initiation À la connaissance du mÉdicament
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UE 6 INITIATION À LA CONNAISSANCE DU
MÉDICAMENT
Bon usage du médicament et iatrogenèse Pierre-Olivier Girodet
Le plan
I. Bon usage du médicament
I-1. Définition
I-2. Référentiels
I-3. Médecine fondée sur les preuves
II. Iatrogenèse médicamenteuse
II-1. Définition
II-2. Effets indésirables des médicaments
II-3. Interactions médicamenteuses
II-4. Surdosage et toxicité des médicaments
II-5. Dépendance et tolérance
Le plan
I. Bon usage du médicament I-1. Définition I-2. Référentiels I-3. Médecine fondée sur les preuves
II. Iatrogenèse médicamenteuse II-1. Définition II-2. Effets indésirables des médicaments II-3. Interactions médicamenteuses II-4. Surdosage et toxicité des médicaments II-5. Dépendance et tolérance
Acteurs
• Médecin
– Établit le diagnostic
– Prescripteur
– Surveillance • Efficacité
• Tolérance
– Conseille / éduque le patient
• Pharmacien
– Délivre le médicament
– Conseille / éduque le patient
Acteurs
• Patient
– Consommateur
– Observance
• Capacité d’observer scrupuleusement la prescription
I-1. Définition
• Utilisation du bon médicament
– à la bonne dose,
– avec une forme galénique adaptée,
– pendant la durée nécessaire,
– pour un patient donné,
– qui le tolère correctement
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Mésusage
• Population
– Psychotropes
• Utilisation inadéquate ou abusive
• Sujets âgés +++
– Antibiothérapie systématique
• Risque résistance bactérienne
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Mésusage
• Individus
– Terrains particuliers
• Enfant, femme enceinte, sujet âgé
– Pathologie
• Inhibiteur enzyme conversion et sténose artère rénale
– Interactions médicamenteuses
Toute utilisation du médicament non conforme au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
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RCP
• Monographie
– élaborée par le fabricant du médicament à l’adresse des médecins
– document validé par la commission d’AMM
• Constitue l’annexe I de l’AMM
– Autorisation de Mise sur le Marché
– délivrée par l’AFSSAPS
www.afssaps.fr
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Contenu des RCP
• Caractéristiques pharmacologiques du médicament
– ADME (pharmacocinétique)
– Mécanisme d’action (pharmacodynamie)
• Modalités d’utilisation
– Indications
– Dose, durée
• Risques encourus
– Effets indésirables
– Interactions médicamenteuses
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RCP : Plan type
• Formes et présentations
– Comprimés, gélules, gouttes, etc
• Composition
– DCI, excipients
• Indications
– ex : Hypertension artérielle
• Posologie/mode d’administration
– ex : 30 mg/kg, 3 prises par jour au milieu des repas
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RCP : Plan type
• Contre-indications
– ex : insuffisance rénale, insuffisance hépatique…
• Mises en garde/Précautions d’emploi
– ex : risque d’hépatite (contrôle fonction hépatique avant traitement et au cours des 6 premiers mois)
• Interactions
– contre-indiquées, déconseillées ou à prendre en compte
• Grossesse/Allaitement
• Conduite/Utilisation de machines
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RCP : Plan type
• Effets indésirables
• Surdosage
– aspects cliniques et biologiques
• Pharmacodynamie
– ex : bêta-bloquant
• Pharmacocinétique
– absorption, diffusion, métabolisme, élimination
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RCP : Plan type
• Conditions de conservation
– température…
• Prescription / Délivrance / Prise en charge
– Liste II, AMM [date, révisions], remboursement Sécurité Sociale 65%, Collectivités…
www.afssaps.fr UE6 - Médicament 16
Anxiolytique : bromazepam (LEXOMIL®)
Exemples de RCP
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Exemples de RCP
Antalgique périphérique, antipyrétique
www.afssaps.fr
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paracétamol (EFFERALGAN PEDIATRIQUE® 3%, solution buvable)
Exemples de RCP
www.afssaps.fr
• Un enfant âgé de 3 ans présente une rhinite et une bronchite aiguë révélées par une fièvre
• L’examen clinique objective une fièvre à 39,5°C et un poids de 12 kg
• Vous décidez de prescrire un traitement antipyrétique
Cas clinique : Exemple de bon usage
1. Rédigez votre ordonnance
2. Justifiez le choix de la forme pharmaceutique
3. Justifiez le nombre de prises par jour
4. Quelles mesures associées non médicamenteuses préconisez-vous ?
5. En cas d’inefficacité de votre prise en charge, quel médicament associez-vous ?
Cas clinique : Exemple de bon usage
1. Rédigez votre ordonnance
• Enfant : Prénom, nom, 3 ans, 12 kg
• Efferalgan® pédiatrique (paracétamol) sirop
– 10 mg/kg toutes les 4 heures si T° > 38,5°C
• QSP : 5 jours
• Médecin : Date, tampon, signature
• NB : Nourrisson et enfant < 38 kg – Dose quotidienne recommandée 60 mg/kg/j
– 15 mg/kg toutes les 6 h ou 10 mg/kg toutes les 4 h
– Posologie maximale 80 mg/kg/j
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2. Justifiez le choix de la forme pharmaceutique
• Âge
– < 6 ans : Pas de gélule ni comprimé
• Posologie adaptée au poids
– Sirop avec seringue graduée
• Pharmacocinétique
– Absorption intestinale rapide
– Biodisponibilité voie orale : 80%
Forme galénique et posologie adaptées Connaître la pharmacologie
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3. Justifiez le nombre de prises par jour
• Pic plasmatique
– 15 min à 2 heures selon formulations
• Demi-vie plasmatique
– Entre 1,5 et 3 heures
Rappel : La totalité du médicament est éliminée au bout de 5 demi-vies
• Lutte contre fièvre
– Bains à 37°C
– Vêtements légers
• Lutte contre déshydratation
– Boissons abondantes
4. Quelles mesures non médicamenteuses associez-vous ?
Prescription médicale ≠ médicament uniquement
• AINS
• Advil® (ibuprofène) 20 mg/ml – 20 à 30 mg/kg/j en 3 à 4 prises
• Sirop, seringue graduée – Posologie adaptée au poids
• Alternance avec paracétamol
• Attention : Utilisation à éviter en cas de varicelle – Risque de complication infectieuse cutanée grave
non écarté
5. En cas d’inefficacité de votre prise en charge, quel médicament associez-vous ?
- Surveillance, réévaluation thérapeutique - Hiérarchiser les prescriptions
Le plan
I. Bon usage du médicament I-1. Définition I-2. Référentiels I-3. Médecine fondée sur les preuves
II. Iatrogenèse médicamenteuse II-1. Définition II-2. Effets indésirables des médicaments II-3. Interactions médicamenteuses II-4. Surdosage et toxicité des médicaments II-5. Dépendance et tolérance
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Référentiels
• Recommandations pour le bon usage du médicament
• Officiels : Instances de régulation – Haute Autorité de Santé – AFSSAPS • Non officiels – Sociétés savantes – Groupes d’experts – Expert
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Objectifs des référentiels
• Informer ou former
– le médecin
– le patient
• Préciser l’usage d’une classe de médicaments
– Rapport bénéfice / risque
• Intégrer les données économiques
Cours de Pharmacologie Spécialisée
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Effet clinique
Le rapport bénéfice / risque en pharmacologie
Dose
Bénéfice/risque
Effets indésirables Effet
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Recommandations de bonne pratique
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Fiches de bon usage du médicament
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Fiches de bon usage du médicament
1 2 3 4 5
Education du patient, contrôle des facteurs environnementaux
ß-2 agoniste d’action rapide à la demande
Options de
Contrôle
choisir une seule option
choisir une seule option ajouter une ou plusieurs options
ajouter une ou les 2 options
corticoïde inhalé faible dose
corticoïde inhalé faible dose + ß-2 agoniste LDA
corticoïde inhalé moyenne ou forte
dose + ß-2 agoniste LDA
corticoïde oral (dose la plus
faible)
antileucotriène corticoïde inhalé moyenne ou forte dose
antileucotriène traitement anti-IgE
corticoïde inhalé faible dose + antileucotriène
théophylline retard
corticoïde inhalé faible dose
+ théophylline retard
Charge thérapeutique réduction augmentation
Exemple de conférence de consensus
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Limites des référentiels
• Hétérogénéité
– Qualitative
– Quantitative
• Objectifs variés
• Actualisation nécessaire
• Commanditaires divers
Le plan
I. Bon usage du médicament I-1. Définition I-2. Référentiels I-3. Médecine fondée sur les preuves
II. Iatrogenèse médicamenteuse II-1. Définition II-2. Effets indésirables des médicaments II-3. Interactions médicamenteuses II-4. Surdosage et toxicité des médicaments II-5. Dépendance et tolérance
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Médecine fondée sur les preuves
• Définition
– Processus systématique de recherche, d'évaluation, et d'utilisation des résultats contemporains de la recherche pour prendre des décisions cliniques
• Synonymes
– Médecine factuelle
– Evidence Based Medicine (EBM)
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Médecine fondée sur les preuves
1. Formuler une question clinique claire du problème posé par un patient
2. Rechercher dans la littérature les articles cliniques appropriés
3. Évaluer de façon critique l'évidence en ce qui concerne sa validité et son utilité
4. Mettre en application les résultats utiles dans la pratique clinique
Développement du médicament
0 2 4 10 ans
Études in vitro
Études pré-cliniques
Essais cliniques (Phases I, II, III)
AMM
Études post-AMM (Phases IV)
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Médecine fondée sur les preuves
• Essais cliniques
– Intérêts +++ • Méthode de référence pour le développement des
médicaments
– Limites à prendre en compte • Patients sélectionnés
• Durée limitée
• Évaluation post-AMM
– Modalités d’usage des médicaments en conditions réelles (pharmaco-épidémiologie)
– Risques (pharmacovigilance)
UE6 - Médicament 40
La littérature médicale
• Périodiques scientifiques
– Anglo-saxons
– Ex : Nature, Lancet, New England Journal of Medicine, etc
• Publication résultats essais cliniques
• Moteur recherche bibliographique
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Biais de publication
Différence significative
Différence non-significative
Publication
Comparaison nouveau médicament versus placebo ou molécule de référence
Les études avec résultats positifs sont plus
souvent publiées que les études négatives
Biais de publication
• Un essai peut être positif à tort (risque alpha)
• Exemple d'un traitement sans efficacité
• Risque alpha = 5%
Essais réalisés Essais publiés
E. positifs 3 3
E. négatifs 8 0
Méta-analyse négative Méta-analyse positive
UE6 - Médicament
Représentativité de l’échantillon
Population
Traitement B
Traitement A
Hypothèse : Traitement A = Traitement B ?
Observations / mesures
Comparaison : statistique
Analyse Interprétation
Echantillon
Sources information sur médicaments
Article original
Conférence consensus Enseignement universitaire
Publicité
Fiches bon usage
RCP
Industrie pharmaceutique
Synthèse
Conclusions pour la pratique courante ?
Le plan
I. Bon usage du médicament
I-1. Définition
I-2. Référentiels
I-3. Médecine fondée sur les preuves
II. Iatrogenèse médicamenteuse
II-1. Définition
II-2. Effets indésirables des médicaments
II-3. Interactions médicamenteuses
II-4. Surdosage et toxicité des médicaments
II-5. Dépendance et tolérance
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Iatrogenèse
• Définition
– Ensemble des conséquences indésirables ou négatives sur l’état de santé individuel ou collectif de tout acte ou mesure pratiqués ou prescrits par un professionnel habilité et qui vise à préserver, améliorer ou rétablir la santé
• Synonyme
– Iatrogénie
UE6 - Médicament 47
Iatrogenèse médicamenteuse
• Pas obligatoirement la conséquence
– d’un mauvais usage du médicament
– d’une erreur de prescription
• Proportionnelle à la consommation de médicament
– 120 000 hospitalisations / an
– 8 000 à 13 000 décès / an en France
Le plan
I. Bon usage du médicament I-1. Définition I-2. Référentiels I-3. Médecine fondée sur les preuves
II. Iatrogenèse médicamenteuse II-1. Définition II-2. Effets indésirables des médicaments II-3. Interactions médicamenteuses II-4. Surdosage et toxicité des médicaments II-5. Dépendance et tolérance
UE6 - Médicament 49
Effets indésirables des médicaments
• toute réaction non recherchée apparaissant fortuitement chez l’homme
• avec des médicaments
– administrés à posologie normale
– et utilisés à des fins • prophylactiques,
• diagnostiques,
• ou thérapeutiques
CRPV
UE6 - Médicament 50
Effets indésirables des médicaments
Type A Type B
Lien avec propriétés
pharmacodynamiques fréquent rare
Incidence élevée faible Gravité faible sévère
Dépistage avant AMM fréquent rare
(cf. cours pharmacovigilance)
Le plan
I. Bon usage du médicament I-1. Définition I-2. Référentiels I-3. Médecine fondée sur les preuves
II. Iatrogenèse médicamenteuse II-1. Définition II-2. Effets indésirables des médicaments II-3. Interactions médicamenteuses II-4. Surdosage et toxicité des médicaments II-5. Dépendance et tolérance
UE6 - Médicament 52
Interactions médicamenteuses
• Définition
– Changement dans l’intensité ou la durée de la réponse de l’organisme à un médicament en présence d’un autre médicament
• Conséquences potentielles
– Apparition ou aggravation effet indésirable
– Moindre efficacité des traitements
UE6 - Médicament 53
Interactions médicamenteuses
• Situations à risques
– Médicament avec index thérapeutique étroit • Faible différence entre concentration efficace et
concentration toxique
– Médicaments avec relation dose / effet importante
– Polymédication • Nombreuses prescriptions et auto-médication
– Sujet âgé
D’ordre pharmacodynamique
D’ordre pharmacocinétique
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Interactions médicamenteuses
Modification de l’effet des médicaments sans modification de leur concentration
Un médicament affecte l’absorption, la distribution,
le métabolisme ou l’élimination d’une autre molécule
• Antagonisme
– L'effet de 2 médicaments est opposé
• Synergie
– L'effet de 2 médicaments est potentialisé
– Exemple des antimigraineux ergotamine et tryptans : Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral
UE6 - Médicament 55
Interactions d’ordre pharmacodynamique
UE6 - Médicament
56
Antagonisme ß-2 agoniste / ß-bloquant
Salbutamol Propranolol
Bronchodilatation Bronchoconstriction
ß-2 agoniste ß-bloquant
Récepteur ß-2 adrénergique
UE6 - Médicament 57
Interactions d’ordre pharmacocinétique
• Antiacides
- Indication : Brûlures d’estomac
- Pas d’absorption digestive
- Diminution absorption digestive des médicaments administrés simultanément (ex. : corticoïdes)
Absorption
• Seule la concentration libre de médicament est active
• Déplacement médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques et dont la distribution est limitée à ce secteur – Augmentation fraction libre active : risque surdosage
• Association antivitamine K (anticoagulant) et Aspirine (antiagrégant plaquettaire) – Risque hémorragique
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Interactions d’ordre pharmacocinétique
Distribution
UE6 - Médicament 59
Interactions d’ordre pharmacocinétique
Distribution
Médicament 1
Médicament 2
Protéine de transport
M2 déplace M1 de son site de fixation Augmentation de la forme libre active de M1
• Nombreux médicaments
– métabolisés dans le foie par enzymes hépatiques
– interagissent avec enzymes hépatiques
• Induction enzymatique
– Augmentation, par une substance, de la vitesse de biotransformation d’un médicament par un processus lié au système des cytochromes P450
– i.e. accélération de la transformation des médicaments
• Inhibition enzymatique
– Diminution, par une substance, de la vitesse de biotransformation d’un médicament par un processus lié au système des cytochromes P450
UE6 - Médicament 60
Interactions d’ordre pharmacocinétique
Métabolisme
UE6 - Médicament 61
Cytochrome P450 (CYP)
• Définition – Enzymes ubiquitaires intervenant dans le métabolisme de
substrats endogènes ou exogènes, notamment médicamenteux
• Classification – Familles : CYP1-2-3
– Sous-familles : CYP1A -2C -2D -3A
• Principaux CYP impliqués dans le métabolisme des médicaments – CYP1A2, CYP2C8, CYP2D6
– CYP3A4 +++
• environ 50% des médicaments
UE6 - Médicament 62
Inducteurs enzymatiques
• Médicaments
– Anti-épileptiques • Barbituriques (phénobarbital), phénytoïne, carbamazépine
– Antituberculeux • rifampicine
– Antirétroviraux • efavirenz, névirapine
• Toxiques xénobiotiques
– alcool chronique, benzopyrène (tabac), pesticides
UE6 - Médicament 63
Inhibiteurs enzymatiques
• Médicaments
– Antibiotiques : Macrolides • Clarithromycine
– Antimycosiques • itraconazole
– Anti-rétroviraux • indinavir, ritonavir, saquinavir
• Aliments
– Jus de pamplemousse
• Compétition lors de l’élimination de certains produits
• Ex. : Immunosuppresseur + AINS
– Risque aggravation des effets indésirables hémato du méthotrexate
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Interactions d’ordre pharmacocinétique
Élimination
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Prévention des interactions médicamenteuses
• Connaissance des médicaments
– Pharmacodynamie
– Pharmacocinétique
• Limiter les prescriptions
– Le strict nécessaire +++
• En cas de doute
– Dictionnaire
– Site internet AFSSAPS
Le plan
I. Bon usage du médicament I-1. Définition I-2. Référentiels I-3. Médecine fondée sur les preuves
II. Iatrogenèse médicamenteuse II-1. Définition II-2. Effets indésirables des médicaments II-3. Interactions médicamenteuses II-4. Surdosage et toxicité des médicaments II-5. Dépendance et tolérance
UE6 - Médicament 67
Centres antipoison et de toxicovigilance (CAPTV)
• Services des CHU
• information sur risques toxiques – auprès professionnels de santé et public,
– tous les produits existants
• médicamenteux, industriels et naturels
• aide par téléphone – diagnostic, prise en charge et traitement des intoxications
• Participation active à la toxicovigilance – Surveillance effets toxiques pour l’homme d’un produit, d’une
substance ou d’une pollution,
– actions d’alerte, prévention, formation et information
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Surdosage et toxicité des médicaments
• Circonstances de survenue – Intoxication médicamenteuse volontaire
– Usage anormal accidentel
– Erreur de prescription
• Facteur favorisant – Insuffisance rénale et/ou hépatique
– Interactions médicamenteuses
– Polymorphisme génétique
• Hyperproduction métabolite toxique
- Pharmacologie : Doses thérapeutiques - Toxicologie : Doses supra-thérapeutiques
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Exemple du surdosage en Aspirine®
• Acide acétylsalicylique – acide faible
– élimination rénale
– forme non ionisée : réabsorption tubulaire par diffusion passive
• Signes – bourdonnements d’oreille, céphalées, vertiges
– acidose métabolique, coma
• Dosage plasmatique médicament
• Diurèse alcaline provoquée avec bicarbonates – Acide faible en milieu alcalin : forme ionisée prédominante
– Forme ionisée non réabsorbée augmentation élimination
Le plan
I. Bon usage du médicament I-1. Définition I-2. Référentiels I-3. Médecine fondée sur les preuves
II. Iatrogenèse médicamenteuse II-1. Définition II-2. Effets indésirables des médicaments II-3. Interactions médicamenteuses II-4. Surdosage et toxicité des médicaments II-5. Dépendance et tolérance
UE6 - Médicament 71
Dépendance
• Pharmacodépendance – perte de liberté de s’abstenir du médicament
• Dépendance psychique – désir irrépressible de répéter les prises pour retrouver les effets
liés au produit
• Dépendance physique – apparition troubles physiques parfois intenses lorsque
l’administration du produit est suspendue (sevrage)
– et/ou reprise symptomatologie de manière exacerbée (effet rebond)
• Exemples – Opiacés, benzodiazépines
UE6 - Médicament 72
Centres d’Évaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance (CEIP)
www.pharmacomedicale.org
• Déclaration des cas d’abus ou de dépendance grave - obligatoire pour les médecins - appel CEIP régional ou remplir une fiche
UE6 - Médicament 73
Tolérance
• Définition
– Diminution des effets d’une dose fixe du produit au fur et à mesure que se répète son administration
• Conséquences
– augmentation des posologies afin de retrouver l’effet pharmacologique recherché
– Auto-médication
• Exemple
– benzodiazépines
UE6 - Médicament 74
• Bon usage du médicament
– Pré-requis : Diagnostic médical précis
– Connaître les médicaments • Pharmacologie, rapport bénéfice / risque
– Choix thérapeutiques • Hiérarchiser les prescriptions médicamenteuses
• Formes galéniques adaptées
• Objectifs thérapeutiques réalistes
– Attention au risque d’interactions médicamenteuses
– Surveillance thérapeutique rigoureuse
– Réévaluer régulièrement la prescription
LES POINTS ESSENTIELS
LES POINTS ESSENTIELS
• Iatrogenèse médicamenteuse
– Problème de santé publique en France
– Corrélée à la consommation de médicaments
– Différentes formes • Effets indésirables des médicaments
• Interactions médicamenteuses
• Surdosage et toxicité des médicaments
• Dépendance et tolérance
– Prévention : Respect des règles de bon usage du médicament