS
MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN
Controles de calidad.Centro de Referencia: Virgen de las Nieves
Re-acreditación cada 3 años
Vigilancia de la Seguridad de los Medicamentos
Scientific Advice con AEMPS y EMA
Pasos previos a la Investigación Clínica en Terapias Avanzadas
Datos preclínicos que apoyen el paso a la fase clín ica
� Obtenidos según BPL� Potencialmente seguro� Nivel de dosis inicial y un planteamiento de escalada de
dosis
Pasos previos a la Investigación Clínica en Terapias Avanzadas
� Disponer de un laboratorio de fabricación GMP autorizado por la AEMPS
� Haber validado la producción del medicamento de Terapia Celular por la AEMPS en condiciones GMP
PNTs
ALCANCE DE LAS NCF (GMP)
PERSONAL
EQUIPOS / INSTRUMENTACIÓN / INSTALACIONES
Análisis y Control de Productos
ALM
AC
EN
AM
IEN
TO
DIS
TR
IBU
CIÓ
N
Instalaciones acreditadas por AEMPS
MATERIALES DE PARTIDA
Calidad : concepto integral , no se controla en un producto, se construye durante su fabricación (NCF)
PRODUCTO TERMINADO
Controles en proceso
Controles en proceso
InvestigaciónPreclínica
InvestigaciónClínica Fase I-II
InvestigaciónClínica Fase III
AplicaciónClínica
InvestigaciónBásica
InvestigaciónPreclínica
InvestigaciónClínica Fase I-II
InvestigaciónClínica Fase III
AplicaciónClínica
InvestigaciónBásica
Toxicidad y evaluación actividad biológica
BPL NCF/GMP
BPC
MEDICAMENTO EN FASE DEINVESTIGACIÓN
MEDICAMENTOREGISTRADO
Seguridad y Eficacia del medicamento
Fármaco-vigilancia
Etapas del desarrollo de un medicamento de terapia avanzada
AUTORIZACIÓN USOHOSPITALARIO
FUENTE
AISLAMIENTO
EXPANSIÓN
DIFERENCIACIÓN
Garantía/Controlde Calidad (QA/QC)
TRANSPORTE
ALMACENAMIENTO
ADMINISTRACIÓN
COSTES DE LOS BIENESCONDICIONES DE REEMBOLSO
DISPONIBILIDAD DE EXPERTOS
ACCESO A INFRAESTRUCTURAS
Fabricación (GMP)Distribución
AlmacenamientoAdministración
DESAFÍOS EN LA TERAPIA CELULAR
FUENTE
AISLAMIENTO
EXPANSIÓN
DIFERENCIACIÓN
Garantía/Controlde Calidad (QA/QC)
TRANSPORTE
ALMACENAMIENTO
ADMINISTRACIÓN
COSTES DE LOS BIENESCONDICIONES DE REEMBOLSO
DISPONIBILIDAD DE EXPERTOS
ACCESO A INFRAESTRUCTURAS
Fabricación (GMP)Distribución
AlmacenamientoAdministración
DESAFÍOS EN LA TERAPIA CELULAR
Investigación clínica en Terapia Celular. Diseño
Ensayo clínico . Cualquier investigación en humanos realizada con la intención de:
� descubrir o verificar los efectos farmacológicos y/o farmacodinámicos de un producto/s en investigación
� y/o para identificar las reacciones adversas � y/o para estudiar la absorción, distribución, metabolismo
y excreción,
con el objetivo de confirmar su seguridad y/o su eficacia.
Guideline for Good Clinical Practice. CPMP/ICH/135/95.
Investigación clínica en Terapia Celular. Diseño
Ensayo clínico : experimento que se planea y diseña para valorar la eficacia y la seguridad de uno o más productos en investigación.
Diseño: La mejor estrategia para alcanzar los objetivos del estudio con la mayor validez clínica y estadística.
Investigación clínica en Terapia Celular. Diseño
Primer paso: formulación de una hipótesis que deberá ser aceptada o rechazada al final del estudio.
� ¿Cuál es el resultado esperado del estudio?� ¿Cuál es el producto o la intervención que se investiga?� ¿Cuándo se plantea la intervención y cuánto tiempo?� ¿Qué tipo de población?� ¿Cuántos participantes?� ¿cómo podemos optimizar los beneficios y minimizar los
riesgos?
Investigación clínica en Terapia Celular. Diseño
� Una correcta selección de los parámetros y variables de respuesta.
� Una definición clara de la intervención que vamos a realizar, que debe tener en cuenta el rango de dosis, la tolerancia y la seguridad preclínicas, vías de administración…
� El diseño propiamente dicho, es decir, si se trata de un ensayo controlado o no, aleatorizado, abierto….
� El tamaño muestral� Los procedimientos de manejo de los pacientes
Investigación clínica en Terapia Celular. Diseño
� El análisis riesgo/beneficio� La monitorización de la seguridad. Vigilancia de la seguridad� La monitorización de la eficacia� Al menos una aproximación al análisis estadístico a realizar.
Todos estos aspectos deben quedar recogidos en el documento básico de un ensayo clínico, que es el protocolo, que describe objetivos, diseño, metodología, procedimientos y plan de manejo, duración, tratamientos, dosis y duración del estudio.
Investigación clínica en Terapia Celular. Diseño
Fase I: Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, bioequivalencia, escalada de dosis. ¿Voluntarios sanos? No en TA
Fase II: Seguridad, eficacia. IIa: requerimientos de dosisIIb: eficacia
Fase III: Confirmación de eficacia. SeguridadFase IV: post-autorización. Farmacovigilancia
Investigación clínica en Terapia Celular. Diseño
� Randomizado� Controlados o no� Ciego/abierto� Cruzado/paralelo� Comparativos
Investigación clínica en Terapia Celular. Diseño
Cálculo del tamaño muestral. Necesidad de compatibilizar lo ideal con lo factibl e:� Ensayos clínicos costosos y complejos� Enfermedades a veces poco prevalentes� Necesidad de buscar variables de respuestas subrogadas
que permitan valorar la eficacia con un menor tamaño muestral
Buena Práctica Clínica
ICH: Normas internacionales unificadas que reúnen los principios de calidad ética y científica que deben cumplir el diseño, la realización, el registro y la comunicación de ensayos clínicos en los que participan seres humanos (CPMP/ICH/135/95).
ORDEN SCO/256/2007, de 5 de febrero� Considerar previamente los riegos previsibles y los beneficios previstos
para el sujeto del ensayo y la sociedad.� El EC debe ser científicamente razonable según un protocolo aprobado
previamente por un Comité Ético.� Toda decisión médica que afecte a los sujetos debe ser tomada por un
médico cualificado.� Previamente a participar en un ensayo clínico se debe obtener el
consentimiento informado, dado libremente.� Debe protegerse la confidencialidad y la privacidad de los sujetos
participantes en el estudio.
Valoración del riesgo en el desarrollo de un MI
� La seguridad es especialmente importante tanto en la parte no clínica como en la clínica del desarrollo . Datos fundamentales para la solicitud de comercialización o en la solicitud de autorización de uso hospitalario.
� Riesgo:”cualquier efecto indeseable relacionado con la calidad, seguridad o eficacia de los medicamentos en relación con la salud de los pacientes, la salud pública o medioambiental ”. Necesidad de datos suficientes para valorar la relación Riesgo/beneficio.
� El análisis y la descripción de los riesgos observado s y previstos, deben enfrentarse a los posibles beneficios obtenido s.
Valoración del riesgo en el desarrollo de un Medicamento de Terapia Celular
Algunas inquietudes potenciales para los productos de Terapia Celular:
• Supervivencia celular tras la administración • Migración de las células a lugares distintos del objetivo• Diferenciación celular a tipos celulares no deseados• Respuesta inmunológica a las células• Proliferación descontrolada: tumorogenicidad
Importancia del seguimiento a largo plazo.
Valoración del riesgo en el desarrollo de un MI
Risk Management
Effectiveness
Measurement
Risk
Minimisation
Communication
Risk
Profiling
Risk
Identification
Risk Based Approach
Quality
Clinic
Non -Clinic
Valoración del riesgo en el desarrollo de un MI
Sujetos en riesgo :
� Pacientes y donantes� Sanitarios� Población general� Descendencia
Vigilancia de la seguridad del medicamento (I)
� Minimizar el riesgo de daño para los participantes en el ensayo clínico
� Identificar los factores determinantes de la seguridad del medicamento en el futuro, en posibles condiciones de uso habitual en las que el medicamento seráutilizado por un gran número de pacientes
Vigilancia de la seguridad del medicamento (II)
� Desde el diseño del protocolo
• Criterios y procedimientos para la notificación de los Acontecimientos Adversos.
• Procedimiento para la toma de decisiones rápidas.• Notificación expeditiva de RAGIS.• Informe anual de seguridad.
�Colaboración entre investigadores básicos y clínicos�Diseño del ensayo clínico�Elaboración de documentación�Tramitación de la solicitud de autorización con CEICs y la AEMPS�Contratos con los centros: memoria económica cero�Contratos de los investigadores�Póliza de Seguro�Monitorización y análisis de resultados�Vigilancia de la seguridad del MEI
(Acuerdo con CAFV)
Soporte a la Investigación clínica en Terapias Avanzadas
TIPO DE PRODUCTO DE TERAPIAS AVANZADAS FASE DE DESARROLLO
1 Infarto Agudo de Miocardio Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIa completado
2 Miocardiopatía dilatada Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIa completado
3 Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIb en marcha
4 Cardiopatía Isquémica Crónica Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIa en marcha
5 Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIb en marcha
6 Isquemia crítica de MMII en diabéticos Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase I completado
7 Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase II completado
8 Células Mesenquimales Autólogas de Tejido Adiposo EC Fase II completado
9 Progenitores CD133+ Autólogos de Médula Ósea EC Fase II en marcha
10 Isquemia crítica de MMII en No diabéticos Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase II en marcha
11 Células Mesenquimales Autólogas de Tejido Adiposo EC Fase II completado
12 Isquemia crítica de MMII Cél Mesenq. MO mod. genéticamente (Lenti-VEGF-TK) EC Fase I en fase de diseño
13 Ictus cerebral Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIa completado
14 Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIb pendiente de autorización
15 Esclerosis múltiple Células Mesenquimales Autólogas de Tejido Adiposo EC Fase II completado
16 Células Mesenquimales Autólogas de Médula Ósea EC Fase II en marcha
17 Esclerosis Lateral Amiotrófica Células Mesenquimales Autólogas de Tejido Adiposo EC Fase II en marcha
18 Enf. Crónica Injerto Contra Huésped Células Mesenquimales Alogénicas de Tejido Adiposo EC Fase IIa en marcha
19 Enf. Aguda Injerto Contra Huésped Células Mesenquimales Alogénicas de Tejido Adiposo EC Fase IIb pendiente de autorización
20 Hemopatías malignas de alto riesgo Progenitores Hematopoyéticos alodepleccionados EC Fase II en marcha
21 Resección Hepática Extendida Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIa en marcha
22 Incontinencia Fecal Células Mesenquimales Autólogas de Tejido Adiposo EC Fase II en marcha
23 Úlcera Corneal Constructo Córnea Artificial EC Fase I/II en marcha
24 Infec. VIH resp. inmunológ. discrepante Células Mesenquimales Alogénicas de Tejido Adiposo EC Fase I/II pendiente de autorización
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
OFTALMOLOGÍA
CARDIOLOGÍA
VASCULAR PERIFÉRICO
NEUROLOGÍA
HEMATOLOGÍA
DIGESTIVO
Conclusiones
� La fase I no se hace en voluntarios sanos (al igual que en otros medicamentos)
� La farmacocinética no puede ser estudiada, pero sí l a biodistribución.
� La búsqueda de dosis es m ás compleja y difícil de extrapolar de los modelos animales.
� Los aspectos de seguridad m ás relevantes a tener en cuenta son diferentes a otros medicamentos: tumorogenicidad, inmunogenicidad, etc.
� El seguimiento a largo plazo es especialmente impor tante
El diseño de los estudios clínicos en terapia celul ar no difiere del diseño de los estudios con otros medica mentos en investigación, salvo por:
muchas graciaswww.juntadeandalucia.es /terapiasavanzadas