inmunoterapia en cancer
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INMUNOTERAPIA EN CANCERJHONATAN TORO ATARÁ
MEDICINA INTERNA USCORESIDENTE I AÑO
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INTRODUCCIÓN
• 12,7 millones de nuevos casos de cancer c/año
• 7,6 millones de muertes por cancer c/año
• Aumento de la incidencia y mortalidad por cancer en países en vía de desarrollo
• Incremento del 60% en proporción de nuevos casos para el año 2030
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 19(8); 1893–907. 2010 AACR
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INTRODUCCIÓN
• Considerada componente central en el tratamiento del cancer
• Reconocimiento de proteínas tumorales por el sistema inmune
• Manipulación del sistema inmune para activar la inmunidad anti-tumoral
• Interacción tumor-sistema inmune
The Oncologist 2010;15:112–118
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INTRODUCCIÓN• Inmunización pasiva
Anticuerpos monoclonales Introducción de adyuvantes microambiente tumoral Liberación de citoquínas sistémicas
• Disminución efectos tóxicos quimioterapia estandar
• Mecanismo curativo en trasplante de médula ósea
• Profilaxis tumoral Vacunas contra onco-virus
The Oncologist 2010;15:112–118
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• Inmunidad protectora anti-tumoral
• Circuito inmune-regulador de la tolerancia tumoral
The Oncologist 2010;15:112–118
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CLASES DE TRATAMIENTO
Quimioterapia
Terapia hormonal
Inmunoterapia
The Oncologist 2010;15:112–118
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M. G. Crespo-Leiro, et al
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CATEGORIA Ag TUMORAL CAUSA DE ANTEGINICIDAD EJEMPLO
Productos génicos propios mutados (proto-oncogenes,
genes supresores
Estructura molecular anormal causada por
mutación
Proto-oncogen: RasGen supresor de tumor: P53
Proteínas celulares normales no expresadas o en bajo nivel en células normales
Expresión anormal o aberrante (células desdiferenciadas)
Sobre-expresión: Tirosinasa, MART, gp100, Her-2/neu
Desdiferenciadas: CEA, AFPAberrante: Ag ca testicular
Glicolípidos ó Glicoproteínas Sobreexpresión ó estructura anormal
Mucinas: Muc-1, CA19-9, CA 125Gangliosidos: GM₂, GD₂
Ag grupo sanguíneo
Productos virus oncogénicos Proteínas externas Virus DNACa cervical: proteías HPV E6 y E7Linfoma: EBV proteína EBNA-1
Virus RNALeucemia céluas T/linfoma: HTLV-1
CATEGORÍAS ANTÍGENOS TUMORALES
Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735
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LA HISTORIA DE LA INMUNOTERAPIA
NATURE REVIEWS . DRUG DISCOVERY VOLUME 10 ,AUGUST 2011
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Estructura del receptor de antígenos
Receptor CEL T Receptor CEL B
Región unión Ag Región
unión Ag
Región unión Ag
Región variable Región
variable
Región constante
Región constante
Cadena liviana
Cadena pesada
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Célula Dendrítica
Cel T
Señales de diferenciación
Señales proliferación
CMH + péptido
CD80/CD86CD 28
TCR
IL-2
IL-2R
Activ
ació
n
ACTIVACIÓN CÉLULA T
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HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA
Macrófago tisular
CD4+Th1 activado
Th1 reactivado
Citoquinas atracción-activación
macrófagos
TCR
MHCII + péptido
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Células tisulares con péptidos
presentados por MHC I
Células blanco muertas
CTLs reasumen la búsqueda para células blanco
Perforinas- daño membrana celular
Inducción apoptosis
CD8+ activadasCTLs
TCR
CTLs identificación/unión apropiados (MHC I +
péptidos)
LINFOCITOS T CITOTÓXICOS CTLs
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Cel B sin estimular
Th2 activado
TCRIgM/IgD
CD folicular
Frag. Ag externo
CD folicular
Th2 activado
IL-4 IL-4R
Otras señales
activado
Cel B de memoriaCel. plasmática
ACTIVACIÓN CÉLULAS B
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Vía MBL Vía alterna Vía clásica
Iniciado por la unión de MBL a la manosa superficie
microbios
Unión de frag,C’ C3b a superficie microbiana
Unión de componente C1 a Ag unidos a IgM ó IgG
Clivaje componente C3 para formación C3a y C3b
Clivaje componente C5 para formación C5a y C5b
Lisis de células microbianas Inducción de inflamación Incremento fagocitosis
(opsonización)
C5b + C6,C7,C8,C9 formación poros membrana
microbiana
Frag. C3a,C4a,C5a activan y atraen leucocitos
C3b ataca superficie microbiana incrementa
unión/ingestión
ACTIVACIÓN Y FUNCIÓN COMPLEMENTO
Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735
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EFECTOS INMUNOLÓGICOS DE LOS QUIMIOTERAPÉUTICOS
NATURE REVIEWS . DRUG DISCOVERY VOLUME 10 ,AUGUST 2011
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VÍAS DE PRESENTACIÓN ANTÍGENOS TUMORALES
N Engl J Med 2008;358:2704-15
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INMUNIDAD ANTITUMORAL
N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1
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Mecanismos inmunoestimuladores e inmunosupresores en microambiente tumoral
N Engl J Med 2008;358:2704-15
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ESCAPE TUMORAL
ADENOSINA
PGE2TGF-b
VEGF-A
N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1
INMUNOSUPRESIÓN TUMORAL
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Células dendríticas presentando antígenos
N Engl J Med 2008;358:2704-15
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Cancer Immunol Immunother (2010) 59:1573–1582
INCREMENTO DE LA ACTIVACIÓN CD VÍA TLR
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VACUNAS CÉLULAS DENDRÍTICAS COMBINADAS
The Journal of Immunology, 2011, 186: 1325–1331
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Current Pharmaceutical Biotechnology, 2010, 11, 672-684
ESQUEMA TRASFERENCIA CELULAR ADOPTIVA
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Anticuerpos monoclonales
• Acs papel central en protección contra micro-organismos
• Admistración exógena de Acs contra blancos tumorales
• Nuevos anticuerpos monoclonales
• Seis blancos tumorales
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TERAPIA ESTABLECIDA INDICACIÓN
Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:83–117
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Blancos para terapia con anticuerpos
N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1
Receptores inhibidores
Receptores activadores
Anticuerpos bloqueadores
Anticuerpos agonistas Estimulación
células T
Células T
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ACTIVIDAD BIOLÓGICA ANTICUERPOS ANTI CTLA4
N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1
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EFECTO CELULAR ESPECÍFICO DE CITOQUINAS
Cancer J 2010;16: 392–398
CEL B CEL T CD4 CEL T CD8 CEL NK
CITOTOXICIDAD CITOTOXICIDAD
Especialmente Treg
Especialmente no Treg
+/-
Th17 Tfh
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Estudios clínicosDOSIS TOXICIDAD ACTIVIDAD BIOLÓGICA ACTIVIDAD ANTITUMORAL
Cancer J 2010;16: 392–398
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Tipos de respuesta inmune y mecanismos reguladores
NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 11 | NOVEMBER 2011
RESPUESTA INMUNE INNATA
•No específica•Carencia de memoria•Citoquinas inflamatorias, sistema C’ y fagocitosis (macrófagos, PMN, CD).
RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
•Alta especificidad•Desarrollo células de memoria•Linfocitos B y T (Linfocitos T citotóxicos específicos CD8⁺, Linfocitos T ayudadores CD4⁺; Th1 y Th2.
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ACTIVACIÓN DE CELULAS T DE RESPUESTA
•Células presentadoras de antígenos: CD•Interacción MHC – TCR•Señales co-estimuladoras•Células T pueden matar directamente células tumorales•Activación indirecta de vías apoptóticas por medio de citoquinas•Reclutamiento de células asesinas (macrófagos)
Regulación y supresión de células T respondedoras
Mecanismos reguladores intrínsicos (CTLA-4, PD1)Mecanismos reguladores extrínsicos (IL-10), MDSC.
NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 11 | NOVEMBER 2011
…Tipos de respuesta inmune y mecanismos reguladores
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Respuesta terapéutica ideal:
Calidad de LCTs obtenidos
Calidad de Th CD4 inducidos
Eliminación de células Treg
Interrupción del microambiente inmunosupresor por parte del tumor
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ESTUDIOS
![Page 35: Inmunoterapia en cancer](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062319/556b79f0d8b42a08468b5353/html5/thumbnails/35.jpg)
N Engl J Med 2010;363:711-23F. Stephen Hodi, et al.
![Page 36: Inmunoterapia en cancer](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062319/556b79f0d8b42a08468b5353/html5/thumbnails/36.jpg)
Cancer Immunol Immunother (2010) 59:715–727
•Oncogen HER-2/neu
•Péptido HER-2₉(828)
![Page 37: Inmunoterapia en cancer](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062319/556b79f0d8b42a08468b5353/html5/thumbnails/37.jpg)
Rao et al. Journal of Translational Medicine 2011, 9:17
![Page 38: Inmunoterapia en cancer](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062319/556b79f0d8b42a08468b5353/html5/thumbnails/38.jpg)
Benqiang Rao, Minyan Han, Lei Wang, Xiaoyan Gao, Jun Huang, Meijin Huang, Huanliang Liu, Jianping Wang
![Page 39: Inmunoterapia en cancer](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062319/556b79f0d8b42a08468b5353/html5/thumbnails/39.jpg)
Pathology (October 2011) 43(6), pp. 605–615
TERAPIA CELULAR ADOPTIVA PARA EL TRATAMIENETO DE MALIGNIDAD HEMATOLÓGICA
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• IMPACT -Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment-
• Estudio doble ciego, placebo, controlado
• Sipuleucel: 341 pacientes
• Placebo: 171 pacientes
• P= 0,03
Philip W. Kantoff, M.D, et al. 2010;363:411-22
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THC: docetaxel, carboplatin, trastuzumab.
AC-T: doxorubicin, cyclophosphamide
Dennis Slamon, M.D, et al
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GRACIAS!