Capitulo 11 Introducción a

farmacología del SNC.

Neurotransmisores y

receptores.

Universidad

Pablo Guardado Chávez INCORPORADA AL SISTEMA EDUCATVO ESTATAL

CLAVE 07PSU001 REG. PROF. DIEN/048/95 MÉXICO D.F

Alumnos:

* Rosy Bautista Cabrera

* Rocío Gómez Morales

* Rogelio López Moguel

* Miguel Ramírez Hernández

* Rogers Zúñiga Villafuerte Tuxtla Gutiérrez Chiapas, octubre 2015.

Mediadores endógenos del SNC

Neurotransmisor: Tiene propiedades de

aminoácidos y aminas(GABA y glutamato)

Neuromodulador: Regulan acción

neurotransmisores. No tiene actividad

intrínseca pero capaz de modificar actividad

sináptica una vez iniciada(Encefalina)

Neurohormona: Tiene actividad intrínseca

pero para desencadenar acción en la

sinapsis ha de transportarse en la

circulación hasta su lugar de acción

Mensajeros químicos en la sinapsis

En la transmisión

eléctrica las Neuronas

Presinaptica y

Postsinaptica se

comunican entre si

“Denominadas uniones

con hendiduras

Lugares de acción de los fármacos

en la sinapsis

1. Actúan en la síntesis y almacenamiento del transmisor.

2. Como en su liberación

3. Procesos de recaptación

4. La diana del farmaco tambien puede ser también enzimas intra o extraneuronales encargadas de catabolizar.

5. El lugar de acción de los fármacos es en los receptores, su localización es postsináptica o presináptica.

6. Se puede tratar de autorreceptores

7. O receptores localizados en otra neurona que mantenga su conexión axónica.

AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISORES

GABA Inhibe aprox. 30% de las

sinapsis del cerebro y médula espinal.

Glutamato Neurotransmisor excitador más importante del SNC.

Glicina

Posee un efecto inhibidor y actúa como mensajero

fundamental de la médula espinal.

ÁCIDO ᵞ-AMINOBUTIRICO

Glutamato

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GABA

Descarboxilasa

L-glutamato

1. Inactivada por un transportador

dependiente de Na

2. GABA-transaminasa

3. Semialdehido-succinato-deshidrogenasa

Metabolitos

intermediarios

Localización

neuronal y glial.

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GABA

Es un neurotransmisor liberado por interneuronas

locales de trayecto corto.

Células en cesto

Células de Purkinge

Células granulares del bulbo olfatorio.

Celulas amacrinas de la retina.

GABA

En algunos casos es el transmisor de determinados tractos de mayor

longitud.

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Vías eferentes que se proyectan al globo pálido y a la zona reticulada de la sustancia gris.

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• Canal cloruro activado por ligandos.

• De localización postsináptica.

• Más abundante.

• Modulado alostéricamente por benzodiacepinas y barbitúricos.

GABAA

• Media la inhibición presináptica y postsináptica.

• Receptor acoplado a proteínas G1.

• Estimulación conduce a una hiperpolarización de la membrana celular y a un bloqueo de la liberación de neurotransmisores.

GABAB

• Canal de cloruro.

• Es modulado por benzodiacepinas, barbitúricos, alcoholes o neuroesteroides.

GABAC

Tipos de receptores GABA

Canal GABAA

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Aspectos funcionales y

farmacológicos

• Antagonista GABAA.

• Posee acción convulsivante.

BICULINA

• Agonista receptor GABAA.

• Posee propiedades alucinógenas.

MUSCIMOL

• Poseen efecto ansiogénico y proconvulsivante.

β-CARBOLINAS

• Antagonista de benzodiacepinas.

• Se usa como antidoto en casa de intoxicación por benzodiacepinas.

FLUMACENILO

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Aspectos funcionales y

farmacológicos

• Desempeñan su efecto a través de receptores intracelulares.

• Son capaces de actuar sobre receptores de membrana.

NEUROESTEROIDES

• Se utiliza como anestesico.

ALFAXALONA

• Inducción de modelos para ensayos de antiepilépticos.

PICROTOXINA

• Regulación presináptica de neuronas GABA-érgicas y glutamatérgicas.

BACLOFENO

Complejo canal cloruro-

receptor GABAA y los

lugares de acción de los

distintos agentes que

modulan esta diana.

GLICINA

Transmisor inhibidor de la sinapsis de la médula espinal.

Activa receptores inotrópicos.

Interviene en el ciclo vigilia-sueño.

ESTRICTININA

Se utiliza para inducir

convulsiones en roedores.

Único ligando exógeno del

receptor de glicina.

NEUROTOXINA

TETÁNICA Impide la ↑de glicina, dando

lugar al espasmo tónico.

Enfermedad del sobresalto

“Hiperecplexia”

Glutamato.

GENERALIDADES.

• Junto con el aspartato son aminoácidos dicarboxílicos.

• Están presentes en concentraciones elevadas en el cerebro.

• Poseen efectos excitadores sobre las neuronas de cualquier región del SNC.

• Su sinapsis (glutamatérgicas) medían toda la transmisión excitadora en el cerebro.

Receptores de

glutamato.

Son receptores

ionotrópicos.

El receptor NMDA medía

potenciales postsinapticos

excitadores lentos.

Es un canal activado por

ligando.

Es dependiente de voltaje.

Es permeable a Na+ y

Ca2+.

• L-Glutamato: Promueve la apertura de

canales siempre que la membrana esté

despolarizada.

Glicina: Tiene que estar oupado para que

el glutamato sea efectivo.

Ion Magnesio: Inactiva el canal, disminuye

su afinicad cuando la membrana está

despolarizada, gracias a este ion el canal

es dependiente de voltaje.

Aspectos funcionales y

farmacológicos.

Los receptores NMDA y AMPA se activan mediante distintas formas de plasticidad neuronal, siendo relevante su papel en la potenciación a largo término.

La potenciación a largo término está bien definida en el hipocampo.

Estos procesos están alterados en la enfermedad de Alzheimer.

Puede provocar excitotoxicidad neuronal en concentraciones elevadas de glutamato.

MONOAMINAS

1) NORADRENALINA.

2) Dopamina

Catecolamina identificada más reciente en SNC , anteriormente

considerado intermediario en síntesis de la noradrenalina

Síntesis, transporte y metabolismo

Sintetizada apartir de la tirosina por acción secuencial de dos

enzimas que intervienen en la síntesis de la noradrenalina:

tirosina-hidroxilasa y dopa-descarboxilasa

Sin embargo neuronas dopaminergicas carecen de dopamina-B-

hidroxilasa ,enzima que interviene en síntesis de noradrenalina

apartir de dopamina.

Se elimina del espacio sinaptico por difusión hacia regiones

extrasinapticas, donde se localiza un transportador específico que

reintroduce dopamina a la neurona.

La dopamina...

Sistemas dopaminergicos

Catecolamina con una distribución restringida a determinadas

áreas del SNC. La mayor parte se encuentra en terminaciones

nerviosas en el caudo-putamen, cuerpo estriado, núcleo

accumbens, corteza cerebral e hipotalamo.

Sus cuerpos celulares de las neuronas se localizan en tronco encefálico

y en hipótálamo emitiendo proyecciones hacia distintas áreas del SNC

formando red de sistemas dopaminergicos.

1.-El sistema nigroestriado:

Formado por neuronas de trayecto largo, conectando sustancia negra con

el caudo-putamen, sistema que participa en la regulación motora

presentando función anormal como en el Parkinson o la Corea de

hungtinton.

2.-sistema mesolimbico y mesocortical:

Integrados por neuronas de longitud similar a las anteriores, ambos sistemas

conectan estructuras troncoencefalicas como el tegmento ventral, áreas

limbicas como el núcleo accumbens y corteza frontal.forman parte de los

circuitos endogenos de recompensa.

3.-el sistema tuberoinfundibular: formado por neuronas de longitud

intermedia, cuyos cuerpos están localizados en el núcleo arqueado del

hipotalamo con proyecciones en hipofisis y eminencia media, sistema

involucrado en regulación de hormonas hipofisiarias liberadas.

Receptores de dopamina

Cinco tipos de receptores de dopamina: D1 y D5 desde punto de

vista molecular, desde punto de vista farmacológico se hace

referencia de dos:el D1 englobando D1 y D5 de localización

posinaptica y el D2 con isoformas a las D2 D3 y D4 autorreceptor

de la regulación de las neuronas dopaminergicas.

Los receptores D1 son más abundantes en SNC localizados en todas

las áreas del cerebro inervadas dopaminergicas como el cuerpo

estriado, núcleo accumbens y corteza. Los D2 se localizan en neuronas

muy abundantes en terminaciones dopaminergicas del cuerpo estriado,

núcleo accumbens y cuerpo celular al igual que en la zona

quimioreceptora del vómito.

Aspectos funcionales y

farmacológicos

Autorreceptores 5-10 veces más sensibles que receptores

postsinapticos en modelos conductuales,bioquímicos y

electrofisiologicosAgonistas de receptores como la propia

dopamina, apomorfina o bromocriptina reducen actividad

dopaminergica en estas vías al actuar sobre receptores D2

la administración de antagonistas receptores de D2 aumentan

actividad de esas neuronas y bloquean el mecsnismo de

retroacción negativa.

Parkinson asociado a déficit de dopamina en vía nigroestriada,

utilizando que aumentan disponibilidad de dopamina con

mecanismos diferentes:

1.-Levodopa: precursor de dopamina ,atraviesa Barrera hematoencefalica metabolizando SNC dando lugar a dopamina

2.-Entacapona: inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa incrementando concentración extra celular de dopamina

3.- selegilina o rasagilina: inhiben la monoaminooxidasa y contribuyen a incrementar el polo extraccelular de dopamina

Los antipsicóticos bloquean receptores D2 en neuronas mesolimbicas.

En sistema tuberoinfundibular responde diferente por carencia de

autorreceptores ,neuronas liberan dopamina a la circulación portal

hipotalamo-hipofisiaria inhibiendo secreción de prolactina a través de

receptores D2, como repuesta la hiperprolactinemia como efecto

adverso de los antipsicóticos

O 5-hidroxitriptamina es un mediador de la periferia como agente de

vasoconstricción y activador de motilidad intestinal y función

plaquetaria.

3) Serotinina

Sintetizada por triptofano. Como ocurre en otros

neurotransmisores la captación es el mecsnismo más importante.

Metabolismo de la 5-HT por acción secuencial de dos enzimas

como MAO.

ACETILCOLINA

Vías colinérgicas y receptores

de acetilcolina

• Existen dos dos grupos de circuitos colinérgicos: Los circuitos locales; formado por interneuronas, que se encuentran en núcleo accumbens, caudado-putamen y en los tubérculos olfatorios. Y los tractos que conectan estructuras diferentes

• En el SNC los efectos de la nicotina están mediados por receptores nicotínicos y muscarinicos

• Los receptores nicotínicos en el SNC son diferentes a los autónomos, porque solo estan formados por subunidades “a” y “b”

• La densidad de receptores nicotínicos es menos a los muscarinicos. La región mas abundante para receptores nicotínicos son la corteza cerebral

• Los receptores muscarinicos mas abundante en el cerebro son los M1 (acoplados a proteínas G). Se localizan preferentemente en la lamina externa de la corteza, en el núcleo accumbens, en la amígdala y en el hipocampo

Aspecto funcionales y farmacológicos

• Nicotina reduce las incidencias de la enfermedad de Parkinson y puede mejorar las deficiencias de aprendizaje en algunos individuos

• Las proyecciones colinérgicas al hipocampo están involucradas en el aprendizaje y memoria

• Las interneuronas con control motor extrapiramidal, tienen receptores de dopamina D2 y en ello se basa el uso de los antagonistas muscarinicos para tratar síntomas provocados por los antagonistas D2. utilizada en esquizofrenia

Otros neurotransmisores • Neuropeptidos: como los péptidos opioideos,

primero como agonistas endógenos del receptor morfina y después como neurotransmisor

• Purinas: la adenosina, el AMP y el ATP actúan como mensajeros en algunas sinapsis. Algunas de estas deprimen la excitabilidad neuronal. Tienen receptores p1,p2x,p2y. Los p1, se expresan en neuronas gliales y pueden exitar o deprimir la actividad neuronal. Tambien te ha visto implicado en diversas funciones del SNC como:

• Oxido nítrico: interviene en la regulación del tono muscular y ejerce también un papel importante en el proceso inflamatorio. Es un mediador muy importante para la protección del cerebro en procesos isquémicos

• Acido araquidónico: es precursor de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos