interna skripta sa zadacima iz farmakokinetike

7/24/2019 Interna Skripta Sa Zadacima Iz Farmakokinetike

1/140

1

UNIVERZITET U NOVOM SADU

MEDICINSKI FAKULTET

KATEDRA ZA FARMACIJU

SKRIPTA SA ZADACIMA ZA

VEBE IZ FARMAKOKINETIKE

NATAA BOIKOVI MIHALJ POA

Novi Sad, 2015


2/140

2

Jednokompartmanski otvoreni model sa i.v. bolus ubrizgavanjem

jedne doze leka

Teorijski model

Teorijski model jednokompartmanskog modela se sastoji u aproksimaciji celogorganizma na nivo jednog kompartmana (krvna plazma) i aproksimaciji kinetike leka

njegovom kinetikom u tom kompartmanu. Drugim reima, smatra se da je kinetika leka ucelom organizmu ista sa kinetikom leka u krvnoj plazmi.

Grafiki model

Matematiki model

Gde je:dq/dtpromena koliine leka u plazmi u jedinici vremena,q- koliina leka u plazmi,

k10- konstanta eliminacije leka

Reavanjem matematikog modela dobija se reenje modela koje moe biti prikazano nasledee naine:

Gde je:

q0-poetna koliina leka u plazmi i jednaka je aplikovanoj doziD.

Vzapremina kompartmanaC- koncentracija leka u plazmi,

C0- koncentracija leka u nultom vremenu i jednaka je odnosu koliine leka i volumenadistribucije, t.j. C0=D/V.t- vreme

VC

q

VC

q

k10

qkdt

dq10

tkCCeCC

VeDq

eqq

tk

tk

tk

1000

0

lnln

:

10

10

10


3/140

3

Reenje jednokompartmanskog modela, grafiki moe biti prikazano kao eksponencijalnafunkcija (Slika 1.a) ili kao linearna funkcija (jednaina prave) koja se dobijalogaritmovanjem eksponencijalne funkcije (Slika 1.b)

Slika 1.a Grafiki prikaz eksponencijalne funkcije C = C0ek10t

,reenja jednokompartmanskog modela sa intravenskombolus aplikacijom jedne doze leka

Slika 1.b Grafiki prikaz reenja jednokompartmanskog modelasa intravenskom bolus aplikacijom jedne doze leka,

nakon linearizacije eksponencijalne funkcije

lnC

t[h]

C[mg/ml]

t[h]


4/140

4

Zadatak 1.Nakon primene jedne doze leka brzom intravenskom injekcijom, odreivane sukoncentracije leka u plazmi i dobijeni su sledei podaci:

t (h) 3 5 8 12 16 20 24 30 36 48 72 96

C(mg/l) 59,74 53,52 41,26 36,6 27,39 18,92 16,61 11,25 9,21 3,07 2,59 1,11

Grafiki prikazati dobijene podatke i na osnovu istih odrediti konstantu eliminacije(k10) i poluvreme eliminacije (t1/2).

Reenje:t(h) C(mg/l)

3 59,74

5 53,52

8 41,26

12 36,6

16 27,3920 18,92

24 16,61

30 11,25

36 9,21

48 3,07

72 2,59

96 1,11

xbay

22

xxn

yxxynb

n

xbya

x = t; y = lnC


5/140

5

Zadatak 2.Nakon primene jedne doze leka brzom intravenskom injekcijom, odreivane sukoncentracije leka u plazmi i dobijeni su sledei podaci:

t (h) 0,2 0,4 0,6 0,8 1 2 3 4 5

C (mg/ml) 9,48 7,76 5,75 4,91 4,34 3,12 1,99 1,16 1,01

Grafiki prikazati dobijene podatke i na osnovu istih odrediti konstantu eliminacije(k10) i poluvreme eliminacije (t1/2).

Reenje:

t(h) C(mg/ml)

0,2 9,48

0,4 7,76

0,6 5,750,8 4,91

1 4,34

2 3,12

3 1,99

4 1,16

5 1,01

xbay

22

xxn

yxxynb

n

xbya


6/140

6

Jednokompartmanski otvoreni model sistema sa kontinuiranom

intravenskom infuzijom leka

Teorijski model

Teorijski model jednokompartmanskog modela aproksimira ceo organizam na nivo

jednog kompartmana (krvna plazma), a kinetiku leka njegovom kinetikom u tom

kompartmanu. Lek se kontinuirano u vidu intravenske infuzije uvodi u organizam.

Grafiki model

Matematiki model

Gde je:

dq/dtpromena koliine leka u plazmi u jedinici vremena,q- koliina leka u plazmi,k10- konstanta eliminacije leka,wbrzina infuzije leka, dimenzije: koliina/vreme,dC/dtpromena koncentracije leka u plazmi u jedinici vremena,

C- koncentracija leka u plazmi,vbrzina infuzije leka, dimenzije: koncentracija/vreme,Vvolumen distribucije

Reenje modela je opisano kao:

tkCCCeCCC

eCCC

eCC

eVk

we

k

vC

tk

tk

tk

tktk

10maxmaxmaxmax

maxmax

max

1010

ln)ln(ln

)1(

)1()1(

10

10

10

1010

Gde je Cmaxmaksimalna koncentracija tokom kontinuirane intravenske infuzije, at- vreme

v k10V1C1

q1

V

wvzaCkv

dt

dC

qkwdt

dq

,10

10


7/140

7

Reenje matematikog modela se moe prikazati u koordinatnom sistemu C-t(Slika 2.a)ili nakon linearizacije kao ln(Cmax- C) u funkciji od vremena, t (Slika 2.b):

Slika 2.aGrafiki prikaz reenja jednokompartmanskog modela sa infuzijom

Slika 2.bGrafiki prikaz reenja jednokompartmanskog modelasa infuzijom nakon linearizacije matematikog reenja

Cmax

C

[mg/ml]

t[h]

Cmax

ln(Cmax-C)

t[h]


8/140

8

Zadatak 3.U toku primene leka kontinuiranom intravenskom infuzijom, odreivane su koncentracijeleka u plazmi i dobijeni su sledei podaci:

Grafiki prikazati dobijene podatke i na osnovu istih odrediti konstantu eliminacije (k10),poluvreme eliminacije (t1/2) i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax).

Reenje:t(h) C(mg/l)

1 5,8

2 10,25

3 15,71

4 20,62

6 31,0912 41,1

24 43,1

48 43,2

xbay

22

xxn

yxxynb

n

xbya

t (h) 1 2 3 4 6 12 24

C (mg/l) 5,80 10,25 15,71 20,62 31,09 43,1 43,2


9/140

9

Zadatak 4.U toku primene leka kontinuiranom intravenskom infuzijom, odreivane su koncentracijeleka u plazmi i dobijeni su sledei podaci:

Grafiki prikazati dobijene podatke i na osnovu istih odrediti konstantu eliminacije (k10),poluvreme eliminacije (t1/2) i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax).

Reenje:t(h) C(mg/l)

0,2 3,52

0,4 12,71

0,6 23,55

0,8 34,12

1 44,09

2 53,07

3 53,90

4 54,02

6 54,10

xbay

22

xxn

yxxynb

n

xbya

t (h) 0,2 0,4 0,6 0,8 1 2 3 4 6

C (mg/l) 3,52 12,71 23,55 34,12 44,09 53,07 53,90 54,02 54,10


10/140

10

Dvokompartmanski otvoreni model sistema sa paravaskularnom bolus

aplikacijom jedne doze leka

Teorijski model

Nakon paravaskularne aplikacije leka posmatramo dva kompartmana u organizmu:

1) Mesto aplikacije leka odakle se lek apsorbuje (digestivni trakt, potkono tkivo,peritoneum, mii itd.) i

2) Centralni kompartman (krvna plazma i ostla tkiva u kojima lek ima istu kinetiku

kao i u krvnoj plazmi).

Grafiki model

Matematiki model

Gde je:

dqi/dtpromena koliine leka po jedinici vremena uodgovarajuem kompartmanu

qi-koliina leka u odgovarajuem kompartmanuk12- konstanta resorpcije leka

k20- konstanta eliminacije leka iz centralnog kompartmana

i =1,2

Reenje modela za centralni kompartman glasi:

Gde je:

Daplikovana doza lekaq2koliina leka u centralnom kompartmanuV2- zapremina centralnog kompartmana

C2-koncentracija leka u centralnom kompartmanut-vreme

Promena koncentracije leka u centralnom kompartmanu u funkciji od vremena opisana je

Batemanovom funkcijom (Slika 3.a):

V1C1

q1

V2C2

q2

k12 k20

2201122

1121

qkqkdt

dq

qkdt

dq

)(

)(

)(

1220

1220

22012

122

2012

122

tktk

tktk

ee

Vkk

DkC

eekk

Dkq


11/140

11

Slika 3.aGrafiki prikaz promene koncentracije u funkciji od vremena u centralnomkompartmanu nakon paravskularne bolus aplikacije jedne doze leka

Pod uslovom da je k12>> k20, grafiko odreivanje farmakokinetskih parametara se moeizvriti na sledei nain (Slika 3.b):

tkBCBeC

BeCC

CBe

BeCBe

BeBeC

BeBeC

tkBCBeC

eekk

tk

tk

C

el

el

tk

tktk

tktk

tktk

tk

tk

12

2

2

2

2

2022

2012

lnlnln

lnlnln

0

12

12

20

1220

1220

1220

20

12

Slika 3.b Grafiki prikaz reenja za centralni kompartman dvokompartmanskog modelasa paravaskularnom bolus aplikacijom jedne doze leka

Batemanova funkcija

C[mg/m

l]

t[h]

k20

k12

lnB

lnC

2

t[h]


12/140

12

Zadatak 5.Nakon paravaskularne aplikacije jedne doze leka, odreivane su koncentracije leka u plazmi i dobijeni su sledei podaci:

t(h) 0,5 1 1,5 2 2,5 6 18 30 42 54

C(mg/ml) 1,57 2,77 5,31 7,54 7,77 7,24 5,00 3,56 2,34 1,49

Grafiki prikazati dobijene podatke i na osnovu istih odrediti konstante resorpcije(k12) i eliminacije (k20) kao i poluvreme resorpcije(t1/2 res) i poluvreme eliminacije (t1/2 el ).Reenje:

t(h) C(mg/ml)0,5 1,57

1 2,77

1,5 5,31

2 7,54

2,5 7,77

6 7,24

18 5,00

30 3,56

42 2,34

54 1,49

221

xxn

yxxynb

n

xbya

1

1

222

xxn

yxxynb

n

xbya

2

2

x = t za t = 2,5; 6; 18; 30; 42 i 54, ay = lnC za lnC = 2,05; 1,98; 1,61; 1,27; 0,85 i 0,4 x = t za t = 0,5; 1; 1,5; i 2, a y = lnC


13/140

13

Zadatak 6.Nakon paravaskularne aplikacije jedne doze leka, odreivane su koncentracije leka u plazmi i dobijeni su sledei podaci:

t(h) 1 2 3 4 6 10 14 18

c(mg/ml) 1,25 1,66 2,34 3,03 2,94 2,05 1,39 1,05

Grafiki prikazati dobijene podatke i na osnovu istih odrediti konstante resorpcije(k12) i eliminacije (k20) kao i poluvreme resorpcije(t1/2 res) i poluvreme eliminacije (t1/2 el ).

Reenje:t(h) C(mg/ml)1 1,25

2 1,66

3 2,34

4 3,03

6 2,94

10 2,05

14 1,39

18 1,05

221

xxn

yxxynb

n

xbya

1

1

222

xxn

yxxynb

n

xayb

2

2


14/140

14

Model sa paravaskularnom bolus aplikacijom jedne doze leka

Flip-flop efekat

Teorijski model

Kao i kod prethodnog modela, nakon paravaskularne aplikacije leka posmatramo dva

kompartmana u organizmu:

1) Mesto aplikacije leka odakle se lek apsorbuje (digestivni trakt, potkono tkivo,peritoneum, mii itd.) i

2) Centralni kompartman (krvna plazma i ostla tkiva u kojima lek ima istu kinetiku

kao i u krvnoj plazmi).

Kako je teroijski model isti sa prethodnim modelom, sledi da su isti i grafiki imatematiki model.

Grafiki model

Matematiki model

Gde je:dqi/dtpromena koliine leka po jedinici vremena u

odgovarajuem kompartmanuqi - koliina leka u odgovarajuem kompartmanuk12- konstanta resorpcije leka

k20- konstanta eliminacije leka iz centralnog kompartmana

i =1,2


Gde je:

Daplikovana doza lekaq2koliina leka u centralnom kompartmanuV2- zapremina centralnog kompartmana

C2-koncentracija leka u centralnom kompartmanut-vreme

V1C1

q1

V2C2

q2

k12 k20

2201122

1121

qkqkdt

dq

qkdt

dq

)()(

)(

2012

2012

21220

122

1220

12

2

tktk

tktk

eeVkk

DkC

eekk

Dk

q


15/140

15

Kako je kod flip-flop efekta, konstanta eliminacijepuno vea od konstante resorpcije,k20 >>k12, grafiko odreivanje farmakokinetskih parametara se moe izvriti na sledeinain (Slika 4):

tkBCeBC

eBCC

CeB

eBCeB

eBeBC

eBeBC

tkBCeBC

eekk

tk

tk

C

res

res

tk

tktk

tktk

tktk

tk

tk

20

2

2

2

2

1222

1220

lnlnln

lnlnln

0

20

20

12

2012

2012

2012

12

20

Slika 4. Grafiki prikaz reenja za centralnikompartman dvokompartmanskog modela saparavaskularnom bolus aplikacijom jedne doze leka, kada postoji flip-flopefekat

k20

k12

lnB'

lnC

t[h]


16/140

16

Zadatak 7.

Nakon paravaskularne aplikacije jedne doze leka, odreivane su koncentracije leka u plazmi i dobijeni su sledei podaci:t (h) C (mg/ml) t (h) C (mg/ml) t (h) C (mg/ml) t (h) C (mg/ml) t (h) C (mg/ml) t (h) C (mg/ml) t (h) C (mg/ml) t (h) C (mg/ml)

0 2 1,36 6 1,73 10 2,20 16 2,72 21 1,84 23 1,80 25 1,75

1 1.23 4 1,52 8 2,03 12 2,51 20 2,41 22 1,82 24 1,77 26 1,72

Grafiki prikazati dobijene podatke i na osnovu istih odrediti konstante resorpcije(k12) i eliminacije (k20) kao i poluvreme resorpcije (t1/2 res) i poluvremeeliminacije (t1/2 el).

Reenje:t(h) C(mg/ml)

0

1 1.23

2 1,36

4 1,52

6 1,73

8 2,03

10 2,20

12 2,51

16 2,72

20 2,41

21 1,84

22 1,82

23 1,80

24 1,77

25 1,75

26 1,72

22

1

xxn

yxxynb

n

xbya 11

222

xxn

yxxynb

n

xbya 22

x = t za t = 21; 22; 23; 24; 25 i 26, x = t za t = 0; 1; 2; 4; 6 i 8, a y = lnC y = lnC za lnC = 0,61; 0,60; 0,59; 0,57; 0,56 i 0,54


17/140

17

Zadatak 8.

Nakon paravaskularne aplikacije jedne doze leka, odreivane su koncentracije leka u plazmi i dobijeni su sledei podaci:t (h) C (mg/ml) t (h) C (mg/ml) t (h) C (mg/ml) t (h) C (mg/ml) t (h) C (mg/ml) t (h) C (mg/ml)

0 0 2 1,47 8 2,01 14 2,72 17 1,35 18,5 1,29

0,5 1,35 4 1,63 10 2,22 16 2,59 17,5 1,32 19 1,27

1 1,40 6 1,82 12 2,46 16,5 1,36 18 1,31

Grafiki prikazati dobijene podatke i odrediti konstante resorpcije(k12) i eliminacije (k20) kao i poluvreme resorpcije (t1/2 res) i poluvreme eliminacije (t1/2 el).Reenje:

t(h) C(mg/ml)

0

0,5 1,35

1 1,40

2 1,47

4 1,63

6 1,82

8 2,01

10 2,22

12 2,46

14 2,72

16 2,59

16,5 1,36

17 1,35

17,5 1,32

18 1,31

18,5 1,29

19 1,27

221

xxn

yxxynb

n

xbya

11

222

xxn

yxxynb

n

xbya

22


18/140

18

Model sistema sa intravaskularnim bolus ubrizgavanjem

jedne doze leka u prvi od dva kompartmana

Teorijski model

Nakon intravenske aplikacije leka, a na osnovu farmakokinetike leka u organizmumoemo definisati dva kompartmana:

1) Centralni kompartman (krvna plazma i ostala tkiva u kojima lek ima istu kinetiku

kao i u krvnoj plazmi) i

2) Periferni (tkivni) kompartman u kome lek ima kinetiku koja se razlikuje od

kinetike leka u centralnom kompartmanu.

Grafiki model

Matematiki model

Gde je:

dqi/dtpromena koliine leka po jedinici vremena uodgovarajuem kompartmanuqi - koliina leka u odgovarajuem kompartmanuCi-koncentracija leka u odgovarajuem

kompartmanu

Vizapremina kompartamanak10- konstanta eliminacije leka

k12 i k21konstante transferai =1,2

V1C1

q1

V2C2

q2

k12

k21

k10

221

2

1112

2

110112

1

2

221

1

2211122

1121102211

CkV

VCk

dt

dC

CkCkV

V

Ckdt

dC

qkqkdt

dq

qkqkqkdt

dq


19/140

19


Gde je:

C1koncentracija leka u centralnom kompartmanuC1(0)poetna koncentracija leka u centralnom kompartmanu

1,2parametri eksponencijalnih lanova reenjatvreme

Grafiko odreivanje farmakokinetskih parametara se moe izvriti na sledei nain(Slika 5):

tXCXeC

XeCC

CYe

XeYeC

YeXeCtYCYeC

eet

YeXeC

t

t

C

el

el

t

tt

tt

t

t

tt

1

1

1

1

211

1

lnlnln

lnlnln

0;

1

1

2

12

21

2

1

21

Slika 5Grafiki prikaz reenja za centralni kompartman dvokompartmanskog modela saintravenskom bolus aplikacijom jedne doze leka u centralni kompartman

1

2

lnY

lnX

lnC

1

t[h]

21

221

1

21

211

1

1

)0(

;)0(

21

kCY

kCX

YeXeC tt


20/140

20

Zadatak 9.Nakon primene jedne doze leka brzom intravenskom injekcijom, odreivane su koncentracije leka u plazmi i dobijeni su sledeipodaci:

t (h) 1 2 3 4 5 8 11 14 17

C(mg/ml) 3,74 3,03 2,44 1,97 1,72 1,52 1,39 1,23 1,09

Grafiki prikazati dobijene podatke i na osnovu istih odrediti konstante raspodele (1) i eliminacije (2) i X (Cpoza fazu raspodele) i Y(Cpoza fazu eliminacije).

Reenje:t(h) C(mg/ml)1 3,74

2 3,03

3 2,44

4 1,97

5 1,72

8 1,52

11 1,39

14 1,23

17 1,09

221

xxn

yxxynb

n

xbya

1

1

222

xxn

yxxynb

n

xbya

2

2

x = t za t =5; 8; 11; 14 i 17, a y = lnC za lnC = 0,54; 0,42; 0,33; 0,21 i 0,09 x = t za t = 1; 2; 3 i 4, a y = lnC


21/140

21

Zadatak 10.Nakon primene jedne doze leka brzom intravenskom injekcijom, odreivane su koncentracije leka u plazmi i dobijeni su sledeipodaci:

t (h) 0,2 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

C(mg/ml) 8,90 7,80 5,80 4,55 3,80 3,50 3,30 3,20 3,15

Grafiki prikazati dobijene podatke i na osnovu istih odrediti konstante raspodele (1) i eliminacije (2) i X (Cpoza fazu raspodele) i Y(Cpoza fazu eliminacije).

Reenje:t(h) C(mg/ml)0,2 8,90

0,5 7,80

1 5,80

1,5 4,55

2 3,80

2,5 3,50

3 3,30

3,5 3,20

4 3,15

221

xxn

yxxynb

n

xbya

1

1

222

xxn

yxxynb

n

xbya

2

2


22/140

22

Trokompartmanski model sistema sa paravaskularnom bolus

aplikacijom jedne doze leka

Teorijski model

Nakon paravaskularne aplikacije leka, a na osnovu farmakokinetike leka u organizmumoemo definisati tri kompartmana:

1) Mesto aplikacije leka odakle se lek apsorbuje (digestivni trakt, potkono tkivo,peritoneum, mii itd.);


kao i u krvnoj plazmi) i

3) Periferni (tkivni) kompartman u kome lek ima kinetiku koja se razlikuje od

kinetike leka u centralnom kompartmanu.

Grafiki model

Matematiki model

Gde je:

dqi/dt -promena koliine leka po jedinici vremena uodgovarajuem kompartmanu,

qi - koliina leka u odgovarajuem kompartmanukij - konstante transfera leka

i= 0, 1, 2j= 1, 2

Reenje modela za centralni kompartman je:

k01

k12

k21

k10

V0C0

q0

V1C1

q1

V2C2

q2

221112

2

22111012001

1

001

0

)(

qkqkdt

dq

qkqkkqkdt

dq

qkdt

dq

1201101

012101

1201101

210101

121201

22101

121101

21101

1

))((

)(

))((

)(

;))((

)(

;))((

)(

0121

Vkk

kkDk

Vkk

kkDkZ

Vk

kDkY

Vk

kDkX

ZeYeXeC tktt


23/140

23

Gde je:

C1koncentracija leka u centralnom kompartmanuDaplikovana doza lekaV1Volumen centralnog kompartmana1,2parametri eksponencijalnih lanova reenja

tvreme

Kad imamo samo eksperimentalne podatke iz krvne plazme, t.j. C1-t vrednosti,

eksponencijalne lanove reenja dobijamo iz sledeeg uslova:

tkZCZeC

ZeCCC

CXe

ZeCXeYe

ZeXeYeC

tXCXeC

XeCC

CYe

XeYeC

tYCYeC

eet

k

tk

tk

C

rasel

ras

t

tktt

tktt

t

t

C

el

el

t

tt

t

tkt

01

1

1

1

1

1

1

211

2101

lnlnln

lnlnln

lnlnln

0;0;

01

01

1

0112

0112

1

1

2

12

2

011

Grafiki, reenje za centralni kompartman ovog modela prikazano je na slici 6.

k01

2

1

lnZ

lnY

lnX

lnC1

t[h]

Slika 6Grafiki prikaz reenja za centralni kompartman trokompartmanskog modela sa

paravaskularnom bolus aplikacijom jedne doze lek


24/140

24

Zadatak 11.

Nakon paravaskularne aplikacije jedne doze leka, odreivane su koncentracije leka u plazmi i dobijeni su sledei podaci:t(h) 0,2 0,4 0,8 1,2 2 6 10 14 18 19 20 21

C(mg/l) 2,12 3,49 6,05 10,48 10,48 7,39 5,21 3,86 2,72 2,69 2,66 2,62

Na osnovu dobijenih podataka odrediti konstante resorpcije(k01), raspodele (1) eliminacije (2) kao i X (Cpoza fazu raspodele) i Y (Cpoza fazu eliminacije) i Z(Cpoza fazu resorpcije).

Reenje:t(h) C(mg/l)

0,2 2,12

0,4 3,49

0,8 6,05

1,2 10,48

2 10,48

6 7,39

10 5,21

14 3,86

18 2,72

19 2,69

20 2,66

21 2,62

Napomena: C = C - Cela C = Cras+ CelC

221

xxn

yxxynb

n

xbya

1

1

222

xxn

yxxynb

n

xbya

22

223

xxn

yxxynb

n

xbya

33

x = t za t =18; 19; 20 i 21 x = t za t = 2; 6; 10 i 14, a y = lnC; n = 4 x = t za t = 0,2; 0,4; 0,8 i 1,2, a y = lnC; n = 4y = lnC za lnC = 1; 0,99; 0,98 i 0,96; n = 4


25/140

25

Trokompartmanski model sistema sa intravaskularnom bolus

aplikacijom jedne doze leka u centralni kompatman

Teorijski model

Nakon intravaskularne aplikacije leka, a na osnovu farmakokinetike leka u organizmu

moemo definisati tri kompartmanakada lek nema istovetnu kinetiku u krvnoj plazmi itkivima,pri emu postoji ak i razliita kinetika leka unuta tkiva, pa je:


kao i u krvnoj plazmi);

2) Kompartman brzo uravnoteujuih tkiva (plitko tkivo ili dobro vaskularizovanotkivo) u kome lek ima kinetiku koja se razlikuje od kinetike leka u centralnomkompartmanu i

3) Kompartman sporo uravnoteujuih tkiva (duboko polje ili slabo vaskularizovanotkivo) u kome lek ima kinetiku koja se razlikuje od kinetike leka u centralnom

kompartmanu i u kompartmanu brzo uravnoteujuih tkiva.

Grafiki model

Matematiki modelDefiniimo:

Gde je:

dqi/dt -promena koliine leka po jedinici vremena uodgovarajuem kompartmanu,

qi - koliina leka u odgovarajuem kompartmanuk10konstanta eliminacije leka

kij - konstante transfera lekai= 1, 2, 3

j=1, 2, 3

k31 k12

k21

k10

V3C3

Q3

V1C1

q1

V2C2

q2k13

333113

3

2221122

1113312211

3133

2122

13121011

qkqkdt

dq

qkqkdt

dq

qkqkqkdt

dq

kk

kk

kkkk


26/140

26

Reenje modela za centralni kompartman je:

Gde je:

C1koncentracija leka u centralnom kompartmanuDaplikovana doza leka

V1volumen centralnog kompartmana1, 2,3parametri eksponencijalnih lanova reenjatvreme

Kad imamo samo eksperimentalne podatke iz krvne plazme, t.j. C1-t vrednosti,

eksponencijalne lanove reenja dobijamo iz sledeeg uslova:

tXCXeC

XeCCC

CYe

XeZeYeC

tYCYeC

YeCC

CZe

YeZeC

tZCZeC

eet

t

t

C

elras

ras

t

ttt

t

t

C

el

el

t

tt

t

tt

1

1

1

2

1

1

311

321

lnlnln

lnlnln

lnlnln

0;0;

1

1

2

132

2

2

3

23

3

21

Grafiki, reenje za centralni kompartman ovog modela prikazano je na slici 7.

1

2

3

lnX

lnY

lnZ

lnC1

t[h]

Slika 7Grafiki prikaz reenja za centralni kompartman trokompartmanskog modela sa

intravenskom bolus aplikacijom jedne doze leka

13231

3333221

12321

2332221

11312

1331221

1111

))((

))((

;))((

))((

;))((

))((

321

V

DkkZ

V

DkkY

V

DkkX

eZeYeXC ttt


27/140

27

Zadatak 12.

Nakon intravenske aplikacije jedne doze leka, odreivane su koncentracije leka u plazmi i dobijeni su sledei podaci: t(h) 0,3 0,6 0,9 1,2 2 4 6 8 12 20 28 36

C(mg/l) 249,64 100,48 44,26 21,54 6,62 5,1 3,82 2,89 2,51 2,48 2,41 2,36

Grafiki prikazati dobijene podatke i na osnovu istih odrediti eksponencijalne lanove reenja: 1, 2, 3, X, Y i Z.Reenje:t(h) C(mg/l)

0,3 249,64

0,6 100,48

0,9 44,26

1,2 21,54

2 6,62

4 5,1

6 3,82

8 2,89

12 2,51

20 2,48

28 2,41

36 2,36

Napomena: C = C Cela C = C Cras Cel

221

xxn

yxxynb

n

xbya

1

1

222

xxn

yxxynb

n

xbya

22

223

xxn

yxxynb

n

xbya

33

x = t za t =12; 20; 28 i 36 x = t za t = 2; 4; 6 i 8, a y = lnC; n = 4 x = t za t = 0,3; 0,6; 0,9 i 1,2, a y = lnC; n = 4y = lnC za lnC = 0,92; 0,91; 0,88 i 0,86; n = 4


28/140

28

Analiza farmakokinetike stranih supstanci pomou podataka o njihovojekskreciji sa mokraom, ui, stolicom i sl.

Teorijski model

Ceo organizam je aproksimiran jednim kompartmanom, a kinetika leka kinetikom leka u

tom kompartmanu (krvnoj plazmi), te se radi o jednokompartmanskom modelu. Kodjednokomparmanskog modela lek moe biti ekskretovan razliitim putevima ekskrecije(urinom, ui, salivom, fecesom...). Konstanta eliminacije leka posmatra se kao zbirkonstanti ekskrecije leka svim putevima ekskrecije.

Grafiki model

Matematiki model

Diferencijalni metod

Gde je:dqe/dtpromena koliine izekskretovanog leka

odreenim putem ekskrecije po jedinici vremenaqe - koliina izekskretovanog lekaD - doza aplikovanog leka u plazmi

ke - konstanta ekskrecije leka odreenim putemekskrecije

k10 - konstanta eliminacije lekaV-zapremina centralnog kompartmana

C-koncentracija leka u centralnom kompartmanu

t- vreme

qV

C

qeke

tkdt

dq

dt

dq

edt

dq

dt

dq

dt

dqDkeitzajejer

dt

dqDk

Dekdt

dq

VCkt

q

VCkqkdt

dq

t

ee

tk

t

ee

t

e

e

tk

t

e

e

tk

e

e

e

e

ee

e

10

0

0

0

0

lnln

ln

10

10

10

10


29/140

29

Kada postoje samo podaci qe, todnosno podaci o koliini ekskretovanog leka odreenimputem ekskrecije u razliitim vremenskim intervalima, a na osnovu reenja dobijenogprimenom difrencijalnog metoda:

tkdt

dq

dt

dq

t

ee10

0

lnln

grafiki se moe odrediti konstanta eliminacije leka (Slika 8.a), koja predstavljakoeficijent pravca dobijene prave.

Slika 8.aGrafiki prikaz reenja modela dobijenog diferencijalnim metodom

Integralni metod

Gde je:

AUCpovrina ispod krive (AreaUnder the Curve)

qe- koliina izekskretovanog leka

nakon beskonano dugogvremena.

k10

ln(dq

/dt)

tsr[h]

tkqqq

eqqq

eqqq

eqq

kkDqt

ek

Dkq

ke

kDke

kDkq

dtDekq

AUCVkq

qdtVAUCqdtV

CdtAUCqdtkq

qdtkdq

qkdt

dq

eee

tk

eee

tk

eee

tk

ee

e

e

tke

e

tk

e

ttk

ee

t

tk

ee

t

ee

tt

ttt

t

ee

ee

e

e

10

10

10

10100

10

0

0

0

0

00

0

0

ln)ln(

)1(

)1(

)11

()1

(

1

10

10

10

10

1010

10


30/140

30

Konstantu eliminacije leka moemo dobiti grafiki i iz reenja modela koje je dobijenoprimenom integralnog metoda:

tkqqq eee 10ln)ln(

kao to je prikazano na Slici 8.c.

Koliina izekskretovanog leka nakon beskonano dugog vremena (nakon jako dugogvremena od aplikacije leka) dobija se kao horizontalna asimptota funkcije, f=q(t). (Slika8.b)

qe

00

qe[mg/l]

tsr[h]

Slika 8.bPromena koliine izekskretovanog leka u funkciji od vremena

0 5 10 15 20

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

5,5

6,0

6,5

k10

ln(qe

00-qe)

tsr[h]

Slika 8.cGrafiki prikaz reenja modela dobijenog integralnim metodom


31/140

31

Zadatak 13.Nakon intravenske aplikacije jedne doze leka, uzimani su uzorci urina u odereenim vremenskim intervalima i odreivane sukoncentracije leka u odgovarajuim uzorcima, te su dobijeni sledei podaci:Uzorak 1 2 3 4 5 6 7

Vreme dobijanja[h] 0-4 4-8 8-10 10-14 14-16 16-24 24-36

V[ml] 200 160 80 160 100 250 480

C[mg/l] 809 698,5 425,25 317 165 155,2 29Na osnovu dobijenih podataka grafiki prikazati eliminaciju leka i odrediti konstantu eliminacije (k10) i poluvreme eliminacije(t1/2el).

Reenje:Diferencijalni metod:

Uzorak Vremedobijanja[h]

V[ml]

1 0-4 200

2 4-8 160

3 8-10 80

4 10-14 160

5 14-16 100

6 16-24 250

7 24-36 480

xbay

22

xxn

yxxynb

n

xaya

x = tsr y = ln(q/t)


32/140

32

Integralni metod:

Uzorak Vreme

dobijanja[h]

V[ml]

0 0 -

1 0-4 2002 4-8 160

3 8-10 80

4 10-14 160

5 14-16 100

6 16-24 250

7 24-36 480

xbay

22

xxn

yxxynb

n

xaya

x = tsr y = ln(qe-qe)


33/140

33

Raunski zadaci:

1. Farmakokinetika leka je opisana jednokompartmanskim modelom. Poluvremeeliminacije je 3,65h. Odrediti kolika je koncentracija leka nakon 5h ako je intravenski

aplikovana doza od 150mg. Volimen distribucije leka je 5,5l.

?

5

5,5

150

65,3

5

5,0

C

ht

lV

mgD

ht

d

Koncentracija leka u plazmi nakon 5hod aplikacije leka je ___________.

2. Odrediti kolika je koncentracija leka u krvi nakon 2hako je brzina infuzije 100mg/l/h.Poluvreme eliminacije leka je 0,314h, a kinetika leka je opisana jednokompartmanskim

modelom.

?

314,0

//100

2

5,0

C

ht

hlmgv

Koncentracija leka u plazmi nakon 2hod aplikacije je _______________.

3. Lek koji ima poluvreme eliminacije od 2,7haplikovan je u vidu i.v bolusa u dozi od

250mg pacijentu mase 82 kg. Volumen distribucije leka je 30% telesne mase. Odrediti

klirens leka. Lek ima kinetiku koja se opisuje jednokompartmanskim modelom.

?

%30

82

250

7,25,0

K

TMV

kgTM

mgD

ht

d

Klirens leka je _______________.


34/140

34

4. Nakon analize kinetike leka koji je aplikovan i.v. bolusom u dozi od 4mg/kgpacijentu

telesne mase od 75kg dobijena je sledea jednaina: C = 62,5e-0,28t. Izraunati a)Poluvreme eliminacije; b) Volumen distribucije i c) Koncentraciju leka posle 24h?Koncentracije su izraene u mg/l, a konstante eliminacije u h-1.

?)

?)

?)

28,0

/5,62562

754

24

5,0

1

10

0

280

Cc

Vb

ta

hk

lmgCe,C

kgTMmg/kgD

d

t,-

a) Poluvreme eliminacije je _________.

b)

Volumen distribucije je ___________.c) Koncentracija leka u plazmi nakon 24hod aplikacije je __________.

5. Antibiotik je primenjen i.v bolusom osobi telesne mase 85kg. Nakon 2h, 6hi 10hod

primene leka dobijene su sledee koncentracije leka u plazmi: 43,5mg/l; 15,33mg/l i5,17mg/l. Odrediti poluvreme eliminacije leka.

broj t(h) C(mg/l) lnC

1 2 43,5 3,77

2 6 15,33 2,73

3 10 5,17 1,64

?5,0 t

10

5,0

101010

10

13

31

10

23

32

10

12

21

10

2ln

3

)3()2()1(

lnln)3(

lnln)2(

lnln)1(

kt

kkkk

tt

CCk

tt

CCk

tt

CCk

Poluvreme eliminacije leka je ____________.


35/140

35

6. Lek je aplikovan i.v bolusom osobi telesne mase 105kg. Nakon 5h, 10h i 20h od

primene leka dobijene su sledee koncentracije leka u plazmi: 52,92mg/l; 36,47mg/l i16,62mg/l. Odrediti poluvreme eliminacije leka.

broj t(h) C(mg/l) lnC

1 5 52,92 3,972 10 36,47 3,6

3 20 16,62 2,81

?5,0 t

Poluvreme eliminacije leka je ________________.

7. Izraunati AUC06 metodom trapezoida ako su nakon per os primene 400mg lekadobijene sledee koncentracije:

t(h) 0 0,2 0,4 0,8 1,2 2 3 4 6

C(mg/l) 0 6,75 12,5 25,31 39,14 51,12 42,36 29,52 7,31

)46(2

31,752,29...)4,08,0(

2

31,255,12)2,04,0(

2

5,1275,6)02,0(

2

75,60

)(2

...)(2

)(2

)(2

...

46

64

4,08,0

8,04,0

2,04,0

4,02,0

02,0

2,00

648,04,04,02,02,0060

ttCC

ttCC

ttCC

ttCC

AUCAUCAUCAUCAUC

AUC06 =___________.


36/140

36

8. Poluvreme eliminacije leka je 2,7h. Izraunati AUC020 i AUC0 metodomtrapezoida ako su nakon per os primene 500mgleka dobijene sledee koncentracije:

t(h) 0 0,3 0,6 1,2 2 5 10 15 20

C(mg/l) 0 2,17 4,23 8,91 14,57 32,64 25,12 17,33 10,95

AUC020 = ___________.

AUC0= ___________.

9. Lek ija je kinetika opisana jednokompartmanskim modelom aplikovan je u dozi od75mgna 3h. Kolika je minimalna a koliko maksimalna koncentracija leka u stacionarnomstanju ako je volumen distribucije 5,2l? Poluvreme eliminacije leka je 6,4h.

?

?

2,5

4,6

3

75

min

max

5,0

C

C

lV

ht

h

mgD

d

Maksimalna koncentracija u stacionarnom stanju je _________, a minimalna

koncentracija u stacionarnom stanju je __________.


37/140

37

10. Kolika je minimalna a koliko maksimlna koncentracija leka u plazmi u stacionarnom

stanju ako je on aplikovan i.v. bolusom u dozi od 250mgna 12h? Lek ima kinetiku koja

se opisuje jednokompartmanskim modelom, poluvreme eliminacije leka je 13,7h avolumen distribucije je 25,2l. Koliki je procenat fluktuacije stacionarne koncentracije ako

se lek aplikuje na 12h, a koliko ako se aplikuje na 8hi na 4h?

?)4%(

?)8%(

?)12%(

7,13

12

2,25250

5,0

hza

hza

hza

ht

h

lVmgD

:12hza

:8hza

:4hza

Ako se lek aplikuje u intervalu od 12h fluktuacije koncentracije su ________, ako se

aplikuje na 8hone su _________, a ako se aplikuje na 4hiznose __________.

11. Kolika doza antibiotika treba biti aplikovana detetu od 4, a koliko detetu od 10 godina

ako je doza za odrasle 500mg?

?

?

500

10

4

D

D

mgDO

12

:

starostigodine

starostigodineDD

formulaYoungova

OD

Detetu od 4 godine treba biti aplikovana doza od _____________, a detetu od 10godina

doza od ____________ antibiotika.


38/140

38

12. Stacionarna koncentracija leka je 32,15g/ml nakon aplikacije leka u dozi od 400mg

na 24h. Ako je volumen distribucije leka 20l koliko je poluvreme eliminacije leka?

Kolika e biti stacionarna koncentracija ako se lek aplikuje u dozi od 150mgna 12h, akoliko ako se aplikuje na 8h?

?)8(

?)12(

?

150

24

20

400/15,32

5,0

2

1

1

hC

hC

t

mgD

h

lV

mgDmlgC

ss

ss

d

ss

Poluvreme eliminacije leka je ___________. Ako se lek aplikuje u intervalu od 12 hstacionarna koncentracija iznosie __________, a ako se aplikuje u intervalu od 8hondae iznositi ________________.

13. Pacijentu je aplikovana ukupna dnevna doza od 225mg lamotrigina podeljena u tridoze u intervalima od 8h. Stacionarna koncentracija leka u plazmi je 21g/ml. Lek je

predoziran budui da se optimalna koncentracija leka kree u intervalu od 4 do 14g/ml.Odrediti nain doziranja leka tako da se postigne gornja granica optimalnih vrednostilamotrigina u plazmi ( Odrediti novu dozu ako interval doziranja ostaje nepromenjen iodrediti novi interval doziranja sa istom dozom.)

?

?

/14

/21

8

753

225

2

2

2

1

1

1

D

mlgC

mlgC

h

mgmgD

ss

ss

Lek se moe dozirati na _______hpo ______mgili na ______hpo _________mgda bise postigla koncentracija od 14g/ml.


39/140

39

14. Lek u dozi od 25mgaplikuje se na 12hpri emu je postignuta eljena koncentracijaleka od 7,2g/ml. Stanje pacijenta se nije poboljalo pa je u terapiju uveden i drugi lek.Nakon aplikacije drugog leka uoeno je da je koncentracija prvog leka opala na 2,4g/mlzbog interakcije lekova. Za koliko treba poveati dozu prvog leka da bi se ponovo dobila

stacionarna koncentracija od 7,2g/ml? Poluvreme eliminacije leka je 13,5h, a volumendistribucije je 32l. Lek postoji na tritu u dozama od 25mg, 50mg i 100mg.

?

32

5,13

/4,2

/2,7

12

25

5,0

D

lV

ht

mlgC

mlgC

h

mgD

d

M

ss

ss

Dozu treba poveati za ____________.

15. Pacijentu je aplikovan lek u dozi od 100mg na svakih 8hpri emu je postignutakoncentracija leka u plazmi od 25,3g/ml. Pacijentu je nakon izvesnog vremena zbogbronhitisa uveden jo jedan lek u terapiju to je dovelo do poveanja koncentracije leka uplazmi na 33,63g/ml. Za koliko treba smanjiti dozu prvog leka da bi se postigla

prvobitna terapijska koncentracija od 25,3g/ml? Poluvreme eliminacije leka je 7,32h, avolumen distribucije je 25l. Lek na tritu postoji u dozama od 75mg, 100mgi 150mg.

?

25

32,7

/63,33

/3,25

8

100

5,0

D

lV

ht

mlgC

mlgC

h

mgD

d

M

ss

ss

Dozu treba smanjiti za ____________.


40/140

40

16. Nakon multiplog intermitentnog aplikovanja leka u dozi od 500mgna 12h, postignuta

je stacionarna koncentracija od 14g/ml. Koliki je volumen distribucije leka ako jepoluvreme eliminacije leka 7,13h? Koliki bi trebao biti interval doziranja ako je potrebno

da se postigne ista koncentracija leka u plazmi sa dozom od 375mg?

?)375(

?

13,7

375

12

500

/14

2

5,0

2

1

1

mgD

V

ht

mgD

h

mgD

mlgC

d

ss

Volumen distribucije leka je _______, a da bi se postigla koncentracija od 14mg/ml sadozom od 375mg, neophodno je dozirati lek u intervalu od_________.

17. Lek ija se kinetika moe opisati jednokompartmanskim modelom aplikovan je uvidu intravenske infuzije. Nakon 3hkoncentracija leka u plazmi je bila 15mg/ml. Ako jepoluvreme eliminacije leka 6,43h kojom brzinom je aplikovan lek u vidu intravenske

infuzije?

?

43,6

3

/15

5,0

3

v

ht

ht

mlmgC

Brzina infuzije iznosi _______________.

18. Ako je poluvreme eliminacije leka, ija se kinetika moe opisatijednokompartmanskim modelom 19,2h, odrediti interval intravenskog doziranja tako da

fluktuacije maksimalne koncentracije izmeu dve doze ne budu vee od 20%.

Interval doziranja treba biti _________.

?

2,195,0

ht


41/140

41

19. Lek ija se kinetika moe opisati dvokompartmanskim modelom(jednokompartmanski sa resorpcijom) ima konstantu apsorpcije 1,73h-1 i konstantueliminacije 0,29h-1. Pod predpostavkom da je apsorpcija potpuna odrediti interval

doziranja tako da fluktuacije izmeu dve doze ne budu vee od 20%Cmax.

?

29,0

73,1

1

20

1

12

hk

hk

Interval doziranja treba biti _________________.

20. Odrediti interval doziranja leka ako je njegova konstanta apsorpcije 1,48h-1, a

konstanta elminacije 0,04h-1. Lek ima kinetiku opisanu dvokompartmanskim modelom

(jednokompartmanski model sa resorpcijom). Smatra se da je apsorpcija leka potpuna.

?

04,0

48,1

1

20

1

12

hk

hk

Interval doziranja treba biti _________________.

21. Nakon dva sata od aplikacije leka u vidu intravenske infuzije postignuta jekoncentracija leka od 12mg/ml. a) Ako je poluvreme eliminacije leka 8,4hkolika je bila

brzina infuzije? b) Kolika je trebala biti brzina infuzije da bi se nakon 2h postigla

koncentracija leka u plazmi od 20mg/ml? Kinetika leka je opisana jednokompartmanskimmodelom.

?/20)

?)

4,8

2

/12

2

5,0

2

vmlmgCb

va

ht

ht

mlmgC

a) Brzina infuzije je ______________.

b) Da bi se postigla koncentracija od 20mg/mlza 2hpotrebno je da brzina infuzije bude

____________.


42/140

42

22. Nakon intravenske aplikacije leka u dozi od 250mg, praena je njegova kinetikauzimanjem uzoraka urina i odreivanjem koncentracije leka u uzorcima urina, te jenaeno da je izekskretovano putem urina 152mgleka i da je konstanta renalne ekskrecije0,83h-1. Ako lek ima kinetiku opisanu jednokompartmanskim modelom odrediti a)

konstantu eliminacije b)poluvreme eliminacije i c) konstntu nerenalne ekskrecije.

?)

?)

?)

83,0

152

250

5,0

10

1

nre

re

e

kc

tb

ka

hk

mgq

mgD

a) Konstanta eliminacije je _________.

b) Poluvreme eliminacije je ____________.c) Konstanta nerenalne ekskrecije je ___________.

23. Pacijentima sa prosenom masom od 72kg aplikovan je lek u dozi od 2mg/kg ipraena je njegova eliminacija, pri emu su dobijeni sledei podaci. Lek se eliminieputem bubrega, salive i metabolikom razgradnjom u tkivu, te se renalnim i metbolikimputem eliminie 62,5% od ukupne eliminacije; metabolikim i salivarnim putem 31,25%od ukupne eliminacije, a renalnim i salivarnim putem 43,75%. Ako je konstanta

ekskrecije salivom 0,2h-1, odrediti konstantu ekskrecije metbolizmom, konstantuekskrecije bubregom i ukupnu konstantu eliminacije.

??

?

2,0

4375,0%75,43

3125,0%25,31

625,0%5,62

/2

72

10

1

10

10

10

kk

k

hk

kkk

kkk

kkk

kgmgD

kgTM

m

r

s

sr

sm

mr

Konstanta ekskrecije metabolizmom je ___________, konstanta ekskrecije bubregom je____________, a ukupna konstanta eliminacije je __________.


43/140

43

24. Ispitivanje eliminacije leka je izvreno na sledei nain: 20 pacijenata sa prosenommasom od 87kg dobili su lek u dozi od 3,2mg/kg. Utvreno je da se lek eliminierenalnim, hepatinim i salivarnim putem. Utvreno je da je ukupna konstanta eliminacije5,8h-1, kao i da se 86,21% leka eliminie renalnim i hepatinim putem; 81,03% leka seeliminie renalnim i salivarnim putem, te 32,76% se eliminie hepatinim i salivarnim

putem. Odrediti pojedniane konstante ekskrecije.

?

??

3276,0%76,32

8103,0%03,81

8621,0%21,86

8,5

/2,3

87

10

10

10

1

10

s

h

r

sh

sr

hr

k

kk

kkk

kkk

kkk

hk

kgmgD

kgTM

Konstanta hepatine ekskrecije je ___________, konstanta renalne ekskrecije je___________, a konstanta salivarne ekskrecije je ___________.

25. Lek u dozi od 500mgoralno je aplikovan pacijentu sa telesnom masom od 92kg. Lek

ima dvokompartmasku kinetiku (jednokompartmanski model sa resorpcijom). Nakon 6hod aplikacije leka naeno odreena je koncentrcija leka u plazmi od 12,7mg/ml. Ako sezna da je poluvreme apsorpcije leka 1,083h, a poluvreme eliminacije leka 7,702h,

odrediti koncentraciju leka u plazmi posle 12hi posle 24hod aplikacije leka.

?

?

702,7

083,1

/7,12

500

92

24

12

5,0

5,0

6

C

C

ht

ht

mlmgC

mgD

kgTM

el

ap

Koncentracija leka u plazmi posle 12hje ________, a posle 24hje ________________.


44/140

44

26. Pacijentu je oralno aplikovan lek u dozi od 250mg. etiri sata nakon aplikacijenaeno je da je koncentracija leka u plazmi 8,36mg/ml. Ako je odreeno da je konstantaeliminacije 0,17h-1, a konstanta B = 17,38mg/ml, odrediti koliko je poluvreme apsorpcijeleka? Kinetika leka je opisana dvokompartmanskim modelom (jednokompartmanski

model sa resorpcijom)

?

/38,17

17,0

/36,8

250

5,0

1

20

4

apt

mlmgB

hk

mlmgC

mgD

Poluvreme apsorpcije leka iznosi __________.

27. Lek koji ima dvokompartmansku kinetiku (jednokompartmanski model saapsorpcijom) aplikovan je pacijentu u dozi od 2,6mg/kg. Naeno je da ima konstantuapsorpcije 1,25h-1, a da je konstanta B = 42,71mg/ml. Ako je koncentracija leka u plazmi

3hod aplikacije 11,1mg/ml, kolika e biti koncentracija leka u plazmi nakon 5h?

?

/71,42

25,1

/1,11

/6,2

5

1

12

3

C

mlmgB

hk

mlmgC

kgmgD

Koncentracija leka u plazmi nakon 5hod aplikacije iznosi _______________.


45/140

45

28. Pri ispitivanju kinetike jednog leka, nakon aplikacije u dozi od 250mg, zdravom

dobrovoljcu, naeno je da se njegovo kretanje u organizmu moe opisati sledeomformulom: C = 5,4e-1,4t+ 2,8e-0,12t. Odrediti: a) ukupnu konstantu eliminacije, b) volumendistribucije i c) povrinu ispod krive.Koncentracije su izraene u mg/l, a konstante u h-1.

?)

?)

?)

12,0

4,1

/8,2

/4,5250

0

10

1

2

1

1

AUCc

Vb

ka

h

h

lmgY

lmgXmgD

d

a) Konstanta eliminacije iznosi _____________.b) Volumen distribucije je __________________.c) Povrina ispod krive iznosi _____________.

29. etiri sata nakon intravenske aplikacije leka pacijentu odreena je koncentracija lekau plazmi od 8,06mg/ml, a 8h nakon aplikacije koncentracija od 7,07mg/ml. Ako jekinetika leka opisana dvokompartmanskim modelom kolika je koncentracija leka u

plazmi nakon 12h? 1je 0,015h-1, a 2je 0,25h-1.

?

25,0

015,0

8

/07,7

4

/06,8

12

1

2

1

1

8

8

4

4

C

h

h

ht

mlmgC

ht

mlmgC

Koncentracija leka u plazmi nakon 12hje ____________.


46/140

46

30. Lek ija je kinetika opisana dvokompartmanskim modelom aplikovan je pacijentuintravenski i praena je promena koncentracije tokom vremena. Nakon sat vremenaodreena je koncentracija leka od 4,11mg/ml, a nakon 5 sati od aplikacije koncentracijaleka od 2,61mg/ml. Ako je 1 = 0,072h-1, a 2 =0,81h-1, kolika je koncentracija leka u

plazmi nakon 24h?

?

81,0

072,0

5

/61,2

1

/11,4

24

1

2

1

1

5

5

1

1

C

h

h

ht

mlmgC

ht

mlmgC

Koncentracija leka nakon 24hje __________________.


47/140

47

REENJA:

JEDNOKOMPARMANSKI MODEL SA INTRAVENSKIM BOLUSUBRIZGAVANJEM JEDNE DOZE LEKA

Zadatak 1.

Kod jednokompartmanskog modela sa intravenskom bolus aplikacijom jedne doze leka,

promena koncentracije leka u plazmi, C,u funkciji od vremena, t, izraena je sledeomjednainom:

tkeCC 100

(1.1)

Gde je C0-poetna koncentracija leka u plazmi, a k10-konstanta eliminacije leka.

Logaritmovanjem izraza (1.1) on dobija oblik jednaine prave( xbay ):

tkCC 100lnln (1.2)

Gde je lnC, (prirodni logaritam koncentracija) zavisno promenljiva, a vreme, tnezavisno

promenljiva. Jednainu prave karakteriu odseak na ordinati, a i nagib prave, b .Odseak na ordinati, a, predstavlja vrednost prirodnog logaritma koncentracije leka u

nultom vremenu, tj. a = lnC0. Apsolutna vrednost nagiba prave, b , je zapravo konstanta

eliminacije, k10, t.j. b = k10.Stoga, konstanta eliminacije, k10, moe da se izrauna iz eksperimentalno dobijenihpodataka, kao koeficijent pravca prave (1.2). Najpre, je potrebno izraunati prirodnelogaritme koncentracija leka u plazmi u razliitim vremenima koje unosimo u treukolonu u tabeli. (Tabela 1.1)

Tabela 1.1

t(h) C(mg/l) lnC

3 59,74 4,09

5 53,52 3,98

8 41,26 3,72

12 36,6 3,6

16 27,39 3,31

20 18,92 2,94

24 16,61 2,81

30 11,25 2,42

36 9,21 2,22

48 3,07 1,1272 2,59 0,95

96 1,11 0,1

Vrednosti vremena, t, bie naneta na apscisu, a vrednosti prirodnih logaritmakoncentracija, lnC, na ordinatu. (Slika 1.1)


48/140

48

0 20 40 60 80 100

0

1

2

3

4lnC

t[h]

Slika 1.1

Iz grafika se moe videti da sve eksperimentalne vrednosti imaju odreenu pretpostavkuo linearnosti, t.j. definiu jednu pravu, uz odreeno odstupanje od iste. Fitovanje skupaeksperimantalnih podataka se vri metodom najmanjih kvadrata to podrazumeva dasuma kvadrata odstupanja eksperimentalnih vrednosti od taaka krive po y-osi bude

minimalna. To se postietako to se odseak na ordinati, a i koeficijent pravca prave, b raunaiz sledeih formula:

12

1

212

1

2

12

1

12

1

12

1

i i

ii

i i

ii

i

ii

xxn

yxyxn

b (1.3)

n

xby

a ii

i

i

12

1

12

1

(1.4)

Gde su vrednosti x zapravo vrednosti vremena t u kojima su uzimani uzorci krvi,

vrednosti y su vrednosti prirodnog logaritma koncentracija leka u krvi, lnC, a n broj

uzoraka. U cilju preglednijeg izraunavanja odgovarajuih suma, u etvrtoj koloni unosese proizvodi x i y, a u petoj koloni tabele, vrednosti kvadrata od x. (Tabela 1.2)

Sabiranjem odgovarajuih vrednosti po kolonama dobijaju se i adekvatne sume:

12;20374;61,568;26,31;37012

1

212

1

12

1

12

1

nxyxyxi

i

i i

iii

i

i

te kad se ove vrednosti uvrste u formule (1.3) i (1.4) dobijaju se vrednosti za odseak na

ordinati, a i za nagib prave, b .


49/140

49

Tabela 1.2

t(h) = x C(mg/l) lnC = y tlnC = xy t2= x23 59,74 4,09 12,27 9

5 53,52 3,98 19,9 25

8 41,26 3,72 29,76 64

12 36,6 3,6 43,2 14416 27,39 3,31 52,96 256

20 18,92 2,94 58,8 400

24 16,61 2,81 67,44 576

30 11,25 2,42 72,6 900

36 9,21 2,22 79,92 1296

48 3,07 1,12 53,76 2304

72 2,59 0,95 68,4 5184

96 1,11 0,1 9,6 9216

Konstanta eliminacije,k10je apsolutna vrednost nagiba prave, b i budui da su vrednosti

vremena izraena u satima, konstanta eliminacije, k10ima dimenzije h-1.

1

10 044,0044,0

1369002037412

26,3137061,56812

hbkb

962,312

370044,026,31

a

Antilogaritmovanjem vrednosti odseka na ordinati, a , moe se dobiti procenjenu

vrednost koncentracije leka u krvi u nultom vremenu, C0. Budui da koncentracije leka ukrvi imaju jedinicu miligram po litru (mg/l) i koncentracija u nultom vremenu imae istujedinicu. Na osnovu prethodnog teksta dobija se da je:

C0= 52,562 mg/l

Poluvreme eliminacije se moepreraunati na sledei nain:

hhk

t 75,15044,0

2ln2ln1

10

5,0

Regresiona prava, xbay koja prolazi tako da je najmanje udaljena od svih taaka,

moe da se povue tek nakon to budu izraunate procenjenje vrednosti koncentracije,

Cln t.j. vrednosti koncentracije koje bi teoretski definisale idealnu pravu liniju. Ove

procenjene vrednosti se raunaju tako to se u jednaini xy 044,0962,3 uvrsteumesto x vrednosti t, redom. (Tabela 1.3)

Dobijene vrednosti lee na istoj pravoj liniji, regresionoj liniji. Dovoljno je naneti dve odprocenjenih vrednosti (koje odstupaju od eksperimentalnih vrednosti) i kroz njihpovui


50/140

50

regresionu pravu koja prolazi tako da sve eksperimentalne vrednosti najmanje odstupaju

od taaka prave.(Slika 1.2)

Tabela 1.3

t(h) = x C(mg/l) lnC = y tlnC = xy t2= x2yC

ln

3 59,74 4,09 12,27 9 3,83

5 53,52 3,98 19,9 25 3,74

8 41,26 3,72 29,76 64 3,61

12 36,6 3,6 43,2 144 3,43

16 27,39 3,31 52,96 256 3,26

20 18,92 2,94 58,8 400 3,08

24 16,61 2,81 67,44 576 2,91

30 11,25 2,42 72,6 900 2,64

36 9,21 2,22 79,92 1296 2,38

48 3,07 1,12 53,76 2304 1,85

72 2,59 0,95 68,4 5184 0,79

96 1,11 0,1 9,6 9216 -0,26

0 20 40 60 80 100

-1

0

1

2

3

4

lnC

t[h]

Slika 1.2


51/140

51

Zadatak 2.

Ovaj zadatak definie, kao i prethodni (Zadatak 1) jednokompartmanski otvoreni modelsa intravenskom bolus aplikacijom jedne doze leka.

Trea kolona sadri prirodne logaritme koncentracija leka merenih u razliitim

vremenima. (Tabela 2.1)

Tabela 2.1t(h) C(mg/ml) lnC

0,2 9,48 2,25

0,4 7,76 2,05

0,6 5,75 1,75

0,8 4,91 1,59

1 4,34 1,47

2 3,12 1,14

3 1,99 0,69

4 1,16 0,15

5 1,01 0,01

U cilju dobijanja grafikog prikaza finkcije lnC od vremena t, prirodni logaritmikoncentracija bie prikazani na y-osi, a vremena na x-osi. (Slika 2.1)

0 1 2 3 4 5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5lnC

t[h]

Slika 2.1

Sve eksperimentalne vrednosti definiu oekivanu pravuliniji uz odreena odstupanja odiste po y-osi. Metodom najmanjih kvadrata definie se prava tako da suma kvadrataodstupanja eksperimentalnih vrednosti od taaka te prave po y-osi bude minimalna.

Jednainu prave karakteriu odseak na ordinati, a i nagib prave, b . Odseak naordinati, a, predstavlja vrednost priprodnog logaritma od koncentracije leka u nultom

vremenu, tj. a = lnC0. Apsolutna vrednost koeficijent pravca prave, b , je zapravo

konstanta eliminacije, k10 tj. b = k10. Bie izraunati prema obrascima (2.1) i (2.2):


52/140

52

9

1

29

1

2

9

1

9

1

9

1

i i

ii

i i

ii

i

ii

xxn

yxyxn

b (2.1)

n

xay

a ii

i

i

9

1

9

1 (2.2)

Gde vrednosti x pretstavljaju vrednosti vremena t u kojima su uzimani uzorci krvi;

vrednosti y su vrednosti prirodnog logaritma koncentracija leka u krvi, lnC, a n broj

uzoraka. etvrta kolona tabele pretstavlja proizvode vremena, t i prirodnih logaritamakoncentracija, lnC, (tlnC) t.j. proizvod xy, a peta kolona kvadrate vremena t, odnosnovrednosti x2. (Tabela 2.2)

Tabela 2.2.

t(h) = x C(mg/ml) lnC = y tlnC = xy t2= x20,2 9,48 2,25 0,45 0,04

0,4 7,76 2,05 0,82 0,16

0,6 5,75 1,75 1,05 0,36

0,8 4,91 1,59 1,272 0,64

1 4,34 1,47 1,47 1

2 3,12 1,14 2,28 4

3 1,99 0,69 2,07 9

4 1,16 0,15 0,6 16

5 1,01 0,01 0,05 25

Sabiranjem odgovarajuih vrednosti po kolonama dobijaju se i adekvatne sume:

9;2,56;062,10;1,11;179

1

29

1

9

1

9

1

nxyxyxi

i

i i

iii

i

i

te kad budu uvrtene u obrasce (2.1) i (2.2) dobie se vrednosti za koeficijent pravca

prave, b i za odseak na ordinati, a . Konstanta eliminacije, k10 je apsolutna vrednost

koeficijenta pravca prave, b i budui da su vrednosti vremena izraena u satima,konstanta eliminacije, k10 ima dimenzije h

-1. Iz vrednosti odseka na ordinati dobija se

teoretska vrednost koncentracije leka u krvi u nultom vremenu, C0. Budui dakoncentracija leka u krvi ima jedinicu miligram po mililitru (mg/ml) i koncentracija unultom vremenu imae istu jedinicu. Stoga je:

1

10 4527,04527,0

2892,569

1,1117062,109

hbkb

09,29

174527,01,11

a

C0= 8,085 mg/ml


53/140

53

Poluvreme eliminacije se moeizraunati iz konstante eliminacije, k10:

hhk

t 53,14527,0

2ln2ln1

10

5,0

Prava koja prolazi tako da je najmanje udaljena od svih taaka, xbay , nakon to se

izraunaju procenjene vrednosti koncentracije, Cln t.j. vrednosti koncentracije koje biteoretski leale na regresionoj pravoj. Stoga, u jednaini xy 4527,009,2 je potrebnouvrstiti vrednosti x odnosno vrednosti t, redom. (Tabela 2.3) Regresiona prava moe bitiprovuenakroz bilo koje dve procenjene vrednosti koncentracije. (Slika 2.2)

Tabela 2.3

t(h) = x C(mg/ml) lnC = y tlnC = xy t2= x2 yC ln 0,2 9,48 2,25 0,45 0,04 2

0,4 7,76 2,05 0,82 0,16 1,910,6 5,75 1,75 1,05 0,36 1,82

0,8 4,91 1,59 1,272 0,64 1,73

1 4,34 1,47 1,47 1 1,64

2 3,12 1,14 2,28 4 1,18

3 1,99 0,69 2,07 9 0,73

4 1,16 0,15 0,6 16 0,28

5 1,01 0,01 0,05 25 -0,17

0 1 2 3 4 5

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

lnC

t[h]

Slika 2.2


54/140

54

JEDNOKOMPARTMANSKI OTVORENI MODEL SA KONTINUIRANOM

INTRAVENSKOM INFUZIJOM LEKA (STRANE SUPSTANCE)

Zadatak 3.

Kod jednokompartmanskog modela sa kontinuiranom intravenskom infuzijom leka,zavisnost koncentracije leka u plazmi, C od vremena, t se moe prikazati sledeomfunkcijom:

tkeCCC 10maxmax

(3.1)

Gde jeCmax-maksimlna koncentracija leka u plazmi, a k10-konstanta eliminacije leka.

Logaritmovanjem izraza (3.1) on dobija oblik jednaine prave xbay :

tkCCC 10maxmax ln)ln( (3.2)

Gde je ln(Cmax-C), zavisno promenljiva, a vreme, t nezavisno promenljiva. Jednainuprave karakteriu odseak na ordinati, a i nagib prave, b . Odseak na ordinati, a,predstavlja vrednost priprodnog logaritma od maksimalne koncentracije leka u plazmi, tj.

a = lnCmax. Apsolutna vrednost nagiba prave, b , je zapravo konstanta eliminacije, k10, t.j.

b = k10.

Stoga, konstanta eliminacije, k10, moe da se izrauna iz eksperimentalno dobijenihpodataka, kao koeficijent pravca prave (3.2).

Najpre je potrebno grafiki prikazati dobijene rezultate iz Tabele 3.1, tako to evrednosti vremena, t, biti nanete na apscisu, a vrednosti koncentracija, C, na ordinatu.

(Slika 3.1)

Tabela 3.1

Slika 3.1

t(h) C(mg/l)

1 5,8

2 10,25

3 15,71

4 20,62

6 31,09

12 41,1

24 43,148 43,2

0 10 20 30 40 50

5

10

15

20

25

30

35

40

45

[

/

l]

0 10 20 30 40 50

5

10

15

20

25

30

35

40

45Cmax

C[mg/ml]

t[h]


55/140

55

Vri se aproksimacija tako to se poslednju izmerena vrednost koncentracije smatramaksimalnom koncentracijom leka u plazmi, Cmax, pa se od te vrednosti redom,

oduzimaju vrednosti koncentracije leka i tako dobijene razlike unose u treu kolonu.Kako je potrebno nai funkcionalnu zavisnost ln(Cmax-C) od vremena t, raunaju seprirodni logaritmi razlike Cmax-C i dobijene vrednosti unose u etvrtu kolonu. (Tabela

3.2)

Tabela 3.2t(h) C(mg/l) Cmax-C ln(CmaxC)1 5,8 37,4 3,62

2 10,25 32,95 3,49

3 15,71 27,49 3,31

4 20,62 22,58 3,12

6 31,09 12,11 2,49

12 41,1 2,1 0,74

24 43,1 0,1 -2,3

48 43,2 0 -

Grafiki prikazujemo zavisnost ln(Cmax-C)od vremena t. (Slika 3.2)

0 5 10 15 20 25

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

ln(Cmax-C)

t[h]

Slika 3.2

Potrebno je nai za eksperimentalne podatke regresionu pravu, xbay , iji je

koeficijent pravca prave, b

koji predstavlja konstantu eliminacije leka, k10i odseak naordinati, a , koji je zapravo prirodni logaritam maksimalne koncentracije, lnCmax. U

jednaini prave, xbay , vrednosti x su vrednosti vremena t, a y vrednosti ln(Cmax-C)prirodnog logaritma razlike Cmax-C, prave ija suma taaka ima najmanje odstupanje od

sume kvadrata eksperimentalnih vrednosti po y-osi. Koeficijent pravca, b i odseak naordinati a , te prave mogu se izraunati na sledei nain:


56/140

56

9

1

29

1

2

7

1

7

1

7

1

i i

ii

i i

ii

i

ii

xxn

yxyxn

b (3.3)

n

xby

a ii

i

i

7

1

7

1

(3.4)

U cilju izraunavanja proizvoda x i y, te njihove sume, u etvrtoj koloni se unoseizraunati proizvodi tln(Cmax-C). U petoj koloni se upisuju izraunate vrednosti zakvadrate od x, t.j., kvadrata vremena, t2.

Tabela 3.3

t(h) C(mg/l) Cmax-C ln(CmaxC) tlnC t21 5,8 37,4 3,62 3,62 1

2 10,25 32,95 3,49 6,98 4

3 15,71 27,49 3,31 9,93 9

4 20,62 22,58 3,12 12,48 16

6 31,09 12,11 2,49 14,94 36

12 41,1 2,1 0,74 8,88 144

24 43,1 0,1 -2,3 -55,2 576

48 43,2 0 -

Sabiranjem odgovarajuih vrednosti dobija se:

7;786;63,1;47,14;527

1

27

1

7

1

7

1

nxyxyxi

i

i i

iii

i

i

Stoga, kada se dobijene sume uvrste u izraze (3.3) i (3.4) za koeficijent pravca prave,

b dobija se vrednost konstane eliminacije, k10:

1

10 265,0265,0

27047867

47,145231,67

hbkb

Iz vrednosti koeficijenta pravca prave, b moese izraunati i odseak na ordinati, a , te

procenjenu vrednost maksimalne koncentracije,Cmax:

lmgCaCa /26,5603,4ln03,47

52265,086,14

maxmax

Poluvreme eliminacije se moedobiti iz konstante eliminacije,k10,na sledei nain:


57/140

57

hk

t 62,22ln

10

5,0

Procenjene vrednosti razlika koncentracija, )max(nl CC koje idealno lee naregresionoj pravoj bie izraunate tako to e u jednaini y = 4,03 -0,265 x bitiuvrtenevrednosti x odnosno vrednosti t, redom. (Tabela 3.4)Na kraju je jo potrebno nacrtati regresionu pravu.(Slika 3.3)

Tabela 3.4

t(h) C(mg/l) Cmax-C ln(CmaxC) tlnC t2 nl (CmaxC)1 5,8 37,4 3,62 3,62 1 3,77

2 10,25 32,95 3,49 6,98 4 3,5

3 15,71 27,49 3,31 9,93 9 3,24

4 20,62 22,58 3,12 12,48 16 2,97

6 31,09 12,11 2,49 14,94 36 2,44

12 41,1 2,1 0,74 8,88 144 0,8524 43,1 0,1 -2,3 -55,2 576 -2,33

48 43,2 0 -

0 5 10 15 20 25

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

ln(Cma

x-C)

t[h]

Slika 3.3


58/140

58

Zadatak 4.

Ovaj zadatak opisuje isti model kao zadatak 3. Najpre, potrebno je grafiki prikazatidobijene rezultate (Tabela 4.1), tako to se vrednosti vremena, t, nanose na apscisu, avrednosti koncentracija, C, na ordinatu u koordinatnom sisitemu.(Slika 4.1)

Tabela 4.1

t(h) C(mg/l)

0,2 3,52

0,4 12,71

0,6 23,55

0,8 34,12

1 44,09

2 53,07

3 53,9

4 54,02

6 54,10

Slika 4.1

Poslednju izmerena vrednost koncentracije leka u plazmi bie aproksimirana kaomaksimalna koncentracija, Cmax, a zatim od te vrednosti redom, bie oduzete vrednostisvih izmerenih koncentracija u plazmi (druga kolona tabele) i tako dobijene razlike bieunete u treoj koloni tabele. U etvrtoj koloni se unose vrednosti prirodnih logaritamadobijenih razlika, ln(Cmax-C). (Tabela 4.2)

Funkcija ln(Cmax-C)od vremena tprikazana je na Slici 4.2

Tabela 4.2t(h) C(mg/l) Cmax-C ln(CmaxC)0,2 3,52 50,58 3,92

0,4 12,71 41,39 3,72

0,6 23,55 30,55 3,42

0,8 34,12 19,98 2,99

1 44,09 10,01 2,3

2 53,07 1,03 0,03

3 53,9 0,2 -1,61

4 54,02 0,08 -2,52

6 54,10 0

U jednaini prave, xbay , vrednosti x su vrednosti vremena t, a y vrednosti ln(Cmax-

C)prirodnog logaritma razlike Cmax-C, prave ija suma taaka ima najmanje odstupanjeod sume kvadrata eksperimentalnih vrednosti po y-osi.

0 1 2 3 4 5 6

0

10

20

30

40

50

60

Cmax

C

[mg/ml]

t[h]


59/140

59

0 1 2 3 4 5 6

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

ln(Cm

ax-C)

t[h]

Slika 4.2

Koeficijent pravca prave, b koji predstavlja konstantu eliminacije leka, k10i odseak naordinati, a , koji pretstavlja prirodni logaritam maksimalne koncentracije, lnCmax, bieizraunati kao:

8

1

28

1

2

8

1

8

1

8

1

i i

ii

i i

ii

i

ii

xxn

yxyxn

b (4.1)

n

xby

a ii

i

i

8

1

8

1

(4.2)

U cilju izraunavanja proizvoda x i y, te njihove sume, u etvrtoj koloni se unosevrednosti proizvoda tln(Cmax-C). U petoj koloni se upisuju izraunate vrednosti zakvadrate od x, t.j., kvadrate vremena t2. (Tabela 4.3)

Sabiranjem odgovarajuih vrednosti dobijaju se:

8;2,31;834,5;25,12;128

1

28

1

8

1

8

1

nxyxyxi

i

i i

iii

i

i

Nakon to se dobijene sume uvrste u izraze (4.1) i (4.2) za koeficijent pravca prave,

b dobija se i vrednost konstane eliminacije, k10:

1

10 834,1834,1

1442,318

25.1212)834,5(8

hbkb


60/140

60

Iz vrednosti koeficijenta pravca prave, b moese izraunati i odseak na ordinati, a , teprocenjena vrednost maksimalne koncentracije,Cmax:

lmgCaCa /39,72282,4ln282,48

12834,125,12 maxmax

Poluvreme eliminacije se raunana sledei nain:

hk

t 378,02ln

10

5,0

Procenjene vrednosti prirodnog logaritma razlike koncentracija, nl (Cmax-C) koje idealno

lee na istoj pravoj liniji bie izraunatetako to e u jednaini y = 4,282 -1,834 xbitiuvrtene vrednosti x odnosno vrednosti t, redom. (Tabela 4.3)Regresiona prava prolazi kroz procenjene vrednosti koncentracije leka u plazmi. (Slika

4.3)

Tabela 4.3

t(h) C(mg/l) Cmax-C ln(CmaxC) tlnC t2 nl (Cmax-C)0,2 3,52 50,58 3,92 0,784 0,04 3,92

0,4 12,71 41,39 3,72 1,488 0,16 3,55

0,6 23,55 30,55 3,42 2,052 0,36 3,18

0,8 34,12 19,98 2,99 2,392 0,64 2,81

1 44,09 10,01 2,3 2,3 1 2,45

2 53,07 1,03 0,03 0,06 4 0,61

3 53,9 0,2 -1,61 -4,83 9 -1,22

4 54,02 0,08 -2,52 -10,08 16 -3,05

6 54,10 0

0 1 2 3 4 5 6

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

lnC

t[h]

Slika 4.3


61/140

61

MODEL SA PARAVAKSULARNOM BOLUS APLIKACIJOM JEDNE DOZE

STRANE SUPSTANCE (JEDNOKOMPARTMANSKI MODEL SA RESORPCIJOM)

Zadatak 5

Kad je u pitanju dvokompartmanski otvoreni model sa paravaskularnom bolusaplikacijom jedne doze leka, promena koncentracije leka u plazmi u funkciji od vremena

definisana je izrazom (5.1)

tktkBeBeC 1220

(5.1)

Gde je: k12-konstanta apsorpcije leka,k20-konstanta eliminacije leka, a B-konstanta koja

zavisi od doze aplikovanog leka i njegovog volumena distribucije.Grafiki prikaz prirodnih logaritama koncentracijeC, lnCu zavisnosti od vremena, t izTabele 5.1 definie dve faze: fazu resorpcije leka iz prvog u drugi kompartman i fazu

eliminacije leka iz drugog kompartmana. (Slika 5.1) Stoga, potrebno je odrediti dvaeksponecijalna lana reenja(k20i k12).


0,5 1,57 0,45

1 2,77 1,02

1,5 5,31 1,67

2 7,54 2,02

2,5 7,77 2,05

6 7,24 1,98

18 5,00 1,61

30 3,56 1,27

42 2,34 0,85

54 1,49 0,4

0 10 20 30 40 50 60

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

2,2

lnC

t[h]

Slika 5.1


62/140

62

Iz grafika se moe videti da za t>T (t 2,5h), nekoliko poslednjih eksperimentalnihvrednosti definie fazu eliminacije, iz kojih se moe dobiti prvi eksponencijalni lanreenja. Naime,nekoliko poslednjih eksperimentalnih vrednosti pretpostavljaju linearnufunkciju, a ekstrapolacijom te prave do ordinate dobija se odseak na ordinati,

1a

(prirodni logaritam konstanteB, lnB) i koeficijent pravca prave, 1b (konstanta eliminacije,

k20).

Obe vrednosti se mogu izraunati metodom najmanjih kvadrata, tj. preko dole navedenihformula:

6

1

26

1

2

6

1

6

1

6

1

1

i i

ii

i i

ii

i

ii

xxn

yxyxn

b (5.2)

n

xby

a ii

i

i

6

1

1

6

1

1

(5.3)

Gde vrednosti x su vrednosti vremena tu kojima su uzimani uzorci krvi, vrednosti y su

vrednosti prirodnog logaritma koncentracija leka u krvi, lnCa nbroj uzoraka, pri emu suposmatrani samo poslednji eksperimentalni podaci, t.j. parovi (t, lnC) za vrednosti t 2,5h. Da bi nai regresionu pravu uetvrtoj koloni bie uneti kvadrati od x (kvadrativremena, t2), a proizvodi x i y (tlnC), u petoj koloni tabele. (Tabela 5.2)

Tabela 5.2 t(h) C(mg/ml) lnC t2 tlnC0,5 1,57 0,45

1 2,77 1,02

1,5 5,31 1,67

2 7,54 2,02

2,5 7,77 2,05 6,25 5,125

6 7,24 1,98 36 11,88

18 5,00 1,61 324 28,98

30 3,56 1,27 900 38,1

42 2,34 0,85 1764 35,7

54 1,49 0,4 2916 21,6

Sabiranjem odgovarajuih vrednosti po kolonama dobijaju se sledee sume:

6;25,5946;385,141;16,8;5,1526

1

26

1

6

1

6

1

nxyxyxi

i

i i

iii

i

i

te nakon to iste uvrstimo u formule (5.2) i (5.3) dobijaju se vrednosti za koefcijent

pravca prave, 1b i za odseak na ordinati, 1a .


63/140

63

17,26

5,152032,016,8032,0

25,2325625,59466

16,8152385,1416

11

ab

Konstanta eliminacije, k20 je apsolutna vrednost nagiba prave, 1b i kako su vrednosti

vremena izraena u satima, konstanta eliminacije, k20 ima dimenzije h-1. Iz vrednostikonstante eliminacije,bie izraunata i vrednostpoluvremena eliminacije, t0,5el.

hk

thbk el 66,212ln

032,0

20

5,0

1

120

Prava koja prolazi tako da je najmanje udaljena od svih eksperimentalnih vrednosti,

xbay 11 , bie povuena tekkada se izraunaju procenjene vrednosti koncentracije,

Cnl tako to u jednaini y = 2,17 - 0,032 x uvrste umesto x vrednosti vremena t, za t 2,5h. (Tabela 5.3) (Slika 5.2)

Tabela 5.3t(h) C(mg/ml) lnC t2 tlnC

ln C 0,5 1,57 0,45

1 2,77 1,02

1,5 5,31 1,67

2 7,54 2,02

2,5 7,77 2,05 6,25 5,125 2,09

6 7,24 1,98 36 11,88 1,978

18 5,00 1,61 324 28,98 1,594

30 3,56 1,27 900 38,1 1,21

42 2,34 0,85 1764 35,7 0,826

54 1,49 0,4 2916 21,6 0,442

0 10 20 30 40 50 60

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

2,2

lnC

t[h]

Slika 5.2


64/140

64

Sledei korak je oduzimanje lana reenja , Be-k20tod svih preostalih eksperimentalno

izmerenih koncentracija. Stoga, najpre je potrebno izraunati vrednosti prirodnihlogaritama koncentracija, lnCel, za poetne vrednosti vremena u kojima sueksperimentalno odreene koncentracije leka u krvi. U jednaini prave, y = 2,17 - 0,032 x, uvrste se umesto x, poetne vrednosti vremena koja su data u tabeli: 0,5; 1; 1,5 i 2 i

dobijaju se teoretski vrednosti prirodnog logaritma koncentracije, ako bi lek bioaplikovan intravaskularno i ako bi postojala samo faza eliminacije leka.

Tabela 5.4

t(h) C(mg/ml) lnC t2 tlnC Cnl lnCel

0,5 1,57 0,45 2,154

1 2,77 1,02 2,138

1,5 5,31 1,67 2,122

2 7,54 2,02 2,106

2,5 7,77 2,05 6,25 5,125 2,09

6 7,24 1,98 36 11,88 1,978

18 5,00 1,61 324 28,98 1,594

30 3,56 1,27 900 38,1 1,21

42 2,34 0,85 1764 35,7 0,826

54 1,49 0,4 2916 21,6 0,442

Antilogaritmovanjem prirodnih logaritama koncentracije, lnCel, dobijaju se vrednosti

koncentracije, Cel. Nakon toga rauna se razliku Cel - C i dobijaju se vrednosti C.Izraunaju se prirodni logaritam dobijenih razlika koncentracija, lnC (Tabela 5.5) i tevrednosti ucrtaju na istom grafiku. Vrednosti lnC se nanose na ordinati, a vrednosti

vremena na apscisi. (Slika 5.3)

Tabela 5.5

t(h) C

(mg/ml)

lnC t2 tlnC nl C lnCel Cel CelC =C lnC

0,5 1,57 0,45 2,154 8,62 7,05 1,95

1 2,77 1,02 2,138 8,48 5,71 1,74

1,5 5,31 1,67 2,122 8,35 3,04 1,11

2 7,54 2,02 2,106 8,22 0,68 -0,39

2,5 7,77 2,05 6,25 5,125 2,09

6 7,24 1,98 36 11,88 1,978

18 5,00 1,61 324 28,98 1,594

30 3,56 1,27 900 38,1 1,21

42 2,34 0,85 1764 35,7 0,826

54 1,49 0,4 2916 21,6 0,442


65/140

65

0 10 20 30 40 50 60

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

ln

C

t[h]

Slika 5.3

Iz grafika se moe videti da dobijene vrednost lnC definiu pravu, iz koje se moedobiti drugi eksponencijalni lanreenja. Naime, apsolutna vrednost koeficijenta pravca

prave (nagiba prave, 2b ) koju definiu izraunate vrednosti je konstanta resorpcije, k12.Koeficjent pravca prave i odseak na ordinati se mogu izraunati iz izraza (5.4) i (5.5) :

4

1

24

1

2

4

1

4

1

4

1

2

i i

ii

i i

ii

i

ii

xxn

yxyxn

b (5.4)

n

xby

a ii

i

i

4

1

2

4

1

2

(5.5)

Gde vrednosti x su vrednosti vremena t, a vrednosti y su vrednosti prirodnog logaritma

razlika koncentracija, lnC dok je n broj uzoraka, t.j. posmatramo parove (t, lnC) za

vrednosti vremena: 0,5h t 2h. Radi lakeg i preglednijeg raunanja sumau sledeojkoloni tabele unose se vrednosti kvadrata od x (t2), a proizvodi x i y (tlnC) u koloni izanje. (Tabela 5.6)

Stoga, sume koje se dobijaju su:

4;5,7;6,3;41,4;5

4

1

2

4

1

4

1

4

1 nxyxyx i

i

i i

iii

i

i

te se uvrste u formule (5.4) i (5.5) i izraunajuvrednosti za nagib prave, 2b i za odseak

na ordinati,2a :

99,24

5512,141,4512,1

255,74

41,456,3422

ab


66/140

66

Konstanta resorpcije, k12 je apsolutna vrednost koeficijenta pravca prave, 2b i kako su

vrednosti vremena izraena u satima, konstanta resorpcije, k12 ima dimenzije h-1. Izvrednosti konstante resorpcije,k12, moese izraunati i poluvreme resorpcije, t0,5 res:

hk

thbk res 458,02ln

512,1

12

5,0

1

212

U jednaini y = 2,99 - 1,512 x se uvrste vrednosti t, umesto x, redom i dobijaju se

procenjene vrednosti razlika koncentracija, nl (C), (Tabela 5.6) kroz koje prolazi prava,

xbay 22 cije su take najmanje mogue udaljene od izraunatih vrednosti prirodnih

logaritama razlika koncentracija. (Slika 5.4)

Tabela 5.6

t(h) C

(mg/ml)

lnC t2 tlnC nl C lnCel Cel CelC= C lnC t2 tlnC nl

(C)0,5 1,57 0,45 2,154 8,62 7,05 1,95 0,25 0,975 2,23

1 2,77 1,02 2,138 8,48 5,71 1,74 1 1,74 1,481,5 5,31 1,67 2,122 8,35 3,04 1,11 2,25 1,665 0,72

2 7,54 2,02 2,106 8,22 0,68 -0,39 4 -0,8 -0,03

2,5 7,77 2,05 6,25 5,125 2,09

6 7,24 1,98 36 11,88 1,978

18 5,00 1,61 324 28,98 1,594

30 3,56 1,27 900 38,1 1,21

42 2,34 0,85 1764 35,7 0,826

54 1,49 0,4 2916 21,6 0,442

0 10 20 30 40 50 60

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

lnC

t[h]

Slika 5.4


67/140

67

Zadatak 6.

Ovaj zadatak se reava na isti nain kao i zadatak 5. Trae se dva para reenja da bimogla da se definie funkcija kojom se opisuje promena koncentracije leka u plazmi ufunkciji od vremena. Izraunaju se prirodni logaritmi koncentracija i popunjava treu

kolonu u tabeli. (Tabela 6.1)


1 1,25 0,22

2 1,66 0,51

3 2,34 0,85

4 3,03 1,11

6 2,94 1,08

10 2,05 0,72

14 1.39 0,33

18 1,05 0,05

Vrednosti vremena,t,bie naneta na x-osi, a vrednosti prirodnih logaritma koncentracija,lnC, na y-osi. (Slika 6.1)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

lnC

t[h]

Slika 6.1

Iz grafika se moe videti da za t>T (t 6h), nekoliko poslednjih eksperimentalnihvrednosti definie fazu eliminacije, iz koje se moeda dobiti prvi eksponencijalni lan

reenja. Ekstrapolacijom prave koje opisuju nekoliko poslednjih eksperimentalnihvrednosti do ordinate, dobija se odseak na ordinati,1a (prirodni logaritam konstanteB,

lnB) i koeficijent pravca prave, 1b (konstanta eliminacije, k20).

Vrednosti koeficijenta pravca prave, 1b i odseka na ordinati, 1a raunaju se iz izraza(6.1) i (6.2):


68/140

68

4

1

24

1

2

4

1

4

1

4

1

1

i i

ii

i i

ii

i

ii

xxn

yxyxn

b (6.1)

n

xby

a ii

i

i

4

1

1

4

1

1

(6.2)

Gde je nbroj uzoraka, vrednosti x su vrednosti vremena, t,u kojima su uzimani uzorci

krvi, a vrednosti y su vrednosti prirodnog logaritma koncentracija leka u krvi, lnC.

Posmatraju se samo poslednji eksperimentalni podaci, t.j. parovi (t, lnC) za vrednosti t6h. U etvrtoj kolonibie uneti vrednosti kvadrata od x (kvadrati vremena, t2), aproizvodi x i y (tlnC) u petoj koloni tabele. (Tabela 6.2)

Tabela 6.2t(h) C(mg/ml) lnC t2 tlnC

1 1,25 0,22

2 1,66 0,51

3 2,34 0,85

4 3,03 1,11

6 2,94 1,08 36 6,48

10 2,05 0,72 100 7,2

14 1.39 0,33 196 4,62

18 1,05 0,05 324 0,9

Sume koje se dobijaju sabiranjem odgovarajuih vrednosti su:

4;656;2,19;18,2;484

1

24

1

4

1

4

1

nxyxyxi

i

i i

iii

i

i

Dobijene sume uvrtaju se u izraze(6.1) i (6.2) radi dobijanja vrednosti za nagib prave,

1b i za odseak na ordinati, 1a .

589,14

48087,018,2087,0

24036564

18,2482,19411

ab

Konstanta eliminacije,k20je apsolutna vrednost nagiba prave, 1b i ima dimenzije h-1. Iz

vrednosti konstante eliminacije, rauna sei poluvreme eliminacije, t0,5el.

hk

thbk el 97,72ln

087,0

20

5,0

1

120


69/140

69

Procenjene vrednosti koncentracije raunaju se tako to se u jednaini y = 1,589 - 0,087 xuvrste vrednosti vremena t, za t 6humesto x (Tabela 6.3)Prava koja prolazi tako da je najmanje udaljena od svih eksperimentalnih vrednosti,

xbay 11 , je regresiona prava koja se povlai kroz vrednosti procenjene

koncentracije, nl C. (Slika 6.2)

Tabela 6.3

t(h) C(mg/ml) lnC t2 tlnC Cnl

1 1,25 0,22

2 1,66 0,51

3 2,34 0,85

4 3,03 1,11

6 2,94 1,08 36 6,48 1,07

10 2,05 0,72 100 7,2 0,72

14 1.39 0,33 196 4,62 0,37

18 1,05 0,05 324 0,9 0,02

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

lnC

t[h]

Slika 6.2

Nakon toga, raunaju sevrednosti prirodnih logaritama koncentracija, lnCel, za poetnevrednosti vremena u kojima su eksperimentalno odreene koncentracije leka u krvi. Ujednaini prave, y = 1,589 - 0,087 x, umesto x, uvrste se poetne vrednosti vremenakoja su data u tabeli: 1; 2; 3 i 4 i dobijaju se teoretske vrednosti prirodnog logaritma

koncentracije, ako bi lek bio aplikovan intravaskularno i ako bi postojala samo faza

eliminacije leka. (Tabela 6.4)


70/140

70

Tabela 6.4t(h) C

(mg/ml)

lnC t2 tlnC Cnl lnCel

1 1,25 0,22 1,502

2 1,66 0,51 1,415

3 2,34 0,85 1,328

4 3,03 1,11 1,2416 2,94 1,08 36 6,48 1,07

10 2,05 0,72 100 7,2 0,72

14 1.39 0,33 196 4,62 0,37

18 1,05 0,05 324 0,9 0,02

Od svih preostalih eksperimentalno izmerenih koncentracija oduzimaju se ekstrapolirane

vrednosti, te zato prvo antilogaritmovanjem prirodnih logaritama koncentracije, lnCel,

dobijaju se teoretske vrednosti koncentracije, Cel. Vrednosti Craunaju se kao razlikaizmeu teoretskih, ekstrapoliranih vrednosti i merenih, eksperimentalno dobijenihvrednosti koncentracija, Cel C. Izrauna se prirodni logaritam dobijenih razlikakoncentracija, lnC(Tabela 6.5) i te vrednosti ucrtaju na istom grafiku. Vrednosti lnC

se nanose na ordinati, a vrednosti vremena na apscisi. (Slika 6.3)

Tabela 6.5

t(h) C

(mg/ml)

lnC t2 tlnC Cnl lnCel Cel CelC =C lnC

1 1,25 0,22 1,502 4,49 3,24 1,18

2 1,66 0,51 1,415 4,12 2,46 0,9

3 2,34 0,85 1,328 3,77 1,43 0,36

4 3,03 1,11 1,241 3,46 0,43 -0,84

6 2,94 1,08 36 6,48 1,07

10 2,05 0,72 100 7,2 0,72

14 1.39 0,33 196 4,62 0,3718 1,05 0,05 324 0,9 0,02

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

lnC

t[h]

Slika 6.3


71/140

71

Iz grafika se moe videti da dobijene vrednost lnC definiu pravu, iz koje se moedobiti drugi eksponencijalni lanreenja. Naime, apsolutna vrednost koeficijenta pravca

prave (nagiba prave, 2b ) koju definiu izraunate vrednosti je konstanta resorpcije, k12.Koeficijent pravca prave i odseak na ordinatise mogu izraunati iz izraza (6.4) i (6.5):

4

1

24

1

2

4

1

4

1

4

1

2

i i

ii

i iii

iii

xxn

yxyxnb (6.3)

n

xby

a ii

i

i

4

1

2

4

1

2

(6.4)

Gde je n broj uzoraka, vrednosti x su vrednosti vremena t, a vrednosti y su vrednosti

prirodnog logaritma razlika koncentracija, lnCza parove (t, lnC) odnosno za vrednostivremena: 1h t 4h. Odgovarajue sume lake mogu biti izraunate ako se u sledeojkoloni unesu vrednosti kvadrata od x (t2), a zatim u koloni iza nje, proizvodi x i y

(tlnC). (Tabela 6.6)

Tabela 6.6

t(h) C

(mg/ml)

lnC t2 tlnC nl C lnCel Cel CelC =C lnC t2 tlnC

1 1,25 0,22 1,502 4,49 3,24 1,18 1 1,18

2 1,66 0,51 1,415 4,12 2,46 0,9 4 1,8

3 2,34 0,85 1,328 3,77 1,43 0,36 9 1,08

4 3,03 1,11 1,241 3,46 0,43 -0,84 16 -3,366 2,94 1,08 36 6,48 1,07

10 2,05 0,72 100 7,2 0,72

14 1.39 0,33 196 4,62 0,37

18 1,05 0,05 324 0,9 0,02

Sabiranj

interna skripta sa zadacima iz farmakokinetike

Documents