İnvazİv duktal karsİnom ve duktal - turkpath.org.tr · 75 hastada histolojik grade 2 (83.3 %),13...
TRANSCRIPT
Havva ERDEM, Umran YILDIRIM, Ali Kemal UZUNLAR, Cem ŞAHİNER,Mehmet YAŞAR, Handan ANKARALI, Murat OKTAY, Anzel BAHADIR, NesrinGURSAN, Süber DİKİCİ
İNVAZİV DUKTAL KARSİNOM VE DUKTALİNTRAEPİTELYAL NEOPLAZİLERDE AEG-1,B-FGF, BETA-KATENİN, Kİ-67, TNF-ALFAREAKTİVİTESİ VE PROGNOSTİK ÖNEMİ"
Meme kanserleri dünya üzerinde, kadınlarda en sık
tümör grubudur.
Bu kanserlerin sınıflamasında östrojen reseptörü
(Er), progesteron (Pr) reseptörü ve epidermal büyüme
faktörü reseptörü- 2 (Her-2) durumu önem
taşımaktadır.
Prognozu klasik prognostik faktörler yanısıra,
klinik, patolojik ve moleküler özellikler belirler.
Tüm bu klinik parametreler ile hastaya uygun
tedavi seçilir.
Tüm bu bilinenlerin yanısıra yeni hedefler belirlemek
şüphesiz tedaviye katkı sağlayacaktır.
Bu bağlamda, AEG-1, basic–FGF(B-FGF), beta-
katenin, TNF-α ümit verici olabilir.
FGF, normal meme bezi gelişimi ve doku
homeostazında düzenlenmesinde önemli bir rol
oynamaktadır.
FGF, meme kanseri etyolojisinde sorumlu
tutulan hedeflerden biridir.
FGF mutasyonlarının, yüksek hacimli dizileme
çalışmaları(high- throughput sequencing) ile meme
kanseri de dahil olmak üzere, birçok kanserde FGF
sinyalizasyonunun önemini gösteren kanıtlanmış çok
sayıda çalışma mevcuttur.
TNF-α, pro-inflamatuvar regülatör olan diğer
sitokinler gibi tümörogenezde hayati fonksiyonlara
sahiptir.
β-kateninin ise birçok tümör karsinogenezisinde rol
oynadığı ve ayrıca meme kanseri gelişiminde etkili
olduğu düşünülmektedir.
Bu çalışmada, AEG-1, basic–FGF(B- FGF), beta-
katenin,TNF-α‘in, prognostik parametreler ile
ilişkisini ortaya koymaya çalıştık.
GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma invaziv duktal karsinom tanısı almış
90 vaka üzerinden yürütülmüştür.
Vakalar, yaş, grade (Scarff-Bloom-Richardson
sistemine göre), çap, Duktal inraepitelyal
neoplazi varlığı (DIN), lenf nodu metastazı
(LNM) olup olmadığı gibi prognostik
parametreleri verilmiştir.
Vakaların yaş dağılımı 31-83 (56.4±13.4)
arasında değişiyordu. Çaplarına baktığımızda 9
(10%) vaka 2 cm’in altında, 70 vaka (77.8%) 2-5
cm arası ve 11 vaka (12.2%) 5 cm üzerinde
bulundu. LNM sayısı 0-16 (3.32±2.37) arasında
değişiyordu ve 47 (52.2 %) hastada LNM
mevcuttu. 20 vakada (22.2 %) LNM sayısı 4 ve
üzerindeydi.
75 hastada histolojik grade 2 (83.3 %),13 hastada
histolojik grade 3 (14.4 %), 2 hastada histolojik
grade 1 (2%) olarak değerlendirildi.
İMMÜNOHISTOKIMYA
Uygun parafin blok seçildi. poli-lizinli lama 3 mikronluk
kesitler alındı. AEG-1 (genetex brand 2F11C3 klonu) 1:200
dilüe edilerek, TNF-α , bFGF ((Fibroblast Growth Factor-
Basic (1-24)) [Pol.] Conc. 0.1ml (1:100),Code: F3393, Sigma
Aldrich), b-katenin (Catenin, Beta [17C2] C.Lyo. 1ml
(1:100-200,code: B-CAT, Leica/Novocastra) standart
avidin-biotin-peroksidaz kompleks tekniği kullanılarak
uygulandı.
AEG-1, boyanma şiddeti ve yoğunluğu birlikte
değerlendirildi.
Boyanma yok 0, tümör hücreleri <% 10 ise 1 pozitif,
tümör hücreleri % 10-50 pozitif ise 2 , tümör
hücreleri >% 50 ise 3 pozitif olarak değerlendirildi.
Boyanma şiddeti yok ise 0, hafif 1, orta 2, şiddetli 3
olarak değerlendirildi. Her iki skorun çarpımında
skor ≤ 3 ise düşük ekspresyon, 4≤ yüksek
ekspresyon olarak değerlendirildi.
B-FGF, Beta-katenin, TNF-α ise boyanma şiddetine
göre değerlendirildi.
B-KATENİNX100
FGFX100
TNF-ΑLFA X200
SONUÇLAR
İstatistiksel olarak, yaş ile LNM ve FGF
(sırasıyla p = 0.018, 0.035) arasında anlamlı bir
ilişki olduğunu bulundu.
Ki-67 ile FGF, histolojik ve nükleer grade
arasında anlamlı ilişki bulunmuştur.
TNF-α ile çap arasında anlamlı bir pozitif
korelasyon saptandı (p = 0. 004).
AEG-1 ile TNF-α arasında anlamlı ilişki
bulunmuştur.
Histolojik ve nükleer grade, LNM, ER, PR, HER-
2 gibi prognostik parametreler arasındaki ilişki
değerlendirildiğinde; artan ER ve PR (arasında
anlamlı bir korelasyon saptandı p = <0.0001,
0.010, 0.044, 0.037).
AEG-1 ve Beta-katenin ile prognostik
parametreler arasında anlamlı ilişki bulunmadı.
TARTıŞMA
Son zamanlarda, anti-kanser araştırmaları hızla
devam etmektedir.
Bu açıdan en önemli konulardan biri tümör
büyümesi ve metastazıdır.
Çeşitli çalışmalarda, tümör ilişkili
neovaskülarizasyonun hızlı büyüme ve metastaz
için önkoşul olduğu gösterilmiştir.
FGF’nin tümör hücre mitozunu destekleyen
güçlü bir anjiyojenik bir molekül olduğu
gösterilmiştir.
Dow ve ark. yaptığı çalışmada FGF’nin stromal
ve epitelyal hücrelerin dormant halden invaziv
fenotipe farklılaşmasından sorumlu olduğunu
iddia etmişlerdir.
FGF2 yüksek konsantrasyonlarda bulunması,
klinik durumu ve gelecekteki mortalite riski
derecesi ile anlamlı korele olduğu gösterilmiştir.
Bu çalışmada, FGF ile yaş arasında önemli bir
bağlantı bulunmuştur. Yaş ilerledikçe FGF
ekspresyonunun daha yüksek olduğu
görülmüştür. Bu hastalarda grade’in daha
yüksek olduğu görülmüştür.
TNF-α ve TNF-α ilgili NF-KB transkripsiyon
faktörünün tümör gelişimi için kritik bileşenler
olduğu tarif edilmiştir.
NF-KB meme kanseri hastalarında ve meme
kanseri hücrelerinde deregüle edilir.
TNF-α gibi AEG-1 ‘inde NF-KB ile ilişkili olduğu
düşünülmektedir.
Emdad ve ark. AEG-1 tümör metastaz ve
progresyonunda önemli olduğunu ve
NF-KB-bağımlı gen ekspresyonundaki
değişikliklerin AEG-1 tümörojenik potansiyelinin
güçlenmesinde kritik rol oynadığını
belirmişlerdir.
Bu çalışmada, AEG-1 ve TNF-α arasında anlamlı
bir ilişki bulunmuştur. Bu korelasyon NF-KB
yolağı ile ilişkili olabilir.
İnsan meme kanseri kültürlerinde β-katenin
ekspresyonunun azaldığı yada kaybolduğu görüldü.
Jönsson ve ark. primer meme tümörlerinde β-
kateninin sitozolik düzeylerinde ancak % 13 oranında
artış olduğunu göstermiştir.
Beta-katenin normal epitelde güçlü eksprese
edilir.
Bununla birlikte, özofagus, kolon, mide
tümörlerinde % 75.6 oranında azaldığı
görülmüştür.
Takayama ve arkadaşlarını yaptığı çalışmada
nonkanseröz alanlarda β-katenin
ekspresyonunun stabil kaldığı, kanser
hücrelerinde azaldığı görülmüştür.
Bu çalışmada %30 oranında boyanma olduğu
görülmüştür.
Ek olarak duktal intraepitelial neoplazmlarda
duktal karsinomlardan daha fazla boyandığı
izlendi.
Bununla birlikte, β-katenin ile prognostik
parametreler arasında ilişki bulunamadı.
Sonuç olarak; duktal karsinomlarda, TNF-α, FGF
ve AEG-1’nin prognozla ilişkili olduğu
görülmüştür.
Ferlay J, Shin H, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM: Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer2010; 127:2893–2917.
Grose R, Dickson C. Fibroblast growth factor signaling in tumorigenesis. Cytokine Growth Factor Rev 2005;16:179–86. Greenman C, Stephens P, Smith R, Dalgliesh GL, Hunter C, Bignell G et al. Patterns of somatic mutation in human cancer genomes. Nature
2007;446:153–8. Wang X, Lin Y. Tumor necrosis factor and cancer buddies or foes? Acta Pharmacol Sin 2008; ;29(11):1275-88. Jonsson M, Borg A, Nilbert M, Andersson T: Involvement of adenomatous poliposis coli (APC)/β-catenin signalling in human breast cancer. Eur J
Cancer 2000; 36:242-248. Hu G, Wei Y and Kang Y.The multifaceted role of MTDH/AEG-1 in cancer progression. Clin Cancer Res 2009;15:5615–5620. Dow JK, deVere White RW. Fibroblast growth factor 2: its structure and property, paracrine function, tumour angiogenesis, and prostate-related
mitogenic and oncogenic functions. Urology. 2000;55(6):800–806. Presta M, Dell'Era P, Mitola S, Moroni E, Ronca R, Rusnati M. Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis.
Cytokine & Growth Factor Reviews. 2005;16(2):159–178. Ten haguen TL, Seynhaeve AL, Eggermont AM. Tumor necrosis factor-mediated interactions between inflammatory response and tumor vascular
bed. Immunol Rev. 2008;222:299–315. Mocellin S, Rossi CR, Pilati P, Nitti D. Tumor necrosis factor, cancer and anticancer therapy. Cytokine Growth Factor Rev. 2005;16:35–53. Perrot-Applanat M, Vacher S, Toullec A, Pelaez I, Velasco G, Cormier F, Saad Hel S, Lidereau R, Baud V, Bièche I. Similar NF-κB gene signatures
in TNF-α treated human endothelial cells and breast tumor biopsies. PLoS One. 2011;6(7):e21589. Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell. 2001;104:487–501. Karin M, CaoY, Greten FR, Li ZW. NF-kappa B in cancer: from innocent bystander to major culprit. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 301–310. Kim DW, Sovak MA, Zanieski G, Nonet G, Romieu-Mourez R, Lau AW et al. Activation of NF-kappa B/Rel occurs early during neoplastic
transformation of mammary cells. Carcinogenesis. 2000;21:871–879. Cao Y, Karin M. NF-kappa B in mammary gland development and breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2003;8:215–223 Emdad L, Sarkar D, Su ZZ, Randolph A, Boukerche H, Valerie K, Fisher PB: Activation of nuclear factor kappaB pathway by astrocyte elevated
gene-1: implications for tumor progression and metastasis. Cancer Res 2006; 66:1509–1516. Brown DM, Ruoslahti E: Metadherin, a cell surface protein in breast tumors that mediates lung metastasis. Cancer Cell 2004; 5:365–374. Yoo BK, Emdad L, Su ZZ, Villanueva A, Chiang DY, Mukhopadhyay ND, Mills AS, Waxman S, Fisher RA, Llovet JM, Fisher PB, Sarkar D:
Astrocyte elevated gene-1 regulates hepatocellular carcinoma development and progression. J Clin Invest 2009; 119(3):465-77. Lee SG, Su ZZ, Emdad L, Sarkar D, Franke TF, Fisher PB: Astrocyte elevated gene-1 activates cell survival pathways through PI3K-Akt
signaling. Oncogene 2007; 27:1114– 1121. T. Takayama, H. Shiozaki, S. Shibamoto, H. Oka, Y. Kimura, S. Tamura, M. Inoue, T. Monden, Am J Pathol. 1996 January; 148(1): 39–46.
SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER…