inotropní podpora u onemocnění srdce přehled · karwedilolu u psów z niedomykalnościąi...
TRANSCRIPT
Rafał Niziołek , DVMSoukromá kardiologická praxe
VaršavaESVC, EVECCS
Inotropní podpora u onemocněnísrdce ‐ přehled
Supl
emen
tace
Supl
emen
tace
Supl
emen
tace
Dysfunkce kontraktility myokarduDysfunkce kontraktility myokarduDysfunkce kontraktility myokardu
Pokles srdečního výdejePokles srdePokles srdeččnníího výdejeho výdejeZvýšení dotíženíZvýšení předtíženíZvýZvýššeneníí dotdotíížženeníí
ZvýZvýššeneníí ppřředtedtíížženeníí
Adrenergní stimulace
Renin
Angiotenzin I
Angiotenzin II
Aldosteron
AdrenergnAdrenergníí stimulacestimulace
ReninRenin
Angiotenzin IAngiotenzin I
Angiotenzin IIAngiotenzin II
AldosteronAldosteron
Retence sodíku a vodyZtráta Mg a K
Retence sodRetence sodííku a vodyku a vodyZtrZtrááta Mg a Kta Mg a K
ACE inhibitoryACE inhibitoryACE inhibitory
SpironolaktonSpironolaktonSpironolakton
Vazodilatátory
VazodilatVazodilatáátorytory
Inotropní p
.
Inotropn
Inotropníí p.p.
DiuretikaDiuretikaDiuretika
BetablokátoryBetablokBetablokáátorytory
BetablokátoryBetablokBetablokáátorytory
Terapeutické možnosti u srdečního selhání
C.Lombard, C.Amberger – Positive inotropic therapy for DCM and new treatment concepts, ESVC Meeting, Berlin 2001
Jak léčit pacienta se srdečním selháním?
Účinek orálního milrinonu na mortalitu u závažného srdečního selhání - Packer M et al. NEJM 1991; Packer M et al. NEJM 1991; 325: 1468325: 1468--7575
Pohnat koně – slibná studie
Účinek orálního milrinonu na mortalitu u závažného srdečního selhání - Packer M et al. NEJM 1991; Packer M et al. NEJM 1991; 325: 1468325: 1468--7575
Závěry :„Naše výsledky ukazují, že navzdory svým příznivým hemodynamickým účinkům dlouhodobá terapie orálním milrinonem zvyšuje morbiditu a mortalitu pacientů se závažným srdečním selháním. Mechanismus těchto škodlivých účinků není známý.
*Promise (ang.) – slib (cz)
Slib se vždy nedodrží
Znaczna poprawa hemodynamiki na drodze efektu inotropowo dodatniego u zwierząt i ludzi z zaawansowanąZNS
Wiele przypadków nagłej śmierci sercowej u ludzi
Niedokrwienie wieńcowe może indukować groźne dla życia arytmie (w trakcie hamowania działania PDE III)
Milrinon – inotropní účinek s inhibicí PDE III
ACE inhibitory • Málo klinických studií ověřilo účinnost ACE inhibitorů při léčbě srdečního selháníCOVE, LIVE, IMPROVE – celkem 379 psůProkázané klinické zlepšení u pacientů s městnavým srdečním selháním
• Ve dvou velkých klinických studiích neměly ACE žádný přínos v rámci prevence onemocnění srdce u psůSVEP, VETPROOF – celkem 368 psůAmberger CN – Kontroverze v terapii srdečního selhání:
evropské hledisko, ACVIM Proceedings, 2006 Louisville
„Opravit“ koně
Arteriální vazodilatátory• Snížení dotížení• Snížení zátěže srdce – zlepšený odtok z levékomory
Hydralazin• Hospitalizace, vedlejší účinky• Silné vazodilatační účinky
Snížit zatížení
Enalapril
Hydralazin
Häggström J et al. Am J Vet Res 1996:57;1645-1652.
Remodelace srdce
Snížit zatížení
Betablokátory • Příznivé metabolické účinky• Mnoho klinických studií s příznivými výsledky i ve veterinární medicíně
Rush et al: pozitivní působení Metoprololu u psů s dilatačníkardiomyopatií (JVCardiol 4/2 2002)
Materiály z ACVIM 2002 (Dallas): cztery badania dotyczące stosowania karwedilolu u psów z niedomykalnością i kardiomiopatią bez statystycznie znaczących różnic.
Proc. ESVIM/ACVIM 2001 (Dublin): dwa badania kliniczne u psów z kardiomiopatią i niedomykalnością, nie stwierdzono klinicznie negatywnych efektów ubocznych jeśli stosowano protokół powolnego podwyższania dawki
Omezit rychlost
Zvyšuje sílu svalových vláken
Zlepšení se týká svaloviny předsíní i komor
Zvýšená síla srdeční svaloviny je přímo závislá na dávce
Co je to – pozitivní inotropní efekt
Stimulace kontraktility je přímo spojenáse zvýšeným srdečním výdejem nezávisle na předtížení
Lze dosáhnout normálních hodnot srdečního výdeje a snížit výskyt periferních edémů
Výhody inotropní podpory
Zvýšená zátěž myokardu• Může dojít k dalšímu zhoršení funkce myokardu• Zvýšená mortalita
Některé klinické studie u lidí (PROMISE – milrinon)
Zvýšená spotřeba kyslíku ze strany myokardu• Zhoršení hypoxie/ischemie
Vede k arytmiím
Problémy s inotropními látkami
Systolická dysfunkce• Terapie chronického srdečního selhání• Nízká kontraktilita myokardu
DCM CVD
Krátkodobá inotropní podpora (akutní a život ohrožující situace)• Dobutamin CRI
Indikace pro inotropní látky
1200 – Pharmacopoeia „Meddygon myddmai” – první informace o rostlinězvané „Foxes glofa”
1785 – William Withering – „klinická studie”trvala 10 let, cílem bylo vyzkoušet použitíDigitalis purpurea při léčbě ascites a periferního edému u lidí
2009 – stále jeden z nejpopulárnějších kardiologických léků
Srdeční selhání v důsledku • Systolické dysfunkce srdeční svaloviny
Protrahované sinusové tachykardie
Supraventrikulárních arytmiíAtriální tachykardieAtriální fibrilace
Indikace pro použití digoxinu
Digoxin 0,01‐0,02 mg/kg/den ve 2 dávkáchDigoxin 0,22 mg/m2 ve 2 dávkáchDigoxinemie < 2.5 ng/ml (1‐2 ng/ml) + EKGIndividuální biologická dostupnost
Buďte opatrní, pokud používáte digoxin v kombinaci s furosemidem!
Bezpečné použití digoxinu
Úzké terapeutické rozpětí
Toxická dávka blízko terapeutické dávky
Optimální dávkování na m2 těla – 0,22 mg/m2 ve 2 dávkách
Toxické vedlejší účinky relativně časté• Apatie, slabost, ztráta apetitu, zvracení, arytmie
Digoxin – pro a proti
Příznaky digoxinové toxicity – srdečníporuchy
• Dysfunkce při tvorbě impulzůVPCs, Vtach, sinusová bradykardie
• Dysfunkce ve vedení impulzůSinusový blok, BAV I, BAV III
• Kombinace těchto dvou dysfunkcíParoxysmální atriální tachykardie s intermitentními bloky
Úzké terapeutické rozpětí
Jak se vyhnout toxickým účinkům• Vždy používejte stejný přípravek• Dávkování podle skutečné hmotnosti pacienta• Úprava dávky u obézních psů nebo pacientů s ascites• Po úbytku hmotnosti nebo abdominocentéze upravte opět dávkování
• Používejte nejnižší možné dávky• U selhání ledvin snižte dávku o 50%• Zvolte orální přípravky• Vždy podávejte udržovací dávku, nikdy ne startovací dávku • Dávky u větších psů jsou relativně nižší než u malých plemen• Pozor na lékové interakce
Jak ho použít bezpečně
Používá se jen intravenózní roztokÚčinky podle velikosti dávky na myokard a hladkou svalovinu cévMožné vedlejší účinky • Tachykardie• Tachyarytmie• Hypertenze (zvýšení dotížení)
Rozpětí dávky 3‐15 mcg/kg/min v infuzi
Dobutamin
Syntetický adrenergní přípravek
Silnější účinky na beta1 receptory
Střední agonista alfa receptorů
Zlepšení kontraktility s mírným účinkem na srdeční frekvenci a krevní tlak
Dobutamin
Indikace • Akutní refrakterní pulmonární edém• Nedostatečnost srdce s nízkým výdejem• Kardiogenní šok
Relativní kontraindikace• Atriální fibrilace
Dobutamin
Přirozený prekurzor norepinefrinu
Účinky závislé na dávce• Při nízkých dávkách (1‐3 mcg/kg/min)
Renální vazodilataceZvýšená renální perfúze a tvorba moči
• Při středních dávkách (5‐8 mcg/kg/min)Mírný pozitivní inotropní účinek (slabý betaagonista)Mírný vazokonstrikční účinek (působení na alfa receptory)
• Při vysokých dávkách (8‐20 mcg/kg/min)Silná vazokonstrikce Snížený průtok krve ledvinamiZvýšený cévní odpor
Dopamin
Vzhledem k možným vaskulárním vedlejším účinkům se prakticky nedoporučuje při akutním selhání
Je nezbytné pacienta klinicky monitorovatEKG• Krevní tlak• DiurézaVedlejší účinky• Hypertenze• Tachykardie• ArytmieKontraindikován u pacientů s hypertenzí
Dopamin
Začněte co nejrychleji orální inotropnípřípravek (pimobendan)
Intravenózní injekce digoxinu jsou nebezpečnéa zastaralé podle současných znalostí
DIGOXIN JIŽ NENÍ INOTROPNÍ LÉK!
Je to ANTIARYTMIKUM!
Inotropní podpora po hospitalizaci
PDE III inhibitory• Amrinon• Milrinon• Enoximon• Vesnarinon• Toborinon
Jiné• Denopamin• Docalpamin• Xamoterol
Inodilatátory • Pimobendan• Levosimendan• Sulmazol
Nové inotropní léky
1990 – Le Bobbinec G – „Pimobendan ‐nový kardiotonický přípravek na léčbu srdeční nedostatečnosti u psů”
1992 – Le Bobbinec G, Justus C – klinickáúčinnost, tolerance a palatabilita pimobendanu u psů s městnavým srdečním selháním. Zpráva o BIV studii
Pimobendan – nový lék?
Inodilatátor• Velmi silný pozitivní inotropní účinek• Vyvolává arteriální vazodilataci
Snižuje dotížení
Výborné terapeutické účinky• Dilatační kardiomyopatie• Onemocnění mitrální chlopně
Inodilatátor • Pozitivní inotropní účinek
Zvyšuje citlivost na kalciumZlepšení kontraktility bez zvýšení nároků na kyslík a na koncentraci kalcia v buňkách
• VazodilatacePDE III inhibice ve svalovině cévSnížení dotížení
Zlepšená perfúze ledvinZpomaluje srdeční frekvenci a šetří tak srdce
Nechme srdce pracovat účinněji…..silněji
Lze ho kombinovat s ACE inhibitory, diuretiky a digoxinem
Výborné účinky u psů s dilatačníkardiomyopatií
Velmi dobré účinky u pacientů s CVD‐MR (VETSCOPE, QUEST)
Mnohé multicentrické studie zhodnotily klinickou účinnost pimobendanu u MR a DCM
Nechme srdce pracovat účinněji…..silněji
Speciální srdeční problémy u lidí• Infarkty • Arterioskleróza• Primární hypertenze
Srdeční sval postižený infarktem nemá žádný sklon ke kontrakcím (nejsou tam myocyty)
V Japonsku se pimobendan úspěšně používá v rámci léčby dysfunkcí kontraktility, protože u japonců se klasický infarkt myokardu vyskytuje zřídka
Proč ?
Proč ne u lidí?
„Účinky pimobendanu na poruchy srdce a tělesnou aktivitu u pacientů s mírným až středním stupněm chronického srdečního selhání: účinky pimobendanu na chronické srdečníselhání se věnuje studie EPOCH ‐ Circulation 2002 Feb;66(2):149‐57
306 pacientů třídy NYHA II nebo III, EF<45%, 52 týdnůPřidáván ke konvenční terapiiPimobendan (1,25 – 2,5 mg BID) – 279 pacientů
Možná opět u lidí?
Významné klinické zlepšení bez vedlejších účinků u skupiny s pimobendanemZlepšení při zátěži (skóre specifickéaktivity – SAS)Zlepšení ve třídě NYHA
Velmi vzácně
Falk T, Jonsson L – Ischemická srdeční choroba u psů: přehled 65 případů, JSAP, Vol 41, No.3, 97‐103, March 2000
Jak často se objevuje typický infarkt myokardu u psů ?
Zrychlení srdeční frekvence u zdravých psů
Menší vliv na srdeční frekvenci u psů se selhánímNeobjevuje se žádný proarytmický účinek
Zlepšuje se vedení přes AV uzel
Zkrácení refrakční periody atrií, komor a AV uzlu
Arytmický účinek vzniká pravděpodobně v důsledku reakce na snížení krevního tlaku
„Arytmické účinky“
0 500 1000Survival in days
Spaniele(placebo)
Spaniele(pimobend
Dobermany(placebo)
Dobermany(pimobend
Mean survival time in groups placebo/pimobendanLouis Fuentes et al. 1998 Proc 41st BSAVA Congress
Fuentesova studie (JVIM 2002;255‐261)• Wykazano skuteczność pimobendanu • Prodloužení času přežití a zlepšení kvality života po FAD protokolu se zvýšenou dávkou pimobendanu
!
Klinické studie u zvířat
*úhyn/eutanázie/selhání terapie
ACE inhibitor (n=21)Vetmedin (n=22)
Úspěšně dokončilo Srdeční selhání* Ostatní
48%*
9%
43%18%*
14%
68%
Vetmedin – rozdíl, který může znamenat život
Mezinárodní klinická studie VETSCOPE (2004): 11 kardiologických center v 5 zemích. 76 psů s pokročilou MR.Studie provedena podle GCP (Správná klinická praxe)
*v *v nněěkterých pkterých přříípadech byl ppadech byl přřididáán furosemid podle potn furosemid podle potřřeby (0,8 mg/kg m.c.) nebo antiarytmikaeby (0,8 mg/kg m.c.) nebo antiarytmika
85
41
8
29
2,5
6
24
4,88
20,0
5
‐40
‐20
0
20
40
60
80
100no change
slight
moderate
excellent / good
mortalitypimobendan benazepril
Zlepšení klinického stavu a mortality u pacientů s pokročilou endokardiózou
dny
288
430
Střední čas přežití u pokročilého CVD po terapii Vetmedinem® nebo Fortekorem®(čas sledování 525 dnů)
CHRISTIAAN BARNARD
NEMOCNICE GROOTE SCHUUR RPALOUIS WASHAKANSKY
Tento pacient žil 18 dnů
Koupit si nového koně – 4.12. 1967
ZBIGNIEW RELIGA (R.I.P.)SLEZSKÉ KARDIOCENTRUM, ZABRZE
Tento pacient žil 2 měsíce
Koupit si nového koně – 5.11. 1985
HOUSTON, TEXAS (8. června, 2000) –U 31 leté pacientky byla implantována MicroMed DeBakeyho srdeční pumpa (VAD) v Metodistickénemocnici. Jedná se o prvníimplantaci tohoto zařízení ve Spojených státech. Na této operaci se podílel slavný chirurg Dr. Michael E. DeBakey a také Dr. George Noon, oba členové Lékařské fakulty Baylor.
Koupit si traktor
Pokud by kdokoli řekl ClauduBarnardovi na začátku 60. let, že během 15 let nebude Digoxin nejdůležitější formou terapie srdce, asi by nevěřil…
Když vám dnes řeknu, že digoxin, ACE inhibitory a pimobendannebudou nejdůležitější formou terapie srdce během 5 let
Jak to bude v budoucnu ?
Použití různých terapeutik pro léčbu selhávajícího srdce?
Neočekávaný kandidát na nový kardiovaskulární lék je …
Sonya Gordon – CVD – Farmakoterapie: Současné a budoucí směry, ICVS Paris 2004
Nové léky? Nové myšlenky?
PDE V inhibitor Periferní vazodilatace
Může účinkovat jako selektivní dilatátor pulmonárních cév v pokročilém stádiu onemocnění mitrální chlopně s pulmonární hypertenzí• Refrakterní ascites• Synkopy • Problémy při zátěži
Jeho účinek může posílit současné podávání pimobendanu
Řízená terapie s použitím známých neurohormonálních mechanismů• Časná betablokáda• Inhibice alternativních metabolických cest aldosteronu
• Použití neutrálních inhibitorů endopeptidáz (NEPi) • Použití inhibitorů enzymů konvertujících endotelin (ECEi)
V první řadě – prevence, pak sekundárněléčba klinických příznaků
Co je na obzoru?
„Doufáme, že najdeme dlouhodoběji účinnou reparativnístrategii, jež příznivě ovlivníbiologické vlastnosti selhávajícího srdce”
MR Bristow, Circulation 2000
Cíle a naděje