Insulino-resistenzaMimetismo molecolare

Insu

linem

ia (

µU/m

l)

20

60

80

160

Glicemia (mg/dl)

L’insulino resistenza si sviluppa senza sintomi

particolari nel corso degli anni

126

Sempre più insulina

serve per mantenere i

normali livelli di glucosio

ematico

Sviluppo del Diabete di tipo II

SINDROME

METABOLICA

INSULINO

RESISTENZA

OBESITA’

PATOLOGIE

CARDIOVASCOLARI

CANCRO

DISTURBI ERETTILI

DEPRESSIONE

INFIAMMAZIONEDIABETE DI

TIPO II

4

Regolazione della glicemia

Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio

Variazioni fisiologiche della glicemiaAumento post-prandialeDiminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno

1 solo ormone ipoglicemizzante: l’INSULINA• Secreta dalle cellule β-pancreatiche• Una secrezione basale continua consente l’utilizzo periferico del glucosio • Picchi di secrezione post-prandiali

Numerosi ormoni iperglicemizzanti• Consentono di evitare o compensare l’ipoglicemia • Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo..• Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il

digiuno

Effetti metabolici dell’insulina

L’insulina è IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE Metabolismo glicidico:

favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso)favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in acidi grassi inibisce glicogenolisi

Metabolismo lipidico: favorisce sintesi epatica di trigliceridia livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico

Metabolismo proteico: favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteicainibisce il catabolismo proteico

I markers del metabolismo glicidico

GlicemiaVariazioni fisologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento post-prandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l’esercizio fisico)

GlicosuriaDefinizione: presenza di glucosio nelle urine

Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl)

Se abbondante determina aumento del volume urinario � poliuria (diuresi > 2500 cc/24h circa )

Emoglobina glicosilata (HbA1c)

Frazione dell’emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane

I corpi chetonici

Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia alternativa al glucosio; il glucagone favorisce la beta-ossidazione degli acidi grassi a livello epatico

� produzione di corpi chetonici (aceto-acetato� acetone, acido β-idrossibutirico) che vengono liberati nella circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle urine (chetonuria)

La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2 tipi di situazioni, totalmente diverse

Digiuno prolungato o ipoglicemia � nelle urine presenza di chetonuria isolata

Carenza insulinica profonda � nelle urine presenza di glicosuria abbondante + chetonuria

Definizione del diabete mellito

Il diabete mellito è definito dalla presenza di una iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dell’insulina.

L’iperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso.

Altre definizioni (ADA, 1997)

Normale tolleranza ai carboidrati (NT)Glicemia a digiuno < 100 mg/dlOGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale < 140 mg/dl

Intolleranza ai carboidrati (IGT)OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale >140 mg/dl e < 200 mg/dl

Alterata glicemia a digiuno (IFG)Glicemia a digiuno < 100 mg/dl

100126

Glicemia

a digiuno

Glicemia

2 ore post-

carico orale

140

200

(mg/dl) (mg/dl)

DM

N

IFG

DM

IGT

NT

Classificazione del diabete mellito

� Diabete di tipo 1� una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se

esistono forme “idiopatiche”� il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica� interessa essenzialmente bambini e adolescenti

� Diabete di tipo 2� iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di

azione dell’insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva.

� interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma di diabete PIU’ FREQUENTE

� comune associazione con obesità e altre malattie metaboliche

Altre forme di diabete mellito

Diabete secondarioMalattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci

Alcune forme sono reversibili

Malattie geneticheDifetti genetici della secrezione o dell’azione dell’insulina

Sindrome genetiche complesse con diabete

Diabete gestazionale> 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita

Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o post-recettoriale.

Difetto della β-cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

Fisiopatologia

Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete)

Tipicamente caratteristico dell’ età matura (> 40 anni), interessa pazienti sempre più giovani

Fattori di rischio Familiarità ++ (ereditarietà multigenica)EtàObesitàStile di vita: alimentazione e sedentarietà

Patologie associate (frequenti)Dislipidemia, sindrome metabolica

Fattori di rischio

Obesità e diabete

L’obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all’effetto anti-lipolitico dell’insulina � aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA) � insulino-resistenza a livello di muscolo e fegato

Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino � le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-α, IL-6

Ciò spiega come l’obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia dell’obeso.

MECCANISMI NEUROUMORALI

adipociti centri della sazietà ipotalamiciormone

polipeptidico, denominato leptina Regolazione da parte dei

depositi di grasso (aumenta con l’aumentare della

quota grassa)Recettori specifici situati

nell’ipotalamo

LEPTINA RECETTORE

Diminuzione NPY(forte stimolatore dell’appetito)

Diminuzione ghrelin(forte stimolatore dell’appetito)

•stimolazione del dispendio energetico

•stimolazione dell’attività fisica

•stimolazione della produzione di calore

LEPTINA RECETTORE

Rilascio di norepinefrina

gli adipociti esprimono recettori beta-3 adrenergici, i quali:

•provocano idrolisi degli acidi grassi;

•combustione di questi;

•dissipazione sotto forma di calore

MUTAZIONE DEL GENE

Obesità massiva nei topi (proteina ob) per

disaccoppiamento del sistema leptina-recettore

OBESITÀ

LIVELLI DI LEPTINA

ELEVATI

IL RECETTORE NON RISPONDE AGLI STIMOLI ORMONALI

aumenta il rischio di diabete (resistenza all’insulina), ipertensione, ipertrigliceridemia, diminuzione HDL

Segnali periferici Segnali periferici

afferenti afferenti

al SNC al fine di al SNC al fine di

regolare regolare

il consumo di ciboil consumo di cibo

GRELINA

NPY

Svuotamentogastrico

CitokineIL 1-ß

(Cachetizzanti)Fame

+

+

+

+

- -

- -

GRELINAGRELINADIGIUNOGlicemiaIRILeptina

PASTOLeptinaIRIGlicemiaDistensione gastrica

FAME

ANORESSIANERVOSA

ETA’

OBESITA’BMIleptina

+

+

The described effects of H. pylori on leptin and ghrelin, and postulated subsequent effects on satiety, energy expenditure, weight, and height. Although leptin and ghrelin have other important paracrine, autocrine, and endocrine effects, here we concentrate on actions that affect body habitus. The observed effects of H. pylori on leptin and ghrelin are based on observational and interventional (H. pylori eradication) human studies. Other observational human studies support the portrayed effects of H. pylori on weight and height.

I peptidi che rilasciano l’ormone della crescita sono conosciuti come

ormoni secretagoghi, la cui azione è mediata dal recettore della grelina

La grelina è uno di questi peptidi secretagoghi

è una piccola molecola di 28 aminoacidi, prodotta dallo stomaco, la quale agisce legandosi a uno specifico recettore (GHS-R1a, ossia il recettore secretagogo dell’ormone della crescita) ed è distribuito in numerosi tessuti

La sua azione è mediata da uno specifico recettore dei GHS sintetici, il CD36

AZIONI DELLA GRELINA

controlla l’attività meccanica dello stomaco (ad alte dosi stimola la secrezione acida e la motilità, mentre a piccole dosi la inibisce)

mostra, inoltre, un’azione gastroprotettiva, in caso di ulcera indotta da etanolo o da stress

Le azioni principali di questa molecola consistono nella induzione della ricerca di cibo (stimolo oressigenico) e nel rilascio dell’ormone della crescita

Dove è prodotta la grelina

La sua produzione non è limitata alla mucosa gastrica, ma è stata ben documentata nella ipofisi nell’ipotalamo, ipofisi, tiroide, polmoni, pancreas, surreni e intestino

Cellule produttrici di grelina sono state identificate nelle prime fasi della vita fetale, nella placenta e nelle gonadi

Basse concentrazioni si trovano anche nei reni e nelle cellule del sistema immunitario

Sono stati riportati casi di tumore endocrino secernente grelina

HP e grelina

In un affascinante studio controllato è stata dimostrata l’azione negativa del batterio sulla produzione dell’ormone gastrico. In particolare, si è visto che le alterazioni infiammatorie atrofiche della mucosa sono associate a bassi livelli circolantidi grelina

Si è dimostrato, inoltre, che la somministrazione di tale ormone, a livello centrale (intracerebroventricolare), comporta un’azione oressigena, mediata dal neuropeptide Y (NPY)

L’azione oressigena è anche accompagnata a un effetto adipogenico marcato, per il quale l’aumento dell’assunzione di cibo è correlato all’aumento del peso corporeo.

CD36 e grelina

recettore della grelina è il CD36, il quale èespresso dalla ghiandola pituitaria, contribuendo, in tal modo, alla formazione di un asse

Tale asse è il cervello-intestino, che regola l’accrescimento, la fame e il metabolismo in generale

Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie all’iperglicemia cronica

Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extra-cellulariEmoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti (markers di equilibrio glicemico)

Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita con formazione di complessi che alterano la matrice vascolare � contribuiscono a microangiopatia /glomerulopatia.

Stress ossidativo

Aumentata produzione di ione superossido (0.

) a livello della catena respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO

� disfuzione endoteliale che favorisce l’ateroma e le sue complicanze.

Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli)Glucosio � sorbitolo poco diffusibile � rigonfiamento cellulare osmotico � es: cataratta

Le complicanze del diabete

La microangiopatia diabeticaAlterazioni specifiche del microcircolo

� retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche

La macroangiopatia diabeticaAteromatosi precoce e diffusa � complicanze cardiovascolari

Altre complicanzeAumentata sensibilità alle infezioni

Cataratta

Piede diabetico

La microangiopatia diabetica

1. La RETINOPATIA diabetica• Retinopatia semplice � proliferativa• Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta� “oftalmopatia diabetica” complessa con calo del visus

2. La NEFROPATIA diabetica• Glomerulopatia diabetica � IRC progressiva• Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione

3. La NEUROPATIA diabetica• Patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici diretti

(polioli, alterazioni della mielina)

Insulino-resistenza e macroangiopatia

Obesità viscerale

INSULINO-RESISTENZA

DIABETE di tipo

2

Dislipidemia

LDL; HDL; TG

ATEROMATOSI ACCELERATA

Ipertensionearteriosa

Infiammazione

stato protrombotico

Stress ossidativo

HSV e VSV

Le infezioni virali possono produrre anomalie nel metabolismo dei carboidrati in soggetti normali e anche dei profondi cambiamenti nella omeostasi del glucosio nei diabetici insulino-dipendenti.

Usando prove in vitro, è stato osservato che il virus dell’herpes simplex (HSV) e il virus della stomatite vescicolare riducono il legame dell’insulina al proprio recettore del 50%.

A una analisi quantitativa, si è notato che tale riduzione consiste in una diminuita espressione del recettore stesso, piuttosto che nella affinità di legame.

Studio statistico

Per chiarire questo fenomeno, è stato studiato il legame dell’insulina ai monociti di 7 soggetti, altrimenti in buona salute, durante infezioni acute, virali o batteriche, di gravità moderata.

La valutazione è stata messa a confronto con i dati ottenuti su 5 pazienti in fase di convalescenza e su 24 soggetti normali.

I dati confermano il ruolo delle infezioni nella genesi della insulino-resistenza.

HCV

Anche nel caso di HCV è stato osservato un processo analogo.

Un aumento dei livelli di insulina è associato alla presenza del core virale nel siero.

Tale fenomeno coincide con una maggiore gravità della fibrosi epatica e con una riduzione dei substrati del recettore insulinico.

Infezioni varie

È stato ipotizzato, che il peso di una infezione potrebbe essere associato a una infiammazione cronica di basso grado, la quale si esprime anche con una insulino-resistenza.

In uno studio su 124 soggetti di media età, si èstudiato l’effetto della esposizione a 4 infezioni sulla sensibilità della insulina.

Tra i criteri di inclusione si considerava la sieronegatività per HCV.

Chlamydia e coxsackie

In ogni individuo sono stati titolati gli anticorpi IgGper HSV 1 e 2, enterovirus e chlamydia pneumoniae.

È stato dimostrato che esiste una forte associazione tra la risposta anti-chlamydia pneumoniae e anti-enterovirus (coxsackie B4) con la sensibilità delle cellule all’insulina.

È stato ipotizzato, che l’esposizione a diversi patogeni comporta una infiammazione cronica di basso grado, la cui conseguenza è l’insulino-resistenza e, successivamente il processo aterosclerotico.

Rischi

Numerosi studi epidemiologici indicano che i pazienti con malattia coronarica risentono di precedenti infezioni.

In più, l’insulino-resistenza, ossia il processo fisiopatologico centrale della sindrome metabolica, è considerato un fattore di rischio molto importante per la malattia aterosclerotica coronarica.

Ipertensione e i-r

Le componenti fondamentali della sindrome metabolica, quali l’ipertensione e il diabete di tipo II, sono stati associati a sieropositività per HSV 1-2, CMV, enterovirus e chlamydia pneumoniae.

Alcuni autori hanno proposto un modello di studio interessante, nel quale la insulino-resistenzacostituirebbe il nesso causale del processo aterosclerotico e della conseguente ipertensione, in relazione alle diverse positività sierologiche per i suddetti agenti patogeni.

Chlamydia pneumoniae

Sia la sieropositività per chlamydia pneumoniae, sia la sindrome metabolica sono state identificate come fattori di rischio per l’aterosclerosi e la malattia cardiovascolare.

In uno studio condotto su una popolazione adulta di Taiwan, è stato osservato che il 45,5% dei 3633 partecipanti risultava positivo alle IgG della chlamydiapneumoniae, con metodica ELISA e un valore di riferimento di 20 RU/ml.

La prevalenza dei sieropositivi, tra i partecipanti con sindrome metabolica era piuttosto elevata.

Modelli sperimentali

I modelli sperimentali contribuiscono a chiarire tali osservazioni.

Esaminando la progressione della insulino-resistenza, sotto l’influenza della risposta alla chlamydia, nei topi, è stato dimostrato che la fase acuta della infezione, accelera lo sviluppo della sindrome metabolica.

Pur essendo ancora indeterminate le cause della insulino-resistenza, tuttavia questi modelli suggeriscono un ruolo potenziale della chlamydia nelle forme metaboliche umane, anche considerando la diffusione di ambedue i fenomeni.

Diabete IIB

Alcuni rari casi di diabete sono caratterizzati da una tenace resistenza alla terapia insulinica, in assenza di una compromissione delle β-cellule pancreatiche.

Tale fenomeno, denominato diabete di tipo IIB, si può verificare per una forma di autoimmunità verso il recettore dell’insulina, la cui curva risulta alterata da 10 a 100 volte, dopo un carico di glucosio.

HPV

Sebbene il fattore scatenante di questo diabete non sia conosciuto, sono state riportate importanti omologie di sequenza tra la regione extra-citoplasmatica del recettore insulinico (catena α, in posizione 66-74) e alcune proteine virali, tra cui la E2 di HPV (in posizione 76-84).

L’immunizzazione su ratti di questi peptidi stimola la formazione di anticorpi, che riconoscono ambedue gli epitopi.

Modello di studio

Questa osservazione apre scenari interessanti anche per la più frequente forma di insulino-resistenza, nel diabete IIA.

La quale non riconosce, come avviene nel tipo B, un quadro più complesso di autoimmunità, ma si inserisce, probabilmente, in un analogo modello di studio.