Inmunodeficiencia Primaria Por Defectos de Linfocitos B ( PAD)

Dr. Román

Angulo Vigo.Médico Asistente del Servicio de Pediatría

General HNERM

Integridad del Sistema Inmune Humano

Respuesta Primaria Respuesta Secundaria

1ra. Exposición al antígeno

2da. Exposición al antígeno

Niv

ele

s d

e A

nti

cuer

po

s

Días después de la exposición al antígeno

Linfocito B Nativo

Proliferación

Plasmocitos; M.O.

Baja producción de Ac.

Linfocito B Memoria

Respuesta 5-10 d.Secresión IgMBaja Ig GAc. Baja afinidad

Plasmocitos; M.O.

Linfocito B Memoria

Proliferación

Respuesta rápida 1-3 d.Secresión Ig GCambio de IsotipoAc. De Alta Afinidad

Desarrollo y Maduración del Linfocito B

Desarrollo y Maduración del Linfocito B

Desarrollo y Maduración del Linfocito B

Desarrollo y Maduración del Linfocito B

Respuesta T Dependiente

Respuesta T Independiente

Sub poblaciones de Linfocitos B

Importancia de los Anticuerpos

¿ QUE SON LAS IDP ?

• Patogenia: Mutaciones en genes que codifican ciertos componentes del sistema inmune.

• A menudo Hereditarias ( AR > X ).• Actualmente > 180 defectos genéticos asociados a

IDP.• 1:400 – 1:500,000 nacidos vivos.• Defectos humorales > 50% de las IDP.• Clínica : INFECCIONES Autoinmunidad Alergias Neoplasias.

CLASIFICACION DE LAS IDP.

• Inmunodeficiencia Combinada de células T y B.• Deficiencias predominantemente de Anticuerpos• Alteración en el número y función de los

Fagocitos.• Déficit de Complemento• Defectos de la Inmunidad Innata• Desórdenes Auto inflamatorios• Enfermedades de Desregulación Inmunitaria• Otras Síndromes de inmunodeficiencia

.

CASO CLINICO

1.- Paciente 5 años de edad. Sexo masculino.2.- Infecciones bacterianas recurrentes: otitis, sinusitis y neumonía. 2 episodios de MEC por HI tipo B.3.-Ig G sérica menor 200 mg/dl.4.- Ig M e IgA menor a 20mg/dl.5.- Isohemoaglutininas ausentes o mala respuesta a las vacunas.6.- Menos del 2 % de Linfocitos B CD19 /CD20.7.- Antecedente de hermano fallecido a edad temprana de causa desconocida.

AGAMMAGLOBULINEMIA

AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL X

• Constituye la primera descripción clínica de una IDP ( 1952).

• 1993, dos grupos descubren que estos pacientes poseían un gen alterado que codifica para una proteína tirosin-quinasa (BtK) Tsukada et al. Cell. 1993;72:279-90. Vetrie et al. Nature 1993; 361:226-33.

• En los años 70 se observó que estos pacientes no tenían células B circulantes.En estudios posteriores se pudo observar que en la M.O. Había precursores de células b,pero que éstos no se diferenciaban normalmente.Momura K et al.2000.

• Caracterizado por presentar: Presencia de infecciones recurrentes y severas Ausencia o disminución marcada de linfocitos B en

sangre Periférica. Disminución de todos los isotipos de Inmunoglobulinas.• Tiene una Incidencia aproximada de 1/100,000 a 1/200,000• Las manifestaciones clínicas habitualmente no aparecen

hasta los 4-6 meses de vida.

CASO CLINICO

• Niño de 12 años, otitis en 4 oportunidades, neumonía en 3 oportunidades

• Artritis sero negativa, neutropenia intermitente, gingivitis crónica, hepatitis B crónica.

• Neumonía atípica que requirió Ventilación mecánica a los 6 años.

• Diarrea crónica.Linfoadenopatía.• IgG: 223 mg/dl IgA: 4 mg/dl IgM: 226 mg/dl. • CD19: mayor del 3 %. Linfocitos T : Normal.

• Respuesta a las Vacunas disminuidas.

SINDROME DE HIPER Ig M

DEFECTOS DE RECOMBINACION DE CLASES

SINDROME DE HIPER IgM

• Defectos de recombinación de clase – Hipermutación somática.

• Déficit L-CD40, AID y UNG.• Infecciones oportunistas,

neutropenia.• Autoinmunidad y linfoproliferativa.• Trasplante de M.O

CASO CLINICO

• Paciente de sexo femenino de 10 años con antecedente de rinitis alérgica y antecedentes familiares de atopia.

• Episodios repetidos de OMA y faringo amigdalitis, neumonía en 2 oportunidades, artralgias frecuentes. Episodios repetidos de Giardiasis.

• Déficit de Ig A a los 5 años.• IgG: 256 ,IgM: 35, Ig A: 5. CD 19 : mayor del 5 %.• Isohemoaglutininas ausentes• Respuesta a vacunas disminuidas.

INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE

INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE (CVID)

• Prevalencia : 1: 25,000• Ig G menor 2 DS, IgA y/o IgM bajo. Linfocitos B Normales• Infecciones recurrentes.• Respuesta disminuida a la vacunación.• Mayor a los 2 años y exclusión de otras causas de

hipogammaglobulinemia.• Sólo en el 10% se ha identificado el defecto genético.• Defectos en la activación: CD19,CD81,• Defectos coestimulación : ICOS• Deficienciencia en la sobrevida: BAFF-R• Predisposición: TACI.• Asociación con déficit selectivo de Ig A

INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE (CVID)

Deficiencia Selectiva de Ig A.

• Incidencia 1: 500 / 1: 18000.• Ig A menor 5-7 mg/dl , Ig G y Ig M normal en mayores

de 4 años.• 85 % de los pacientes asintomáticos.• Infecciones sino pulmonares recurrentes, infecciones

gastrointestinales.• Asociación común con Alergias .

• Potencial anafilaxia por transfusiones.• Pronóstico bueno. Asociado CIVD

Hipogammaglobulinemia Transitoria de la Infancia.

• Prolongación - hipogammaglobulinemia fisiológia ( 3 – 6 meses).

• Ig G baja , con Ig M e Ig A normal. Mayor de 6 meses y Otras Causas Excluidas.

• La mayoría se recupera a los 2 años. Puede persistir hasta los 5 años.

• Etiología: genética, deficiencia Th, citoquinas,prematuros.• THI sintomáticos: Oma,Sinusitis y bronquitis .Diarrea y

muguet prolongado.

• Tratamiento sintomático y preventivo.

Deficiencia de Anticuerpos Específicos.

• Respuesta Ig G disminuida a los polisacáridos en presencia Ig G,A,M normales.

• Respuesta disminuida a vacuna ( polisacáridos).• 5 al 10 % de los pacientes evaluados por infecciones recurrentes.• Infecciones del tracto respiratorio superior e inferior.• Mayores de 2 años.• Respuesta vacuna polisacáridos (Neumococo).

> 4 veces su valor pre – vacuna

2-5 años : > 50 % serotipos

> 5 años: > 70 % serotipos.

Deficiencia de Subclases de Ig G.

• Una o más subclases Ig G menor 2 DS.• Diagnóstico Controversial.• Ig G 3-1/ Ig G-2-4.• Predispone a infecciones por bacterias encapsuladas.• La presentación de los síntomas se correlaciona con

una disminución de la respuesta antígeno específico frente a las vacunas o infección natural.

• La resolución de la deficiencia de Ig G2 a los 6 años.• Los valores de adultos se alcanzan en la pubertad

¿ Que Hacer Para Diagnosticar PAD ?

• Conocimientos básicos para hacer un diagnóstico y

tratamiento Precoz.

• Alto índice de sospecha Clínica.

• Conocer datos exploratorios/ resultados de laboratorio sugestivos (edad del paciente).

RECONOCIMIENTO Y DIAGNOSTICO DE IDP.

Síndrome de Infección Recurrente Normal.

Infecciones Recurrentes:

A. Sin causa orgánica, funcional, inmunológica o genética conocida. Factores de Riesgo : guardería, hermano escolar, tabaquismo.

B. En el mismo sitio anatómico, malformaciones anatómicas circunscrita a un componente de un órgano o sistema.Ejem. Cuerpo extraño,FTE,RGE.

C. Asociadas a Enfermedades Sistémicas o localizadas hereditarias o adquiridas . Ejem. Asma,atopía,FQ,síndrome de Cilios inmóviles.

D. Infecciones recurrentes como manifestación de inmunodeficiencia primaria o secundaria.

INFECCIONESRECURRENTES

POCO USUALES O AGENTES

INFECCIOSOS POCO VIRULENTOS

CONSIDERAR UNA INMUNODEFICIENCIA

PRIMARIA

PERSISTENTES

BAJO CONTEO LEUCOCITARIO

DIAGNOSTICO DE LAS PAD.

• Historia Clínica : familiar.

• Exploración Física.

• Edad de Comienzo de la Infección.

• Pruebas de Laboratorio.

PRESENTACION CLINICA : PAD

Evaluación de sospecha de deficiencia de anticuerpos.

1.- Cuantificación de Inmunoglobulinas : G,M,A,E. Hemograma Completo.

2.- Niveles de Anticuerpos específicos : niveles de anticuerpos de vacunaciones previas y a los antígenos de grupo sanguíneo ( isohemoaglutininas )

3.- Niveles de anticuerpos pre/post vacunación : Antígenos proteicos : tétanos,hepatitis b Antígenos polisacáridos: neumococo.

4.- Inmunofenotipo de Células B : CD19 / CD20. CD 27 +.

5.- Estudios funcionales in vitro, Btk (XLA).

6.- Excluir HIV,FQ,Defectos de Complemento,otras causas de hipogammaglobulinemia.

Principales deficiencias primarias de anticuerpos.

ENFERMEDAD CELULAS B INMUNOGLOBULINAS RESPUESTA ANTIGENOS

Deficiencia Btk. Ausente/bajo Bajo IgG, IgA, IgM Isohemoaglutinina ausente

CVID > 2 % Bajo IgG, IgA Isohemoaglutina ausente Bajo/Normal Ig M Mala respuesta a vacu nas Síndrome HIGM Normal N o Alto IgM Pobre respuesta a vacunas Bajo IgG, IgA.

Deficiencia Aislada Normal Normal NormalSub Clases IgG

Deficiencia Selectiva Normal Bajo Ig A NormalIg A Normal IgG, IgM

Deficiencia Específica Normal Normal Pobre RespuestaDe Anticuerpos.

Hipogammaglobulinemia Normal Bajo Pobre RespuestaTransitoria de la Infancia Btk: Tirosin Kinasa de Bruton.CVID: Inmunodeficiencia Común Variable.HIGM: Hiper IgM.

DEFICIENCIA DE PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS

• INFECCIONES SINO PULMONARES Y OTITIS RECURRENTE.• MENINGITIS• SEPSIS• INF. CUTÁNEAS• INFECCIONES INTESTINALES• AUTOINMUNIDAD: CITOPENIAS

01 SITIO DE INFECCIÓN ≥ 2 SITIOS DE INFECCIÓN

PUEDE SER UNA INMUNODEFICIENCIA

PRIMARIAEXAMEN FÍSICO

AMÍGDALAS Y GANGLIOS PRESENTES

PUEDE SER UNA INMUNODEFICIENCIA

PRIMARIA

AUSENCIA AMÍGDALAS Y GANGLIOS LINFÁTICOS

GENERALMENTE UNA INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA EVALUACIÓN - LABORATORIO

CUANTIFICACIÓN DE INMUNOGLOBULINAS

HEMOGRAMA Y RECUENTO DIFERENCIAL

DISMINUIDO PARA LA EDADIg G <

400 mg/dLIg A < 11

mg/dl

Ig E> 2000 UI/ml

Ig M > 200 0 < 40 mg/dl

CUANTIFICACIÓN DE LINFOCITOS B, T, NK

ANTICUERPOS ESPECÍFICOS

COMPLICACIONES DE PAD

MANEJO DE LAS PADs.

• Prevención.• Inmunización. • Manejos de las Condiciones

Asociadas.• Profilaxis de Antibiótica .• Reemplazo de Ig.• Seguimiento y Pronostico

CONCLUSIONES

• Grupo heterogéneo• Infecciones respiratorias

recurrentes .• Complicaciones no infecciosas:

autoinmunidad y enteropatías.• Determinación de Ig G.• Reemplazo de Ig.

GRACIAS