introduccion farmacoquimica
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FARMACOQUÍMICA I
Material de lectura Nº 1INTRODUCCION FARMACOQUIMICA
1. Sinonimia: Farmacia Quimica, Quimica Médica (medicinal chemistry),
Quimica de los medicamentos, Quimica Farmaceutica (pharmaceutical
chemistry).
2. Definición: Materia que estudia las propiedades fisicoquímicas de los medicamentos en
cuanto a sus propiedades biológicas y explica la relación que existe entre la
estructura química y su acción farmaco tóxica.
♦ Es la materia que se encarga de identificar, describrir, distinguir, enunciar,
aplicar, demostrar y evaluar las propiedades y mecanismos físicos,
químicos y bioquímicos de los medicamentos de composición química definida y de establecer la relación que tales fenómenos guardan con la
actividad biológica (farmaco-toxicológica) de tales fármacos.
Ejemplo:
♦ Atropina:
Msc. William Sagástegui G.1
N
O O
CH3
OH
N+
O O
CH3
OH
H
* Acetilcolina:
Se inciden sobre aquellas propiedades y mecanismos relacionados a:
- Denominación genérica y comercial o de patente.
- Constitución química: estructura, nomenclatura, distribución electrónica,
tipos de enlaces, efectos electrónicos y estéricos, isostería e isomorfismo,
etc.
- Caracteres físico-químicos saltantes: estado natural, forma cristalina,
sabor, olor, actividad óptica, etc.
- Isomería y estereoquímica: conformación y configuración.
Isómeros:Dos o más moléculas con composiciones químicas idénticas, pero que
difieren en la disposición de los átomos.
Dos sustancias isómeras pueden diferir en sus propiedades físicas,
químicas y biológicas: una puede ser una medicina útil y la otra ineficaz,
una inofensiva y la otra explosiva.
Los isómeros se clasifican:
De cadenaEstructural De Posición
De funciónIsomería
GeométricaEstereoisomería Óptica
Estereoisomería: Isomería geométricaLa estereoisomería la presentan sustancias que con la misma estructura tienen
una diferente distribución espacial de sus átomos.
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N+
O
OCH3
CH3
CH3
CH3
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Una de la formas de estereoisomería es la isomería geométrica. La isomería
geométrica desde un punto de vista mecánico, se debe en general a que no es
posible la rotación libre alrededor del eje del doble enlace. Es característica de
sustancias que presentan un doble enlace carbono-carbono, así como ciertos
compuestos cíclicos y pueden ser:
HC C
H
H H
CC
Cis Trans
Isómeros geométricos para el compuesto CH3CH=CHCOOH
H
C CH
H HCC
H3C COOH H3C
COOH
Ac. Cis – 2 - Butenoico Ac. Trans – 2 – Butenoico
Ac. Isocrotónico Ac. crotónico
- Análisis cuantitativo: métodos oficiales y no oficiales
- Síntesis
- Modificación molecular: pro-droga o profármaco, análogos, híbridos.
- Estabilidad y degradación
- Biodisponibilidad, el sistema LADME
- Interacciones medicamentosas: in vitro e in vivo
- Interacciones droga-receptor o droga biofase: mecanismo de acción al
nivel molecular.
Dentro del concepto de “Relación de propiedades fisico-químicas y actividad biológica”, se encuentran las interacciones de fármacos.
Msc. William Sagástegui G.3
3. HistoriaPeriodo precientífico: se encontraban en uso ciertos productos naturales
con una tradición de remedio popular, pero la parte de la terapéutica
farmacaológica actual que se basa en tales remedios es realmente muy
pequeña.
Algunos empleaban estos producto como remedios, pero también tuvieron
otros fines, como venenos para flechas, complementos para rituales religiosos
o incluso cosméticos.
Ejemplos: el opio, la belladona, la corteza de la quina, el cornezuelo de
centeno, el haba de calabar, la digital y la escila.
El desarrollo de la terapia farmacológica no pudo iniciarse hasta que el
conocimiento de la Anatomía y de la Fisiología alcanzó la característica de
ciencia. Las observaciones de Harvez y Sydenham tuvieron una gran importancia para
este desarrollo durante el S. XVII.
Probablemnete, el trabajo de Magendie (1783- 1855), un profesor de anatomía
en París represente la primera aplicación del método experimental a la
medicina. Administró un veneno para flechas originario de Java (la nuez
vómica) a animales, por varias vías, y descubrió las convulsiones y asfixia
resultante; quizas se trate del primer experimento sobre la absorció de
fármacos. Además mediante la extirpación o sección de médula espinal ,
Megendie logró demostrar que éste era el lugar en el que se desarrolla la
acción del principio activo, el cual posteriormente pudo aislarse y se denominó
estricnina. Magendie y sus discípulos estudiaron otras drogas y sus problema
s fisiológicos, logrando ailar algunos alcaloides más. Incluso llegó a publicar su
formulario basado en empleo de productos puros.
Después de la revolución Francesa, la ciencias rompieros su dependencia de
la lógica y se fundamentaron preferentemente en la observación, haciéndose
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más empíricas, esto constituyó un avance imprescindible para su desarrollo
real.
En el S. XIX: gran parte del descubrimiento de nuevos fármacos, procedió del
trabajo de afisionados o de investigadores de la industria química, en aquel
momento ocupada predominantemente en la preparación colorantes.
La primera ocasión en que un producto orgánico sintético se usó para interferir
con los procesos vitales fue, probablemente, durante la primera mitad del S.
XIX, cuando introdujeron el éter y el cloroformo como anestésicos. Debido a
ello se inició la búsqueda de nuevos fármacos sintéticos y se concentraron
principalmente en los anestésicos e hipnóticos y posteriormente en los
analgésicos.
El hidrato de cloral se introdujo en 1869 y el paraldehído en 1882. Mientras que
los hipnóticos derivados de las sulfonas se descubrieron accidentalmente en
1888.
Las propiedades anestésicas locales del p-aminobenzoato de etilo se
conocían ya en 1890 y condujeron al desarrollo de hidrocloruro de procaína
(novocaína), cuya estructura se basa en varias características de la cocaína,
que se introdujo como anestésico local en 1884.
Durante esta época también se descubrió la fenacetina, a partir de
observaciones sobre la hidroxilación y conjugación que experimenta la
ANILINA en los organismos animales. Es probable que este fue el primer
fármaco diseñado a partir del conocimiento de una transformación bioquímica
Msc. William Sagástegui G.
NH O
OCH3
CH3NH
O
CH3
Acetanilida Fenacetina
NH2
Anilina
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En 1897 se introdujo la ASPIRINA, por Hoffman, describía la síntesis del
äcido Acetil salicílico, como resultado de un intento de alivio de la náusea
producida por los salicilatos, que se habian empleado como antipiréticos. LA
ANTIPIRINA se descubrió a partir de investigaciones acerca del
comportamiento químico de la quinina, luego por esta época se descubrieron
los hipnóticos derivados de uretanos, que resultaron de estudio de
compuestos obtenidos de la industria química.
En 1899 Paul Ehrlich, fue nombrado Director del Instituto de Terapia
Experimental de Frankfurt, a la edad de 45 años. En esa época la industria
química Alemana manufacturaba analgésicos, anestésicos y antipiréticos de síntesis. Ehrlich pensó que, dado que éstas, moléculas eran capace de
diferenciar selectivamente células en el hombre, era posible que otras
moléculas pudiesen distinguir las células humanas de las de los parásitos. Esta
suposición venía reforzada por sus experiencia s previas sobre la tinción
selectiva de diferentes tejidos de mamíferos con colorantes, así como por sus
estudios acerca de la selectividad de los anticuerpos respectos a los
correspondientes antígenos.
Ehrlich, descubrió un elvado número de compuestos activos biológicamente,
aunque pocos pasaron a uso práctico. Posiblemente su mayor contribución al
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O
O
O
OH
CH3
O O
OH
OH
OH
OHOH
OH
O OH
Salicina Ac. Salicílico Ac. Acetil Salicílico
"ASPIRINA"
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avance de la QUIMICA FARMACEUTICA fueron las ideas originales que
propuso hacerca del modo de acción de los fármacos. Así postuló a la
existencia de RECEPTORES, en las células de mamíferos, y también que
tanto los antígenos como los agentes quimioterápicos (denominación que el
mismo acuñó) poseen grupos haptóforos (de unión) y toxóforos (de acción
tóxica). Consideró que los agentes quimioterápicos se combinan con zonas
RECEPTORAS en las células mediante reacciones químicas ordinarias, un
concepto que aún resulta válido , aunque se ha modificado para incluir en él
tipos de enlace distintos. Ehrlich también propuso que “la unión entre un alcaloide y el quimiorreceptor es lábil, reversible y no firmemente enlazada”, punto de vista que perdura.
Sus primeros trabajos hacerca de la tinción de tejidos llevaron al
descubrimeinto en 1891 de la acción antimalárica del azul de metileno. Un
trabajo posterior con colorantes condujo al hallazgo de la acción
tripanosomicida del rojo de tripan, y más tarde, de la tripaflavina, que conllevó
al desarrollo de la ACRIFLAVINA, un antibacteriano.
Los trabajos de Ehrlich con compuestos arsenicales llevaron en 1910 a la
introducción del SALVARSAN para el tratamiento de la sífilis, solo 05 años
después de haberse identificado el germen causal de dicha enfermedad.
También estableció la estructura del Atoxil, para el que Breinl y Thomas
habrían establecido un efecto curativo de la tripanosomiasis humana.
La resistencia a los fármacos también se descubrió en los laboratorios de
Ehrlich, en concordancia con sus hipótesis de que la acción de los fármacos se
debe a la combinación química con receptores celulares. Ehrlich concluyó que
la resistencia se desarrollaba cuando el parásito (tripanosoma) ya no absorbía
el fármaco; en el caso de los arsenicales, el grupo amino de los mismos era el
haptóforo y el arsenóxido el toxóforo. Así pues sus ideas se encontraban
respaldadas por hechos experimentales, pero su aceptación fue lenta.
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Fue en el S. XX, que la búsqueda de nuevos fármacos o grupos
farmacológicos comenzó a efectuarse en laboratorios de universidades.
En el periodo siguiente se hicieron varios descubrimientos a través de
modificaciones de los compuestos activos hallados por Ehrlich o los
miembros de su escuela. Los antimaláricos de síntesis de Plasmoquina
(1926) y la Atabrina (1932) están basados en la estructura del azul de
metileno, cuya actividad antimalárica había sido observada por Ehrlich en
1891. Dos de los arsenicales de Ehrlich resultaron tener aplicación clínica en
enfermedades distintas a la tripanosomiasis: la carbarsona para la disentería
amebiana y la oxofenarsina para la sífilis. Hasta 1928 no pudo desarrollarse
un método para la multiplicación de la Entamoeba in vitro, lo cual dificultó el
descubrimiento de amebcidas antes de dicha época.
Este periodo inmediato a los descubrimeintos de Ehrlich y a su teoría acerca d la acción de fármacos, y anterior al desarrollo de las sulfonamidas y delos antibióticos, se caracterizó por un conocimiento creciente de la
química de los productos naturales en especial de las enzimas. A esto
contribuyó en gran medidad la aparición de nuevos métodos físicos, químicos
y biológicos, de los que quizá los más importantes fueron las técnicas
microquímicas para la determinación estructural.
Las técnicas óptimas como la espectroscopía ultravioleta o la cristalografía de
rayos X, también se introdujeron en esta época y resultaron de gran valor. Las
investigaciones de Astbury y otros, mediante rayos X, junto con la sensibilidad
de métodos analíticos, pusieron de manifiesto que moléculas protéicas son
cadenas ordenadas de aminoácidos, unidos mediante enlaces peptídicos.
Pudo advertirse que las propiedades de las moléculas de proteína están
determinadas principalmente por la orientación espacial de los aminoácidos
que la constituyen, aunque descubrimiento del modo en que una orientación
particular del polipéptido determina el efecto biológico es mucho más reciente.
Este conocimiento se ha derivado del de la secuencia de aminoácidos, de los
grupos activos o enlazantes, de los cofactores y de estructura tridimensional.
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Los experimentos de SchÖnheimer, Rittenberg y otros, pusieron de manifiesto
las características dinámicas de los procesos metabólicos o enzimáticos. El
conocimiento sobre los ácidos nucleicos y los carbohidratos también avanzó,
así como los descubrimeintos de las enzimas y de las reacciones que
catalizan. Se reconoció la relación entre las coenzimas y las vitaminasy y se
comenzó a comprender algunos procesos metabólicos, como la degradación
de carbohidratos.
En esta época F. Gowland Hopkins, dijo:
Existen sistemas químicos, y han existido desde que los seres vivientes
aparecieron en el mundo, en los cuales la coordinación exacta del tiempo y
lugar enter un gran número de reacciones es una condición esencial e
indispensable. Si la química ha de aportar la ayuda que la biología necesita
con tanta urgencia, debe considerar a los organismos vivientes, no como
almacenes de productos químicos, sino como asiento de procesos químicos
dinámicos.
La naciente enzimología avnzó con rapidez en el periodo post-Ehrlich. La
capacidad fermentativa de levadura de células fue observada por Buchner en
1897, y hacia 1926 Sumner logró cristalizar un enzima, la ureasa. Mas tarde se
obtuvieron otras enzimas en estado cristalino, y se determinó su composición
de aminoácidos.
Durante las décadas de 1930 y 1940 se desarrollaron métodos precisos para la
determinación del peso molecular. No obstante, recién en la década siguiente
se dispuso métodos químicos que permitieron hallar la secuencia de
aminoácidos en una proteína. La estructura tridimensional de las proteínas fue
recién elaborada por Kendrew y sus col. con la mioglobina, en 1958, a través
de estudios por difracción de rayos X. En 1970 se habrían podido determinar
al menos 15 estructuras proteicas, en un grado de resolución próximo al
tamaño de los átomos, y se habría trazado mapas bidimensionales de
densidad electrónica para más de una docena de proteínas distintas.
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Loewi y Navratil encontraron la primera evidencia directa de una relación
entre fármaco y un enzima, ya que en 1926 demostraron que la fisostigmina inhibe la hidrólisis enzimática de la acetilcolina. Los años siguientes se
hallaron otras interacciones, pero fue con la introducción de la sulfonamida ( 1936), en que se puso en evidencia que los fármacos pueden interferir en los
procesos químicos de las células.
Hacia 1940, cuando Fildes lanzó su idea que los compuestos
quimioterápicos debían diseñarse como competidores de metabolitos
esenciales o factores de crecimiento, con lo que serían capaces de destruir un
microorganismo patógeno a través de un antagonismo competitivo con la
función del metabolito esencial, quedaba preparado el camino hacia el
desarrollo de la QUIMICA FARMACEUTICA ACTUAL.
Las técnicas para el estudio de las interacciones Fármaco – macromolécula se
han desarrollado durante el periodo moderno, posterior a 1940. La teoría y
técnica de medida de las cinéticas de estado estacionariose puso a punto a
partir de los trabajos de Michaelis y otros autores, desde entonces se han
elaborado métodos para la determinación de reacciones rápidas y estados
transitorios, cuyas constantes de tiempo son próximas a las vibraciones
moleculares (unos 10-13 s).
Así mismo se han desarrollado el estudio de la estereoespecificidad de las
reacciones enzimáticas, a través del uso de isómeros ópticamente puros; la
especificidad esteroquímica es de gran importancia en algunos grupos de
moléculas farmacacológicas.
Otros grupos de interés en algunos grupos de fármacos son aquellos
destinados a la abstracción de protones o la transferencia de electrones, la
formación de enlaces químicos, como losm implicados en la obtención de una
base de Schiff, y del grado de unión con los constituyentes metálicos de los
sistemas enzimáticos.
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La resonancia magnética nuclear, la resonancia del spin electrónico y la
cristalografíade rayos X se han empleado también para estudio de las
interacciones fármaco-macromolécula.
Se han llevado cabo la modificación química de moléculas farmacológicas,
con el fin de hallar el miembro de una serie que posea una actividad óptima; método importante para el descubrimeinto de nuevos fármacos. La
modificación química de las enzimas por medio de reactivos específicos del
centro activo, desarrollada inicialmente por Baker y Shaw, se emplea en la
actualidad y esde gran importancia para el diseño de estructuras activas. Este
método ha sido de gran valor para el conocimiento topográfico del centro activo
de las enzimas y para centrar la atención de los grupos reactivos que
participan en dicho centro activo; pero fue en 1958 que Koshland demostró
que las enzimas experimentan cambios conformacionales al interaccionar con
un sustrato. Esto ha ampliado considerablemente los conceptos acerca de los
requisitos molecualares para la inhibición enzimática.
4. Relación de la Farmacoquíca con otras Ciencias:
Msc. William Sagástegui G.
FARMACO QUIMICAFISICOQUIMICA
BIOQUIMICA Y BIOLOGIAMOLECULAR QUIMICA ANALITICA
MATEMATICAS
BIOTECNOLOGIATECNOLOGIA
FARMACEUTICA
FARMACOLOGIA YFARMACOCINETICA
QUIMICAORGANICA
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5. Relación entre la estructura química de los fármacos y actividad biológica.
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