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1
Inflammation de l’intestin du prématuré : les biomarqueurs fécaux
Nathalie Kapel, Florence Campeotto
Laboratoire de Coprologie, GH Pitié-Salpêtrière, Paris
Service des Explorations Fonctionnelles Digestives, Hôpital Necker, Paris
EA4065 « Ecosystème Intestinal, Probiotiques, Antibiotiques », Faculté de Pharmacie,
Paris
Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014
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2
Stade Ia
Signes généraux : léthargie, bradycardies, apnées, instabilité thermique
Signes digestifs : résidus, vomissements, distension abdominale
ASP : normal ou simple dilatation des anses
Stade Ib Signes généraux : idem au stade Ia
Signes digestifs : idem + rectorragies
ASP: idem Ia
Stade IIa
Signes généraux : idem Ib
Signes digestifs : idem Ib + absence de bruits intestinaux
ASP: distension des anses, iléus, pneumatose
Stade IIb Signes généraux : idem + acidose et thrombopénie modérée
Signes digestifs : distension abdominale marquée, paroi inflammatoire
ASP: idem IIa + pneumatose portale
Stade IIIa Signes généraux : idem IIb + Choc, apnées-bradycardies sévères, acidose
mixte sévère, CIVD
Signes digestifs : idem IIb + signes de péritonite, distension abdominale
majeure ASP: idem IIb + ascite
Stade IIIb Signes généraux : idem IIIa
Signes digestifs : idem IIIa
ASP: idem IIb + Pneumopéritoine
Signes cliniques, radiologiques et biologiques des ECUN (Bell 1978)
CRP : sensible mais peu spécifique (notamment stades précoces), SAA
PAF : résultats encourageants mais uniquement des études cliniques préliminaires
avec une méthode peu accessible Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014
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3
= une réponse inflammatoire dérégulée de l'intestin du nouveau-né à des
bactéries luminales
Physiopathologie de l’entérocolite ulcéro-nécrosante
Prématurité
Motilité et
digestion
Immaturité intestinale
Régulation
circulatoire
Fonction
de barrière
Réponse
immunitaire
Hypoxie
Ischémie
Colonisation
bactérienne
anormale
Alimentation entérale
ECUN
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4
les IgA sécrétoires: marqueurs de la réponse immunitaire muqueuse
Structure des IgAs
- 2 monomères d’IgA
- Pièce J
- Composant Sécrétoire (= reliquat du récepteur polyIg)
Plasmocytes muqueux
-IgA : 80% (IgA1: grêle +++; IgA2: colon +++ avec résistance aux protéases)
-IgM : 15%
-IgG : 5%
Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014
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5
Supplémentation par Bifidobacterium lactis Bb12 chez les prématurés
(Mohan et al., 2008) Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014
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6
Composés cationiques antibactériens = barrière peptidique
Réponse à des
stimuli bactériens
ou cholinergiques
(D’après N. Cerf-Bensussan, Inserm U793) Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014
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7
J8
Milieu E : addition sels
Système immunitaire muqueux naïf et immature
Hyperperméabilité intestinale
MAIS infections rares
Rôle probable de la
réponse immunitaire innée
Activité antimicrobienne chez le nourrisson
(Kai-Larsen et al., 2007)
Strepto B
le méconium et les selles contiennent certains peptides antibactériens
(LL-37, HD-5, lysozyme and HNPs….)
H : Induction par alimentation (lactose/galactose) et butyrate + microbiote Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014
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8
HBD2 mesurable chez les nouveau-nés avec valeurs élevées comparativement aux
enfants et adultes (Kapel et al., 2009; Langhorst et al., 2007)
il existe un processus actif précoce induisant la sécrétion d’HBD2 qui pourrait être le
reflet de la stimulation de la fonction de barrière liée à la mise en place du microbiote
intestinal et/ou à la présence d’Ag d’origine alimentaire
Intérêt potentiel au cours des ECUN (Campeotto et al., 2010) Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014
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9
(Jenke et al., 2012)
HBD2 12-72h avant l’apparition
des signes cliniques d’ECUN
HBD2 à l’apparition des signes
cliniques d’ECUN, stade 2
• précoce d’HBD2 au cours des ECUN modérées
réponse immunitaire innée adaptée
Biomarqueur précoce ? MAIS PAS DE REPONSE CHEZ LES ECUN SEVERES
Marqueur de bon pronostic ?
Mécanisme : expression dépendante de la voie TLR4 (LPS) Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014
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Calprotectine • Glycoprotéine de 36 kDa (Famille de protéines S-100)
• Protéine de liaison au Ca2+ et au Zn2+
changements conformationnels
résistance vis-à-vis de la protéolyse intestinale
• Protéine majeure du cytosol des PNN Activité antimicrobienne/antifongique par chélation du Zn2+
Régulation des réponses immuno-inflammatoires muqueuses
par inhibition des métalloprotéases Zn2+-dépendantes
Activité pro-apoptotique
- secrétée lors de l’activation des PNN et macrophages
- libérée par apoptose ou par nécrose
(Striz et al., 2004, Ton et al., 2000; Van Rheenen et al., 2010)
marqueur de diagnostic de l’inflammation intestinale
chez l’adulte et l’enfant
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Marqueur de l’inflammation intestinale
(Tibble et al., 2000)
concentration proportionnelle à la migration des PNN vers la lumière
intestinale
Corrélation entre le dosage de la calprotectine et la 111In-scintigraphie
chez 22 patients atteints de MC (35 déterminations) r = 0,80, p<0,001 avec mesure de débit de calprotectine sur 96h
r = 0,70, p<0,001 avec mesure de la calprotectine sur un échantillon Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014
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12 12
Calprotectine en pédiatrie
(Rugtveit et al., 2002).
Calprotectine fécale
chez 115 enfants sains
Concentrations élevées avec
variations inter-individuelles +++
durant les premières
semaines de vie
Hypothèse :
-hyperperméabilité intestinale
-Réponse à l’implantation du microbiote
-Réponse à la mise en place de l’alimentation
(Recueil sur couche : variation < 30%)
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La calprotectine fécale chez le nouveau-né
Nouveau-nés à terme et prématurés:
Taux élevés avec variations inter-individuelles +++
• dès la naissance dans le méconium: 145 µg/g ±78 (Laforgia et al, 2003)
• au cours du 1er mois de vie (Nissen et al, 2004; Campeotto et al, 2004; Josefsson et al, 2007)
et similaires à ceux des enfants porteurs de MICI
• pas de corrélation entre le sexe, l'âge gestationnel, le poids de naissance, le
mode d’alimentation
Médianes de la calprotectine:
11 prématurés (AG 31SA): 150µ/g (81-221)
16 nouveau-nés à terme: 235µg/g (172-2880)
21 enfants sains âgés (7 ans): 17µg/g (7-41)
18 enfants atteints de MICI (14 ans): 237µg/g
(40-8575)
(Nissen et al, JPGN, 2004) Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014
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(Campeotto et al., 2007)
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(Yang et al., 2008; Rougé et al., 2010)
47 NNés prématurés (29♂, 18♀)
AG: 29 SA (IQ : 27-29 SA)
PN: 1100 g (IQ : 880-1320g)
14 NNés prématurés (29♂, 18♀)
AG: 26,6 ± 2,1 SA
PN: 982 ± 289 g
• calprotectine fécale lors de l’apparition de signes d’entéropathie
Calprotectine > 350 µg/g : signe de gravité (NEC-like symptoms)
• La calprotectine est corrélée positivement avec la nécessité d’un arrêt
alimentaire (p < 0,001)
Seuil de risque : 200 µg/g
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Suivi de la souffrance digestive chez le nourrisson
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(Baldassarre et al., 2010)
Conclusion :
• La calprotectine fécale est augmentée chez
les nourrissons ayant des rectorragies avec
une colite liée à une APLV
• Efficacité d’un hydrolysat extensif de
caséine + Lactobacillus GG
comparativement à l’hydrolysat seul
(n = 30) (n = 32)
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La calprotectine fécale chez le prématuré avec pathologie intestinale grave
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Augmentation du taux de calprotectine fécale chez des prématurés avec pathologie
digestive sévère
7 prématurés (ECUN, perforation digestive) taux > 2000 µg/g
(Josefsson et al. , 2007) Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014
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Calprotectine en Néonatologie : un marqueur de souffrance intestinale ?
126 nouveau-nés prématurés (75 ♂, 51♀) : 312 échantillons
Age gestationnel : 33 SA (25,7-35) ; poids de naissance: 1760 g (730-2750)
Témoins
sains
Entéropathie ECUN
Calprotectine
(µg/g)
1000
4000
2000
3000
0
5000
(Campeotto et al., 2009; Kapel et al. 2010)
ECUN
vs
Entéropathie ASC : 0,89
636 µg/g (Sn=0,72 ; Sp=0,95)
2000 µg/g :
Sn=0,3 ; Sp=1,00
Témoins
vs
atteinte digestive ASC : 0,79
363 µg/g (Se=0,65 ; Sp=0,82)
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PHRC 2012 « CALPROPREMA »
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Objectif principal : Etablir un score précoce et rapide de dépistage de
l’entéropathie du prématuré (< 33 SA), objectivée par un arrêt alimentaire
supérieur à 48h, intégrant des paramètres cliniques, biologiques (CRP,
procalcitonine, calprotectine) et radiologique (ASP).
Méthodologie : Etude de cohorte multicentrique prospective incluant des
nouveau-nés prématurés nés à < 33 semaines d’aménorrhée Etude multicentrique : 1. Hôpital Necker (Dr JF Magny, Pr A. Lapillonne)
2. Hôpital Trousseau (Pr D Mitanchez)
3. Hôpital de Poissy (Pr P Boileau)
Suivi de 125 nouveau-nés dans 3 centres Suivi hebdomadaire des données cliniques et biologiques (radiologiques) jusqu’à
la sortie de l’hôpital
naissance sortie Entéropathie/ECUN
Critère de jugement : décision d’un arrêt de l’alimentation entérale pendant
une période > 48h Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014
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Score Calpropréma : résultats en 2015
Kapel N, GENIF GUIGOZ 2014
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Merci de votre attention !