protocolo del servicio ctcv - terapia celular en isquemia crÍtica.pdf

8/11/2019 PROTOCOLO DEL SERVICIO CTCV - TERAPIA CELULAR EN ISQUEMIA CRTICA.pdf

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EPARTAM ENTO E CIRUGIA E

TRAX Y CAR IOVASCULAR

HOSPITAL NACIONAL EDGARDO REBAGLIATI MARTINS

Trasplante de Clulas ProgenitorasHematopoyticas Autlogas de Mdula

sea (CPHAMO) en la Angiognesis Teraputica en laArteropata Isumica de Miem!ros In"eriores

PROTOCOLO DEL SERVICIO DE CIRUGIA DE TRAX YCARDIOVASCULAR - HNERM

Lima Per

20!


2/23

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A*TO+&,

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5 I'T+O%*CCI'

La enfermedad arterial perifrica crnica es progresiva, generalmente secundaria a laarterioesclerosis, y su ms temida manifestacin es la isquemia crtica de miembrosinferiores que pueden ser demostradas por dolor isqumico en reposo o prdida deintegridad de tejido incluyendo ulceraciones y gangrena.(1

La enfermedad arterial perifrica crnica tiene desenlaces terribles para el paciente debidoa las pocas alternativas e!istentes luego que la ciruga no es la indicacin, slo "#$ de lospacientes con isquemia crtica de miembro inferior sern libres de amputacin o muerteluego del primer a%o de diagnstico.

La tendencia actual del manejo de la isquemia crtica de miembros inferiores son& aliviareldolor isqumico, sanar 'lceras isqumicas, y evitar grandes amputacin de miembros,adems de lareduccin de la mortalidadcardiovascular.

Los recientes avances enla revasculariacinquir'rgica ypercutnea (terapia endovascular)anllevado a mejoresopciones de tratamiento para Los pacientes con isquemia crtica demiembros inferiores.(*

+n particular, la revasculariacin no es considerada en una proporcin importante depacientes (1-1#$ (/acientes que no tienen opcin. 0e estos /acientes, ms de "$requerirauna importanteamputacin de miembros, y el *$morira dentro de meses.(2

/or tales /acientes sin opcin la angiognesis teraputica por trasplante autlogo declulas madre de mdula sea)aemergidocomo una nueva estrategiaen un intento demejorar la perfusinsangunea en el sitio isqumico,y la evidenciaacumulada en peque%osestudios en el mundo )ablan de un tratamiento seguro, efica y que no produce da%o, deesta manera se propone una alternativa a la amputacin del miembro inferior en todosaquellos pacientes en los que la ciruga siendo lo ms resolutiva no ser la solucin alproblema.(",#

+l presente trabajo busca demostrar una opcin efica con una muestra mayor de los

estudios que se )an realiado y sobretodo ofrecer controles de seguimiento a mayor escala,ya que la mayora muestra resultados de mejora a los 2 meses, nosotros con *" meses deseguimiento bajo la ejecucin de grupos controlados y randomiados, permitir demostrar lamejora del uso de terapia celular autloga en la angiognesis y arteriognesis bajo modelosde control de tres dimensiones& 3lnico, 4magenolgico y /atolgico.


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6 -*'%AM&'TO T&+ICO

La enfermedad arterial perifrica (+5/ incluye diferentes sndromes arteriales nocoronarios causados por alteraciones estructurales y funcionales de las arterias que irriganel cerebro, los rganos viscerales y las e!tremidades inferiores6 su principal causa es laaterosclerosis, pero puede ser ocasionada por otras lesiones como la arteritis, aneurismas yeventos tromboemblicos. 7e considera que la +5/ es un factor predictor de riesgo coronarioy cerebrovascular (18-19, su prevalencia es de 1$ a *$ en personas mayores de ## a%osy aumenta con la edad (18,*, *1. 3on respecto al se!o, esta enfermedad afecta por igual a)ombres y mujeres, pero en edades avanadas se )a demostrado predominio del se!omasculino (18.

7u verdadera prevalencia permanece sin definir debido a que la mayora de las personasafectadas son asintomticas (**-*2. La +5/ de los miembros inferiores es un sndromecom'n que afecta a un porcentaje alto de la poblacin adulta mundial, se asocia condisminucin de la capacidad funcional y en muc)os casos se )ace necesaria la amputacinde las e!tremidades inferiores aumentando as el riesgo de muerte (18.

7us signos y sntomas caractersticos son la disminucin de los pulsos perifricos,ulceraciones por isquemia, gangrena, claudicacin intermitente y dolor en reposo (18.

La )istoria natural de esta enfermedad demuestra que en la mayora de los pacientes (8$-:$ los sntomas no se agudian alrededor de cinco a%os de )aberse iniciado6 en 1$ a *$

la claudicacin empeora y solamente en 1$ a *$ se desarrolla isquemia crtica de losmiembros inferiores (1:.

Los factores de riesgo asociados con la +5/, similares a los de la enfermedad coronaria,incluyen& tabaquismo, diabetes, )iper)omocisteinemia, dislipidemia, )ipertensin yaumento en los niveles de protena 3 reactiva (1:,*". 0e estos factores, el tabaquismo es elprincipal determinante del avance de la enfermedad (*#. +l manejo inicial del paciente con+5/ es controlar los factores de riesgo que inducen su progresin y recurrir a enfoquesteraputicos como los siguientes& 1 ;tiliacin de frmacos antiplaquetarios, *procedimientos como la angioplastia transluminal percutnea y los stents y 2 tratamiento

quir'rgico (18,*#,*. 7e calcula que entre *$ y 2$ de los pacientes con isquemia crticade miembros inferiores requieren la amputacin como tratamiento definitivo de suenfermedad. La e!pectativa de vida dista muc)o de ser esperanadora& solo el #$ de estospacientes sobreviven cinco a%os despus del procedimiento quir'rgico (amputacin pordebajo de la rodilla (*8.

+s apremiante el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para los pacientes querequieren amputacin. 0esde 1981


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+!isten tres mtodos para inducir la angiognesis teraputica& 1 administracin de factoresde crecimiento recombinantes, * incorporacin de genes que codifican para estos factoresy 2 trasplante de clulas madre (2- 226 este 'ltimo es un tratamiento promisorio para la+5/, debido a que las clulas madre de la mdula sea adulta pueden diferenciarse )aciauna amplia variedad de estirpes celulares incluidas las clulas endoteliales progenitoras oangioblastos (2". +n modelos e!perimentales en animales se )a demostrado que estasclulas participan activamente en la generacin de nuevos vasos (vasculognesis yangiognesis en las e!tremidades o en el miocardio isqumico, favoreciendo la mejora delflujo sanguneo regional (2#-28.

7e )an obtenido resultados similares en ensayos clnicos en pacientes que padecen +5/ (2:-

"2 en quienes se evidencia mejora significativa en los siguientes parmetros& dolor enreposo, distancia caminada libre de dolor, ndice tobillo brao, incremento de la presintranscutnea de o!geno, flujo sanguneo regional, en algunos casos disminucin del tama%ode 'lceras y formacin de nuevos vasos colaterales demostrada por estudios angiogrficos(2:,"1,"","#.

5 diferencia de las clulas madre, los mtodos de induccin de angiognesis con factores decrecimiento producen liberacin constante de los mismos, lo que puede conducir aldesarrollo de angiognesis patolgica (". 5unque se carece de marcadores de superficie'nicos para la caracteriacin precisa de las clulas endoteliales progenitoras, se usan con

frecuencia para su identificacin las molculas de superficie 302", 30122, el receptor delfactor de crecimiento endotelial * y el dominio del receptor de quinasa ("8,":.

La necesidad de implementar en /er' alternativas teraputicas diferentes para eltratamiento de pacientes con +5/ de miembros inferiores en estadios avanados (, no revasculariables, nos llevar a la aplicacin de clulas madre de mdula seacon el fin de promover la formacin de vasos colaterales para evitar el avance de laenfermedad, mejorar la clase funcional y prevenir el riesgo de prdida de la e!tremidad.


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7 HIPT&,I, %&$ &,T*%IO

La terapia angiognica con transplante autolgo de clulas madre de mdula sea es unaalternativa de tratamiento en pacientes con isquemia crnica crtica de miembros inferiores.


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8 O#/&TI.O, %&$ P+OTOCO$O

5.

0eterminar las mejoras& 0el ndice tobillo ? brao

/resin transcutnea de o!geno

@iempo de instauracin de claudicacin

+stadio clnico funcional seg'n la escala de Aut)erford

3recimiento de colaterales vasculares arteriales+n los pacientes sometidos a terapia angiognica con transplante autolgo de clulasmadre en marco de isquemia crnica crtica de miembros inferiores.

B. 0eterminar mediante biopsia muscular e inmuno)istoqumica la presencia de

vasculognesis y angiognesis en pacientes sometidos a terapia angiognica contransplante autolgo de clulas madre de mdula sea en pacientes con isquemiacrnica crtica de miembros inferiores.


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9 ,&$&CCI' %& PACI&'T&,

3A4@+A4C7 0+ 4D3 ;74ED&

+nfermedad arterial perifrica con oclusin total o severa estenosis de arterias de

miembros inferiores infra poplteas diagnosticado por arteriografas o angiotem.

-.

+n los pacientes diabticos con la Hb51cI .#$

+nfermedad renal crnica (creatininaI *,# mg J dl, 0epuracin renalK2 o en

)emodilisis.

Historia de retinopata proliferativa (diabticos.

+l infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular en los 'ltimos 9 das.

/aciente con cncer en los 'ltimos # a%os.

+!pectativa de vida menor de meses.

@abaquismo no controlado. Cbesidad mrbida.

3elulitis de miembro inferior.

@o!icomana no tratada.


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: P$A' %& &,T*%IO

Parmetros a evaluar:

+n los grupos de intervencin se evaluar antes y despus del tratamiento (1 semana antesdel procedimiento y despus del procedimiento se )ar evaluacin al mes, meses, 1*meses y *" meses lo siguiente&

1.

3ambios clnicos en el tama%o de la lesin isqumica yJo cierre de la 'lcera,determinados mediante observacin clnica.

*. 0istancia caminada libre de dolor (2=mJ) y >aloracin del dolor isqumico dereposo& se evalu el dolor presente sin que el paciente realiara ning'n tipo de

actividad fsica.2. La medicin del ndice tobilloJbrao en reposo.". Gedicin de presin transcutnea de o!geno.#.

5rteriografa& +l sitio ideal de la puncin fue la arteria femoral com'n (derec)a oiquierda6 se obtendrn imgenes de la aorta abdominal, de la bifurcacin aorto-ilaca, de la bifurcacin de la ilaca com'n de cada lado y de la femoral com'n de cadae!tremidad. /osteriormente, se obtendrn imgenes desde la porcin pro!imal delas arterias femorales comunes )asta los arcos plantares, )aciendo nfasis en lasonas donde se iba a )acer el implante celular. (+valuacin antes del tratamiento, alos seis meses y los *" meses.

.

7e obtendrn controles de la aparicin de colaterales en las arteriografas de control.8.

La muestras de biopsia sern necesarias al mes y a los *" meses post procedimiento.

+n todos los pacientes se conocer, antes de la arteriografa, el resultado de la creatinina ytodos recibirn )idratacin con solucin salina normal, salvo otra indicacin. 0espus delprocedimiento los pacientes permanecern en reposo en dec'bito durante un perodo decuatro a seis )oras6 finalmente sern sometidos a evaluacin mdica cardiovascular para ladefinicin final del cuadro.


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Seguimiento:

VARIABLES 1 mes 6 mes 12 meses 24 MesesI T/B

PTO2

*TIEMPOLIBRE DEDOLOR

**DESARROLLODE

COLATERALES

CONTROL CONTROL

***BIOPSIA

CONTROL

CONTROL CONTROL

*TEST DE CAMINATA CONTROLADO (3Km/h sin in!in"i#n$

**AN%IO%RA&'A BASAL MIEMBRO IN&ERIOR SI)))) NO ))))

CONTROL AN%IO%R&ICO

%RADO DE COLATERALES

NO COLATERALES

LEVES COLATERALES

MODERADA COLATERALES

INTENSAS COLATERALES

***POSITIVIDAD CD 31 + KI 6,


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;P+O0+AMA %& P+OC&%IMI&'TO,

1. >isita preliminar

+valuacin de criterios de acceso al protocolo

3onfeccin de )oja de datos del estudio

7olicitar&

Hemoglobina 513 o glicosilada

/erfil bioqumico (lucosa, Mrea, 3reatinina

/3A

/erfil Lipdico Ncido 'rico

0epuracin de creatinina en *" )oras

5rteriografa (4ncluye toma desde 5orta distal )asta arcos plantares

+co 0oppler(4ncluye 4@B


*. +valuacin por Gd ico +specialista

3irujano cardiovascular del programa de terapia biolgica y angiognesis.

2. +l consentimiento informado

+l /aciente y el Gdico responsable firmarn consentimiento informado pre establecido.

5mbos asumen obligaciones y reafirman sus derec)os respecto del procedimiento a

realiarse (>+A 5D+FC7.

". 3oordinacin del @rasplante de /rogenitores Hematopoyticos

ugar, dia y )ora.

1 da antes /revio al procedimiento se coordina con el servicio de banco de rganos por

medio de )ematologa clnica del Hospital Dacional +dgardo Aebagliati Gartins.

3oordinacin de medicacin pre trasplante y provisin de la misma&


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a ?


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Aecuento de elementos mononucleados de mdula sea por mL y por =g de peso del

paciente. Do se admitirn para su empleo, conteos celulares menores de ,: ! 19JmL.

4noculo de Gdula Csea lobal ()abitual&

Gononucleares administrados& 1,# ! 19J =g de peso corporal del paciente.

9.

4mplante de las clulas mononucleares de mdula sea

Las clulas se aplicarn inmediatamente despus de la separacin, mediante 2 inyecciones

intramusculares a lo largo del gastrocnemio, a una profundidad de 1,# cm, guiadas por una

malla con agujeros de un 1 cm*.

+l concentrado celular se inyectar en alcuotas de 1 ml , )asta completar un total de 2 mL.

1 .

+l procedimiento se realiar en sala de operaciones de ciruga cardiovascular del

Hospital Dacional +dgardo A ebagliati Gartins.


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=$I,TA %& %&-I'ICI' %& T1+MI'O,

@abaquismo

D'mero de paquetes de cigarrillos consumidos por a%o

4nsuficiencia arterial perifrica crnica crtica

/resencia de dolor en reposo o prdida de integridad de

tejido menor ('lcera, grangrena asociado a un ndice

tobillo- brao K.# o a presin trascutnea de o!geno K2.

@iempo libre de dolor

Gedicin del tiempo libre de dolor al estimular la

caminata de manera controlada a 2=mJ) sin inclinacin.

Pndice tobilloJbrao

Gedicin obtenida por +cografa 0oppler que valora

grado de insuficiencia arterial.


Gedicin que traduce de manera fidedigna el grado de

isquemia asociada al flujo sanguneo por una medicin

transcutnea de la presin de o!geno.

0esarrollo de colaterales

/resencia de colaterales en la arteriografa.

5ngiognesis

/resencia de marcadores inmuno)istoqumicos que

)ablan de la presencia de angiognesis y arteriognesis.


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#I#$IO0+A->A

1.

Hirsc) 5@, Has=al QR, Herter DA, Ba=al 3S, 3reager G5, Halperin RL, et al. 533J5H5*# guidelines for t)e management of patients Tit) perip)eral arterial disease(loTer e!tremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic& e!ecutive summary acollaborative report from t)e 5merican 5ssociation for >ascular 7urgeryJ7ociety for>ascular 7urgery, 7ociety for 3ardiovascular 5ngiograp)y and 4nterventions, 7ocietyfor >ascular Gedicine and Biology, 7ociety of 4nterventional Aadiology, and t)e533J5H5 @as= ascular

Dursing6 @rans5tlantic 4nter-7ociety 3onsensus6 and >ascular 0isease


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3linical study of t)erapeutic angiogenesis by autologous perip)eral blood stem cell(/B73 transplantation in 9* patients Tit) critically isc)emic limbs. J. Artif. Organs,*, 9(", **-*22.

1.

u, V.W.6 Q)ang, R.6 uo, L.A.6 Wi, L.F.6 Q)ang, 7.S.6 Fu, R.6 Li, R.F.6 Luo, @.6 Ri, B.F.6 Li,F.arej=a, /.6Rirt, 7.6 UXivne=, R.6 5sc)ermann, G.6 Lin)art, 5. 5utologous intra-arterial infusionof bone marroT mononuclear cells in patients Tit) critical leg isc)emia. nt. Angiol.,*:, 2!(", *:1-*9.

1*.5mann, B.6 LYdemann, 3.6 AYc=ert, A.6 LaTall, H.6 Liesenfeld, B.6 7c)neider, G.67c)midt-Luc=e, R. 0esign and rationale of a randomied, double-blind, placebo-

controlled p)ase 444 study for autologous bone marroT cell transplantation in criticallimb isc)emia& t)e Bone GarroT Cutcomes @rial in 3ritical Limb 4sc)emia (BCDGC@-3L4. "asa, *:, 3!(", 219-2*#.

12.

5mann, B.6 Luedemann, 3.6 Aatei, A.6 7c)midt-Luc=e, R.5. 5utologous bone marroTcell transplantation increases leg perfusion and reduces amputations in patients Tit)advanced critical limb isc)emia due to perip)eral artery disease. Cell. Transplant.,*9, 1#(2, 281-2:.

1".


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collaborative report from t)e 5merican 5ssociation for >ascular 7urgeryJ7ociety for>as. R 5m 3oll 3ardiol. * Gar *16"8(&1*29?21*.

*. Guir AL. /erip)eral arterial disease& /at)op)ysiology, ris= factors, diagnosis,treatment, and prevention. R >asc Durs. *9 Run6*8(*&*?2.

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*2.

Hirsc) 5@, 3riqui GH, @reat-Racobson 0, Aegensteiner R, 3reager G5, Clin RS, et al./erip)eral arterial disease detection, aTareness, and treatment in primary care.R5G5. *1 7ep 196*:(11&1218?*".

*".3riqui GH. /erip)eral arterial diseaseZepidemiological aspects. >asc Ged. *1Ran6(2 7uppl&2?8.

*#.


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2.

Uami)ata H, Gatsubara H, Dis)iue @,


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5A'&2O,

CONSENTIMIENTO DE PARTICIPACIN

7e invita a usted a participar del protocolo de estudio\@rasplante de 3lulas /rogenitoras

Hematopoyticas 5utlogas de Gdula Esea (3/H5GC en la 5ngiognesis @eraputica en la

5rteropata 4squmica de Giembros 4nferiores]

]

1. El (la) investigador (a) del estudio es:

2.

La presente investigacin busca proponer como alternativa a los pacientes coninsuficiencia arterial crnica crtica que ya no tienen chance de By pass quirrgico oprocedimientos endovasculares al tratamiento de clulas madre extrados de mdulasea con la finalidad de poder salvar el miembro inferior en riesgo de amputacin.

3. Los beneficios de participar en el estudio son que nos permitir encontrar unaalternativa para todos los pacientes que ven mermada su calidad de vida al sometersea una amputacin futura de miembro inferior debido a las limitaciones quirrgicas yal uso mximo de la medicina convencional que slo trabaja como sintomtico deldolor.

4. No existe riesgo alguno si usted decide participar en el estudio.

5. Los datos obtenidos son de manera annima, sern procesados en conjunto y en elinforme final del presente estudio no figurarn sus datos personales.


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CONSENTIMIENTO DE PARTICIPACIN

Yo, ..,he ledo la presente hoja informativa que me ha sido entregada, he tenido oportunidad deefectuar preguntas sobre el estudio. He recibido respuestas satisfactorias. He recibidosuficiente informacin en relacin con el estudio. He hablado con el investigador. Entiendoque la participacin es voluntaria. Entiendo que puedo negarme a participar del estudio:cuando lo desee, sin que tenga que dar explicaciones, y sin que ello afecte mi labor como

mdico pediatra.

Declaro que he ledo y conozco el contenido del presente documento, comprendo los

compromisos que asumo y los mantengo expresamente. Y por ello, FIRMO ESTECONSENTIMIENTO INFORMADO DE FORMA VOLUNTARIA PARA MANIFESTARMI DESEO DE PARTICIPAR EN EL ESTUDIO DE INVESTIGACIN SOBRE\@rasplante de 3lulas /rogenitoras

Hematopoyticas 5utlogas de Gdula Esea (3/H5GC en la 5ngiognesis

@eraputica en la 5rteropata 4squmica de Giembros 4nferiores] hasta que decida locontrario. Al firmar este consentimiento no renuncio a ninguno de mis derechos. Recibir unacopia de este consentimiento para guardarlo y poder consultarlo en el futuro

Firma del mdico Investigador:

_____________________________

Nombres y apellidos, telfono y e-mail del investigador:

a.AUTOR: _________________________________b.Mail: -e."i"e!0!".)-).e"!i"-im"i!5m

Lugar y fecha:

Hospital ___________________________

Lima, _____ de _____ del 20__

CO!E"#$#E"O %E& 'C#E"E 'O E!C#"O


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