DIABETE

TIPO 1 : giovanile, insulino-dipendente (10-15%)TIPO 2: età matura, insulino-resistente (80-85%)MODY: giovanile, non insulino-dipendente (1-5%)

Ridotta utilizzazione periferica dei glucidi:• iperglicemia > glicosuria > poliuria > polidipsia• ketosi > acidosi > coma (Tipo 1)• catabolismo proteico e lipidico > riduzione masse muscolari e adipose (Tipo 1)

Complicanze:• microangiopatia, macroangiopatia• nefropatia• retinopatia• neuropatia• infezioni

normale

diabete tipo 2

diabete tipo 1

1° FASErilascio

2° FASErilascio+sintesi

aminoacidi GLUCOSIO acidi grassi

INTESTINOSANGUE Isole del Langerhans

INSULINA cell.

“incretine”:GLP-1, GIP

2

α2

M3

simpaticoparasimpatico

aminoacidi GLUCOSIO acidi grassi

cell. α cell. δ

glucagonesomatostatina

Incretine: 1. glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)2. gastric inhibitory peptide (GIP)

EFFETTI:

↑ secrezione di insulina glucosio-mediata↑ sintesi di insulina↓ secrezione di glucagone↓ svuotamento gastrico↓ appetito

GLUCOSIOACIDI GRASSI AMINOACIDI

TRIGLICERIDI

Tessutoadiposo

GLICOGENO

fegato

PROTEINE

muscolo

stimolato dall’insulina

inibito dall’insulina

ACIDI GRASSI

Effetti metabolici dell’insulina

effetto mitogeno sul DNA

trascrizione RNA

GLUT-4

glucosio

proteine IRS

recettore per l’insulina

αα

β β

attivazioneproteine SH2

proteina RAS

fosforilazione

attivazione cascatadelle chinasi

fosforilazione fosforilazione

traslocazionedei trasportatori

enzimi delmetabolismo intermedio

proliferazionecellulare

fosforilazione/defosforilazione

INSULINA

ORIGINEestrattiva: bovina, suinaricombinante: umana e analoghi

VIE DI SOMMINISTRAZIONEsottocute (iniezioni multiple, pompa di infusione)endovenosainalatoria (?)

TIPO DI PREPARAZIONIad assorbimento rapido (cristallina, lis-pro, aspart)ad assorbimento intermedio (NPH, lenta)ad assorbimento lento (ultralenta, insulina glargina)

EFFETTI INDESIDERATIipoglicemiaallergia (resistenza)lipodistrofiaiperglicemia di rimbalzo

Tipo di CATENA A CATENA Binsulina (21 aa) (30aa)

Bovina Ile10Val His10Val, Thr30Ala

Suina - Thr30Ala

Lispro - Pro28Lys, Lys29Pro

Aspart - Pro28Asp

Glargina Asn21Gly 31Arg, 32 Arg

1 2 5 12 16 18 23

1

2

3

4

5

6

7

8

ORE

vel. infu

sion

e g

luco

sio (

mg/K

g/m

in) lispro,

aspart,glulisina

solubile

NPHlenta ultralenta

glargina,detemir

Intensità e durata d’azione delle insuline

IPOGLICEMIZZANTI ORALI

tipo di reazioni CLASSE FARMACI MECCANISMO diabete avverse

glipizide

SULFONILUREE glibenclamide blocco deiclorpropamide canali del K+ II ipoglicemia

ATP-dipendenti allergie aumento di peso

METIGLINIDI repaglinide

pioglitazone agonisti del ritenzione idrosalina

TIAZOLIDINEDIONI recettore II scompenso cardiaco

(rosiglitazone) PPAR- fratture ossee

↓ gluconeogenesi epatica

BIGUANIDI metformina ↑ sensibilità all’insulina II - I acidosi lattica

↓ assorbimento glucosio

OLIGOSACCARIDI acarbosio inibizione della diarrea

miglitolo -glicosidasi intestinale II - I malassorbimento

insulina

insulina

GLUT 2

glucosio glucosio

ATP

K+

K+

Ca++Ca++

chiudedepolarizza

apre

rilascia

SULFONILUREE(chiudono)

canale del Ca++

voltaggio-dipendente

canale del K+

ATP-dipendente

SULFONILUREE: farmacocinetica

emivita via di eliminazione

Clorpropamide 36 h renale

Glicazide 12 h epatica

Glibenclamide 6-12 h biliare (75%)

Glipizide 3-5 hepatica

INCRETINO-MIMETICI (diabete tipo 2)

A. Analoghi stabili del Glucagon-Like Peptide -1 (GLP-1): (somministrazione sottocutanea)

EXENATIDE (2 somm/die)LIRAGLUTIDE (1 somm/die)

B. Inibitori della dipeptidil-peptidasi IV (DPP-4): (somministrazione orale)

SITAGLIPTINA (1 somm/die)VILDAGLIPTINA (2 somm/die)

INCRETINO-MIMETICI (diabete tipo 2)

CARATTERISTICHE FAVOREVOLI:

basso rischio di ipoglicemianessun aumento o riduzione del peso corporeo

EFFETTI INDESIDERATI:

analoghi GLP-1: nausea, vomito, diarrea

inibitori DPP-4: cefalea, rino-faringiti, sintomi simil-influenzali

Tutti: aumento amilasi, pancreatite, tumore del pancreas (?)

FARMACI CHE ALTERANO LA GLICEMIA

Effetto ipoglicemizzante:

β-bloccantiteofillina

Effetto iperglicemizzante:

adrenalinaβ2-agonistiglucocorticoididiuretici tiazidici e dell’ansaantipsicotici atipici (clozapina, olanzapina, etc.)antiretrovirali (inibitori delle proteasi)diazossido