S.BEN AICHA, N.LEBOUCQ, N.MENJOT DE CHAMPFLEUR,

M.CARNEIRO, F.RIVIER, A.BONAFE

Service de neuroradiologie

CHU Gui De Chauliac, Montpellier

Les mitochondriopathies constituent un groupe hétérogène

et complexe de maladies métaboliques.

Secondaire à une erreur innée du métabolisme énergétique.

Déficit de la chaine respiratoire mitochondriale.

Mutation de l’ADN mitochondrial.

Enfant et adulte jeune

Atteinte prédominante du muscle strié squelettique , du

système nerveux central et périphérique.

Manifestations cliniques polymorphes et hétérogènes.

Difficultés de diagnostic en raison:

Polymorphisme des phénotypes.

Complexité de la structure et de la génétique de la

chaine respiratoire.

Large spectre clinique dominé par l’atteinte

neuromusculaire, système nerveux central, et

accessoirement cardiaque, gastro-intestinale, rénale.

Diagnostic repose sur un faisceau d’arguments

généalogiques, cliniques et neuroradiologiques,

orientant les analyses biochimiques et génétiques.

L’IRM multimodale présente un rôle important dans

la démarche diagnostique grâce aux nouvelles

séquences ( diffusion et spectroscopie) :

Permet une approche physiopathologique

Constitue l’outil de choix dans le diagnostic positif,

le suivi évolutif et le pronostic des

mitochondriopathies.

Permet d’orienter l’enquête génétique

Analyse sémiologique en IRM conventionnelle des

maladies mitochondriales.

Préciser l’apport de la spectroscopie par résonnance

magnétique et de la diffusion dans l’approche

physiopathologique et étiologiques des

mitochondriopathies.

CLASSIFICATION

Classification selon l’organelle atteint:

I- peroxysomes: oxydation des acides gras.

II- lysosomes: chaînes enzymatiques permettant la

destruction des particules phagocytées.

III- Mitochondries: métabolisme énergétique.

Classification phénotypique des mitochondriopathies

BARKOVICH 2012

Atteinte musculaire exclusive ou prédominante • Myopathie infantile fatale • Myopathie infantile bénigne Atteinte cérébrale prédominante • Leigh ( PDH, complexe V, cytochrome C oxydase) • Syndrome d’Alpers • MERRF • Trichopoliodystrophie ( maladie de Menkes) • MELAS • Acidurie glutarique I et II • Encéphalopathie mitochondriale familiale ( macrocéphalie, cardiomyopathie et déficit en complexe I) Autres • Ophtalmoplégie externe progressive Isolée Kearns-Sayre syndrome Encephalomyopathie de l’adulte Mitochondrio-neurogastrointestinale encéphalopathie

APPROCHE DIAGNOSTIQUE

Approche clinique :

Polymorphisme clinique, mais il y a quelques aspects

évocateurs de maladie mitochondriale :

Convulsions

Retard psychomoteur

Encéphalopathie, hypotonie, dystonie, myoclonie

Céphalées

Faiblesse musculaire, intolérance à l’exercice physique

Pseudo stroke avec hémiparésie, hémianopsie : MELAS

Tissu Symptômes

Système nerveux central Pseudo-accident vasculaire cérébral,retard psychomoteur, retard mental, épilepsie et convulsions, myoclonies, dystonie, syndrome extra-pyramidal, céphalées, migraines…

Muscle Ophtalmoplégie progressive, intolérence à l’effort, hypotonie

Système nerveux périphérique et autonome

Ganglionopathie, neuropathie axonale ou démyélinisante sensitive ou sensitivo-motrice, hypotension orthostatique, troubles de la motilité intestinale

K.AURE,Rev neurol 2007

Approche clinique :

Age de début :

Nourisson et petit enfant :

Syndrome d’Alpers

Maladie de Menkes

Leigh

Grand enfant et adulte :

MELAS

MERRF

Kearns-Sayre

Ophtalmoplégie externe progressive

LHON

Approche en IRM :

Une maladie mitochondriale est évoquée devant :

l’atteinte exclusive ou prédominante de la

substance grise et notamment celles des noyaux

gris centraux sous et sus tentoriels.

Répartition lésionnelle, bilatérale et symétrique.

Séquences conventionnelles :

Barkovich a proposé une classification des

différentes maladies métaboliques, se basant sur :

La répartition des lésions, dans la substance

blanche (SB) et/ou dans la substance grise (SG), à

l’étage sus ou sous tentoriel

L’association avec des malformation cérébrales

Approche en IRM :

Séquences multimodales, notamment la SRM:

Permet de différencier l’atteinte mitochondriale des

autres maladies métaboliques ,grâce à la détection des

lactates à 0.9ppm

Approche en IRM :

1. Atteinte exclusive ou prédominante de la

substance grise :

a. SG corticale : syndrome d’Alpers

b. SG profonde:

*Hypersignal T2 du striatum : Leigh, MELAS

* Hypersignal T2 globus pallidus : déficit en pyruvate

déshydrogénase, déficit en succinate déshydrogénase

* Hypersignal T2 du noyau sous thalamique : Leigh

c. SG cérébelleuse et pontique :

* Hypersignal T2 de la SG périaqueducale : Leigh

* Hypersignal T2 du noyau olivaire inférieur : Leigh

* Hypersignal T2 des noyaux cérébelleux : Leigh

2. Atteinte de la SB et la SG:

a. SG profonde et SB :

*Atteinte de du globus pallidus : Kearns-Sayre avec

atteinte de la SB sous corticale.

* Atteinte du striatum : Leigh

MELAS, atteinte corticale associée

b. SG corticale et SB :

*Sans atteinte osseuse et sans dysgénésie corticale :

Syndrome d’Alpers, maladie de Menkes

Approche en IRM

Approche en IRM :

3. Malformations cérébrales associées :

a. Dysgénésie cérébelleuse et autres anomalies de la fosse

postérieure :

* Déficit en pyruvate déshydrogénase : hétérotopie du noyau

olivaire inferieur

*Déficit en complexe IV de la chaîne respiratoire : hypoplasie

des hémisphères cérébelleuses avec épargne relative du

vermis, hypoplasie ponto cérébelleuse.

* Maladie de Menkes : dysplasie cérébelleuse,

hypoplasie/agénésie du vermis.

Approche en IRM :

3. Malformations cérébrales associées :

b. Atteinte du corps calleux:

* Déficit en complexes I et IV

* Déficit en pyruvate déshydrogénase : dysgénésie

* Maladie de Menkes : dysgénésie

c. Anomalies des noyaux dentelés :

* Déficit en pyruvate déshydrogénase

Approche en IRM :

3. Malformations cérébrales associées :

d. Hétérotopie de la SG:

* Déficit en complexes I et IV

* Déficit en pyruvate déshydrogénase :hétérotopie sous

corticale.

* Maladie de Menkes

e. Pachygyrie :

*Déficit en pyruvate déshydrogénase

Analyse rétrospective de 6 observations

pédiatriques de maladies mitochondriales,

confirmées par les données biologiques

Tous nos patients étaient explorés par une IRM

cérébrale (1.5 et 3Tesla), avec des séquences

conventionnelles SET1,SET2,T2 FLAIR,

fonctionnelle en diffusion et métabolique

,spectroscopie par résonance magnétique (SRM)

L’injection de gadolinium n’était pas systématique.

Fille de 12 ans, Hémiparésie droite

IRM cérébrale : T2FLAIR (a, b, c); SET1 (d) : hyper signal de la

substance blanche sous corticale, sous et sus tentorielle

Hyper signal du corps calleux

Gliose du striatum en hypersignal FLAIR et hypo signal T1

a d c b

Hypersignal B1000, avec restriction sur la cartographie d’ADC de l’atteinte du

corps calleux et de la substance blanche sous corticale.

Augmentation de l’ADC au niveau du striatum.

Pic de lactate sur la SRM

Nourisson de 14 mois, hypotonie

IRM cérébrale : Absence d’anomalies de signal des noyaux gris

centraux, atrophie vermienne supérieure

Hyper signal T2 péri acqueducale ( )

Enfant de 11 ans, syndrome cérebelleux,

IRM cérébrale :

SET2 (a, b) , T2FLAIR (c ), 3DT1EG (d) :

hypoplasie vermienne , aspect grêle du tronc,

élargissement des citernes de la base.

SRMà 135 ms : doublet de lactate

a b c d

Enfant de 12 ans, syndrome cérébelleux

IRM cérébrale

Sagittale et axiale SET2 (a,b) : atrophie

vermienne et cérébelleuse

SRM : doublet de lactate à 135 ms

a b

Garçon de 14 ans, convulsions

IRM cérébrale : T2SE, T13DEG : Atrophie

cérébelleuse, hyper signal T2 des noyaux

dentelés,.

SRM : pic de lactate

Subacute necrotizing encephalomyopathy.

Anomalie de métabolisme oxydatif terminal.

Groupe complexe de multiples phénotypes :

1. Déficit du complexe de la pyruvate déshydrogénase.

2. Déficit en cytochrome oxydase (complexe IV)

3. Déficit du complexe V.

4. Déficit en complexe I de la chaine respiratoire

5. Déficit en complexe II : déficit en succinate

déshydrogénase

6. Déficit en thiamine

IRM :

1. Déficit en pyruvate déshydrogénase :

Hyper signal T2 FLAIR, hypo signal T1 au niveau du

striatum et du cortex.

Retard de myélinisation

Dysgénésie du corps calleux

Polymicrogyrie

Hétérotopie sous corticale.

Dysplasie des noyaux dentelés

Ectopie des noyaux olivaires.

SRM: Pic de lactates et diminution de NAA

Restriction de la diffusion dans les lésions aigues.

2. Déficit en cytochrome oxydase :

Hyper signal T2 FLAIR, hypo signal T1 au niveau des

noyaux sous thalamiques, pédoncules cérébelleux inférieurs,

noyaux olivaires inférieurs, tractus solitaire, formation

réticulée et de la substance grise périaqueducale.

Restriction de la diffusion

Le pic de lactates est inconstant

3. Déficit en complexe V de la chaine respiratoire:

Atteinte des putamens antérieurs.

Atteinte partie dorsale du mésencéphale et du pont.

4. Déficit en complexe I de la chaine respiratoire:

Atteinte des noyaux gris centraux.

Cavitation au niveau du corps calleux avec atrophie

cérébelleuse .

Cavitations extensives de la substance blanche ont été

décrites.

Pic de lactates à la SRM

5. Déficit en succinate déshydrogénase:

Détérioration neuro motrice aigue à la première année de

vie.

IRM:

Hyper signal T2 de la SB profonde et péri ventriculaire , SB

cérébelleuse.

Cavitation au niveau du corps calleux.

SRM : pic de succinate à 2.4

6. Déficit Thiamine:

Troubles gastro-intestinaux, apathie, nystagmus vertical.

IRM:

Hyper signal T2 du cortex frontal, des corps mamillaires,

putamen ,SG péri acqueducale, partie dorsale du tronc

Restriction de la diffusion à la phase aigue.

SRM : pic de lactates et diminution de NAA

Bejoy Thomas, Nasser Al Dossary, Elysa WidjajaAmerican Journal of Roentgenology.

2010;194:367-374.

Fille de 8 ans, encephalomyopathie, lactacidémie et des

épisodes de pseudo-AVC

IRM cérébrale: séquences T2 FLAIR et B1000 ( a, b) : AVC

aigu, dans le territoire cérébrale postérieure droite.

Le contrôle après 2 mois( c, d ): récidive ischémique dans le

territoire superficiel de l’artère cérébrale moyenne gauche

SRM: doublet de lactates

a b c d

Mitochondrial Encéphalopathy with Lactic Acidosis and Stroke like

episodes

Céphalées lancinantes, vomissements

Episodes d’ischémie réversible ou irréversible.

IRM :

Absence de systématisation artérielle

Phase aigue : œdème en hypo signal T1 et hyper signal T2 Flair au du

cortex pariétal et occipital, substance blanche sous corticale et au niveau

des noyaux gris centraux.

Atteinte de la partie dorsale du pont et de la moelle épinière.

Restriction de la diffusion

SRM : présence de lactates dans les régions d ’apparence saine

Fille de 14 ans, anorexie, vomissement

IRM cérébrale, T2FLAIR: hypersignal confluent, de la substance blanche

périventriculaire postérieure et des centres semi ovales.

SRM : pic de lactate

Atteinte sévère de la motilité gastro-intestinale, cachexie, ophtalmoplégie

externe progressive, neuropathie périphérique et leuco encéphalopathie.

Age moyen : 19 ans

Mutation au niveau du gêne codant pour la thymidine phosphorylase.

Mutation du gêne POLG : forme sans leucoencéphalopathie

IRM :

Hyper signal diffus et bilatéral de la substance blanche profonde.

Les fibres en U et le corps calleux sont respectés.

Atteinte inconstante des noyaux gris centraux avec des hyper signaux

patchy.

L’atteinte peut s’étendre aux capsules interne , externe et au tronc

cérébral.

Mutation du gêne POLG1, chr 15q25

Epilepsie réfractaire, retard de développement, épisodes de

régression psychomotrice , hépatopathies.

IRM :

Retard de myélinisation

Hypo myélinisation

Hyper signal T2 cortical , des noyaux gris centraux et de la

substance blanche sous corticale.

Atrophie sévère au niveau frontal, temporal postérieur et

occipital.

SRM : non rapportée dans la littérature

Affection récessive liée à l’X.

Dysfonctionnement mitochondrial secondaire à l’altération de

l’absorption du cuivre.

Mutation de la protéine MNK, chr Xq13.3.

Hypotonie du tronc, hypothermie , convulsions.

IRM :

Atrophie corticale.

Hématomes sous duraux.

Hyper signal T2 , hypo signal T1 du cortex .

Aspect tortueux des artères intra crâniennes.

Atteinte osseuse associée

Ophtalmologie externe, rétinite pigmentaire, atteinte

neuromusculaire.

IRM :

Hyper signaux T2 de la substance blanche sous corticale

avec atteinte des fibres en U.

Respect de la substance blanche péri ventriculaire.

Stade plus avancé : hyper signaux T2 de la substance blanche

profonde et des noyaux gris centraux

Restriction de la diffusion

SRM : pic de lactates et diminution des NAA.

Les maladies mitochondriales , constituent des

affections génétiques rares.

Polymorphisme phénotypique due à l’hétérogeneité

des mutations enzymatiques.

Large spectre clinique.

L’IRM multimodale aidée du tableau clinique,

permet d’évoquer le diagnostic positif, et oriente les

explorations biochimiques et génétiques.

L’imagerie en coupes et notamment l’entéroscanner

permet de sursoir ces difficultés, grâce à une fine

analyse sémiologique de l’épaississement pariétal,

de degré de densification de la graisse mésentérique,

L’entéroscanner aide ainsi dans le diagnostic

différentiel des pathologies du cæcum, de l’iléon

terminal et/ou de l’appendice

1. Les maladies mitochondriales :

a- Affections acquises.

b- Atteinte prédominante de la substance blanche.

c- Pic de lactates à la spectroscopie.

d- La diffusion est toujours restreinte

e- Associe souvent une atteinte des noyaux gris

centraux.

L’imagerie en coupes et notamment l’entéroscanner

permet de sursoir ces difficultés, grâce à une fine

analyse sémiologique de l’épaississement pariétal,

de degré de densification de la graisse

mésentérique,

L’entéroscanner aide ainsi dans le diagnostic

différentiel des pathologies du cæcum, de l’iléon

terminal et/ou de l’appendice

1. Le déficit en pyruvate déshydrogénase

a- Constitue un sous groupe du syndrome de Leigh.

b- S’associe à un hyper signal T2 du striatum.

c- Ectopie des noyaux olivaires.

d- Dysplasie des noyaux dentelés

e- Absence de restriction de diffusion à la phase aigue

1. La maladie de Menkes

a- Due à un trouble de l’absorption du cuivre.

b- Hématomes sous duraux.

c- Atrophie corticale.

d- Hyper signal péri acqueducal.

e-Polymicrogyrie

1. c,e

2. a,b,c,d

3. a, b,c