Insulin and the brain

Mary ET Boyle, Ph. D.Department of Cognitive Science

UCSD

1921 Banting & Macleod

Nobel Prize1923

White, M. F. (2003) Science

Berg, J. M., Tymoczko, J. L. and Stryer, L. (2007) Biochemistry 6 Ed.; WH Freeman, NY

Berg, J. M., Tymoczko, J. L. and Stryer, L. (2007) Biochemistry 6 Ed.; WH Freeman, NY

Pancreas basics

splenic vein

Images adapted from: Kapit. W. et al., (1987) The Physiology Coloring Book, Harper Collins, NY;   http://teachmeanatomy.info/

pancreatic duct

exocrine ‐ acinus

δ‐cellssomatostatin

β‐cellsinsulin& amylin

α‐cellsglucagon

F‐cellspancreatic polypeptide

ε‐cellsghrelin

Cell Hormone Function

α‐cells(15%)

glucagon stimulate gluconeogenesis and release of glucose into blood stream

β‐cells(75%)

insulin & amylin responsible for decreasing blood glucose levels and satiety (insulin 100:amylin 1)

δ‐cells(5%)

somatostatin inhibition of insulin and glucagon secretion

ε‐cells(<1%)

ghrelin stimulating appetite hormone

F‐cells(<5%)

pancreatic polypeptide

self‐regulate exocrine and endocrine pancreatic secretions

Cell types in the islets of Langerhans:

Berg, J. M., Tymoczko, J. L. and Stryer, L. (2007) Biochemistry 6 Ed.; WH Freeman, NY

Insulin and glucagon are complementary

Images adapted from: Kapit. W. et al., (1987) The Physiology Coloring Book, Harper Collins, NY

Insulin reduces blood glucose levels by activating glucose transporters (GLUT) enabling the uptake of glucose in:

β‐cells

Glucose sensor (GLUT2)

insulin

Glucose transporter(GLUT4)

Insulinreceptor

Cell metabolism

Glycogensynthesis

Glycogensynthesis

Proteinsynthesis

Fatty Acidsynthesis

Glycerol

Triglycerides

High levels of glucoseIn blood

Images adapted from: Kapit. W. et al., (1987) The Physiology Coloring Book, Harper Collins, NY

Tissue Distribution of glucose transporters

Berg, J. M., Tymoczko, J. L. and Stryer, L. (2007) Biochemistry 6 Ed.; WH Freeman, NY

Actions of glucagon:

Low levels of glucose in blood

Detect glucose levels

Glycogentree

Glucagonreceptors

After glucagon binds to its receptors on the liver cells,

There is an increase in cyclic‐AMP within hepatocytes.

cAMP activates a cascade of enzymes degrading glycogen into 

glucose.

Glycogenolysis = breakdown of glycogenGluconeogenesis = synthesis of glucose from amino acids in the liver

glycogen phosphorylase

Images adapted from: Kapit. W. et al., (1987) The Physiology Coloring Book, Harper Collins, NY

Glucose Tolerance Test:

Images adapted from: Kapit. W. et al., (1987) The Physiology Coloring Book, Harper Collins, NY

Insulin deficiency

Glucose entry is blocked

Cells utilize their own stores of glycogen

Fat

Protein

Excessive fatty acid utilization leads to formation of ketone 

bodies by liver

proteinglycogen

fat

Ketone bodies Hyperphagia

Images adapted from: Kapit. W. et al., (1987) The Physiology Coloring Book, Harper Collins, NY

Kidney tubules cannot reabsorb the excess filtered glucose.

The extra glucose spills over in urine 

(glycosuria)

The excess glucose causes osmotic diuresis (polyuria).  Polyuria reduces plasma water, leading to excessive 

thirst (polydipsia).

KetonuriaPolyuria

Glycosuria Images adapted from: Kapit. W. et al., (1987) The Physiology Coloring Book, Harper Collins, NY

Historically, there was little interest in insulin and the brain because:

Begg, D. P and Woods, S. C. (2013) Adv Physiol. Educ 37: 53‐60

“unlike [skeletal muscle], the brain does not require insulin to 

take up glucose

brain was considered to be 

insulin independent

insulin was considered too large to cross the blood brain barrier”

Innervation of islet of Langerhans“From the large nerve trunk at one pole of the islet emerges the peri‐insular plexus, the peri‐insular ganglia (p.i.g.), and the “neural terminal” net in and around the islet. 

The neural terminal is said to be composed of nerve fibers and interstitial  Cajal’s cells (in black). 

Part of the islet has been excised to show the interior structure of the islet. c capillary, 800.”

Image adapted from Honjin, 1956; courtesy of John Wiley & Sons, Inc) Durant, s. et al (2003) LABORATORY INVESTIGATION, Vol. 83, No. 

Nervous system divisions:

Nervous system

Central Nervous System Peripheral Nervous System

Autonomic Nervous system

Parasympathetic nervous system

Sympathetic nervous system

Enteric nervous system

Slowly activated dampening system

Autonomic Nervous System Control of insulin release:

parasympatheticceliac 

ganglion

Lateral hypothalamus

Ventromedial hypothalamus

Sympathetic

Para sympathetic

superior mesenteric ganglion

Kiba, T (2004) Pancreas, Vol 29

parasympathetic

sympathetic

sensory

isletsB

F

A

D

Insulin/Amylin

Glucagon

Pancreatic Polypeptide

Somatostatin

Kiba, T (2004) Pancreas, Vol 29 ;   Ahren, B. (2000) Diabetologia 43: 393–410

Parasympathetic nerve input:

AChGRPPACAPVIP

B F A D

ACh: acetylcholineGRP: gastrin releasing polypeptide VIP: vasoactive intestinal polypeptidePACAP: pituitary adenylate cyclase activating polypeptide

Kiba, T (2004) Pancreas, Vol 29 ;   Ahren, B. (2000) Diabetologia 43: 393–410

ACh: acetylcholineGRP: gastrin releasing polypeptide 

VIP: vasoactive intestinal polypeptidePACAP: pituitary adenylate cyclase activating polypeptide

Parasympathetic nerve input: B F A D

ACh –insulin release

VIP & PACAP –glucose dependent insulin release

GRP – may be involved in neuroregulation

βGLUT2

Vagus Nervestimulation

ACh – releases:glucagonsomatostatin

α,δ

PP – is released by para‐sympathetic activity

F

Kiba, T (2004) Pancreas, Vol 29 ;   Ahren, B. (2000) Diabetologia 43: 393–410

Sympathetic nerve input:

NANPYGalanin

B F A D

NPY: Neuropeptide YNA: Noradrenalin

Kiba, T (2004) Pancreas, Vol 29 ;   Ahren, B. (2000) Diabetologia 43: 393–410

NA: NoradrenalineNPY: Neuropeptide Y

Sympathetic nerve input: B F A D

NA –inhibits glucose dependent insulin release

NPY & Galanin–inhibit insulin release

βsplanchnic nerve

stimulation

NA– releases glucagonand PP

α,F

NA – inhibits somatostatinrelease

δ

Kiba, T (2004) Pancreas, Vol 29 ;   Ahren, B. (2000) Diabetologia 43: 393–410

Other & sensory nerve input:

Sensory nerve CGRPSP

B F A D

CCK: cholecystokininNO: nitric oxideSP: Substance PCGRP: Calcitonin gene‐related polypeptide

Other nerveCCKNO

Kiba, T (2004) Pancreas, Vol 29 ;   Ahren, B. (2000) Diabetologia 43: 393–410

CGRP: Calcitonin Gene‐related peptideSP: Substance P

Sensory nerve input: B F A D

CGRP–inhibits insulin release

CGRP – involved with Amylin

SP – reported to increase and decrease insulin secretion

β

Sensory nerve stimulation

CGRP–stimulates glucagon release

α

CGRP is thought to exert a tonic inhibition of insulin secretion.Kiba, T (2004) Pancreas, Vol 29 ;   Ahren, B. (2000) Diabetologia 43: 393–410

CCK: CholecystokininNO: Nitric Oxide

Other nerve input: B F A D

CCK–stimulates insulin release

NO– inhibition of NO‐synthase inhibits insulin release (mice)

Entero‐pancreatic neuroregulation from the duodenum

β

Other nerve stimulation

Kiba, T (2004) Pancreas, Vol 29 ;   Ahren, B. (2000) Diabetologia 43: 393–410

Ahren, B. (2000) Diabetologia 43: 393–410

Kiba, T. Pancreas • Volume 29, Number 2, August 2004