Infezione da HIV

Inquadramento clinico

Seminari di Medicina del Lavoro

Parma, 26 Maggio 2017

dr. Anna Degli Antoni

Ritardodiagnos,coeLatePresenters

•  LatePresenters(LP)=personecheaccedonoaiserviziconunnumerodiCD4+<350/mmc(oconunquadroclinicodiAIDSindipendentementedalnumerodiCD4+)

•  AdvancedHIVDiseasePresenters(AHDP)=personecheaccedonoaiserviziconunnumerodiCD4<200/mmc

New HIV diagnoses, by CD4 cell count per mm3 at diagnosis and transmission mode, EU/EEA, 2014

6Source:ECDC/WHO(2015).HIV/AIDSSurveillanceinEurope,2014

>500cells/

mm3

200to<350cells/mm3

<200cells/mm3

350to<500cells/mm3

Figura2.IncidenzadellenuovediagnosidiinfezionedaHIV,pergenere,annodidiagnosiecoperturadelsistemadisorveglianza

(2010-2014)

Figura7.NumerodellenuovediagnosidiinfezionedaHIV,permodalitàditrasmissioneeannodidiagnosi(2010-2014)

>50%40to50%30to<40%

<30%

Notincludedornotrepor,ng

Liechtenstein

LuxembourgMalta

Non-visiblecountries

Proportion of HIV cases diagnosed late (CD4<350 cells/mm3), 2014, EU/EEA

*AmongcaseswithCD4countatdiagnosisreportedSource:ECDC/WHO(2015).HIV/AIDSSurveillanceinEurope,2014

MarcusJ,etal,CROI2016.Boston,MA.Oral54

12

NarrowingtheGapinLifeExpectancyforHIV+versusHIV-Subjects

Kaisercohortdatafrom1996-2011evaluaLnglifeexpectancybetweenHIV+(n=25,768;46%onARTatBL)andHIV-(n=257,600)subjects

•  Mortalityrateof1,827vs.326per100,000person-years,respec,vely•  Abridgedlifetableswereusedtoes,mateyearsofliferemainingatage20

KaiserLifeExpectancyCohort

▪  EvenwithearlyARTiniLaLon,alifeexpectancygapremainsbetweenHIV+andHIV-subjects.

▪  MiLgaLonofriskfactors,likesmoking,mayfurtherreducethesurvivaldisparity.

Expectedyearsofliferemainingatage20(95%confidenceinterval)

HIV+ HIV- Difference Pvalue

Overall 49.3 62.3 13.1(11.5-14.6) <0.001

54.5 62.3 7.9(5.1-10.6) <0.001

+NohepaLLsBorC 55.4 62.6 7.2(4.4-10.0) <0.001

+Nodrug/alcoholabuse 57.2 63.8 6.6(3.9-9.3) <0.001

+Nosmoking 58.9 64.3 5.4(2.2-8.7) <0.001

.

Definizione

-Infezione virale che determina una progressiva riduzione delle difese immunitarie cellulo-mediate

fino alla comparsa di infezioni dette opportunistiche o neoplasie maligne di tipo insolito (AIDS o sindrome da immunodeficienza acquisita )

1.   Binding2.   Fusion3.   Uncoating

4.   Reversetranscription

5.   Integration

6.   Transcription

7.   Translation

8.   Assembly&

budding

9.   Maturation

0,67Scambio dispositivi iniezione

0,3Puntura con ago

0-0,04Rapporto orale recettivo

0,06Rapporto anale insertivo

0,03-0,09Rapporto vaginale insertivo

0,1-0,2Rapporto vaginale recettivo

0,1-3Rapporto anale recettivo

90-100Trasfusione ( 1 unità )

Rischio % per singola esposizione

Tipo di esposizione

Rischio di trasmissione dopo esposizione a fonteHIV positiva

BASHH Guidelines, Internat ional Journal of STD&AIDS 2006;17:81-92

Naturalhistoryofhumanimmunodeficiencyvirus(HIV)infec,on.

Classificazione CDC Atlanta 1993

A1 B1 C1

A2 B2 C2

A3 B3 C3

Stadio A Stadio B Stadio C

>500

499-200

<200

! 

! ! ! ! ! 

Infezione acuta (PHI)

piùraramente:candidosi,meningoencefalite,ulcerazionimuco-cutanee,s.Guillain-Barrè,etc

Stadio B

•  Febbre:intermittente o continua, che dura da più di un mese e non dipende da altre patologie

•  Diarrea:persistente per più di un mese •  Calo ponderale:>10% del peso corporeo •  Anemia •  Leucopenia •  Piastrinopenia •  Quadri clinici identificativi:candidosi orale o oro-faringea leucoplachia orale villosa herpes zoster multidermatomerico condilomatosi genitale

Stadio C •  Infezioni fungine:polmonite da pneumocistis Jiroveci,candidosi

(esofagea, broncopolmonare, disseminata), criptococcosi extrapolmonare, istoplasmosi, coccidioidomicosi

•  Infezioni virali:citomegalovirosi disseminata o retinica. Herpes simplex disseminato, PML (leucoencefalite multifocale progressiva)

•  Infezioni protozoarie:toxoplasmosi cerebrale, criptosporidiasi intestinale, isosporiasi intestinale

•  Infezioni batteriche:polmoniti batteriche ricorrenti, sepsi da salmonella recidivanti, micobatteriosi atipiche, tubercolosi

•  Neoplasie HIV correlate:sarcoma di Kaposi, LNH, linfoma cerebrale primitivo, carcinoma invasivo della cervice uterina

•  Patologie direttamente causate da HIV:AIDS dementia, Wasting syndrome

Diagnosi di base

-linfociti CD4+, CD8+, rapporto CD4/CD8 -carica virale al baseline (HIV-RNA copie/ml) -mutazioni genomiche associate a farmocoresistenza al baseline -HLAB5701 -tropismo virale (CCR5 tropico vs.CXCR4 tropico) -coinfezioni virus epatitici -MTS

Tests virologici

•  Evidenziano la presenza del virus o di sue componenti

•  Non ruolo diagnostico(in generale) ma di inquadramento clinico-terapeutico

•  HIV-RNA al basale e in corso di terapia ( “ la

carica virale “ )

•  Genotipo virale (farmacoresistenza )

•  Tropismo virale

TESTS DI RESISTENZA

Possono essere fenotipici o genotipici In genere si usa il test genotipico (più facile, economico, etc ) Dall’analisi della sequenza genomica si evidenziano possibili mutazioni associate a resistenza ai farmaci La comparsa di mutazioni è espressione della pressione selettiva esercitata dai farmaci Il test va sempre eseguito alla prima diagnosi, prima dell’inizio della terapia, prima di un cambio di terapia in caso di fallimento

FARMACI ANTIRETROVIRALI NRTI NNRTI PI inibitori

entry/fusione inibitori integrasi

zidovudina nevirapina saquinavir maraviroc raltegravir

didanosina efavirenz fosamprenavir enfuvirtide elvitegravir

lamivudina etravirina lopinavir/rit dolutegravir

stavudina rilpivirina atazanavir*

abacavir tipranavir

tenofovir darunavir*

emtricitabina *ritonavir/cobi

zalcitabina nelfinavir

TAF(tenofovir alafenamide)

indinavir

infase3uninibitoredell’aiachmenteunodellamaturazione,longac,ngdrugs,etc

ARTeligibility:5policyscenarios

CD4≤200

CD4≤350

CD4≤350+TasP

CD4≤500

AllHIV+

1 2 3 4 5

Estimated millions of people eligible for ART (2014)

30m. 36.9m.

Recommended since 2003

Recommended since 2010

Incremental approach 2012

Treat ALL + indications for ART at any CD4

2013guidelines

2015guidelines

Trattamento precoce

vantaggio clinico vantaggio epidemiologico

STARTStudyDesignHIV-infected individuals who are ART-naïve with

CD4+ count > 500 cells/mm3

Immediate ART Group

Initiate ART immediately following randomization

N=2,326

Deferred ART Group

Defer ART until CD4+ count drops to <350 cells/mm3 or AIDS develops

N=2,359

We use data accrued through May 27, 2015, when the START study results were unblinded

Primary endpoint: •  Serious AIDS •  Serious non-AIDS conditions

CVD (stroke, MI, revascularization), ESRD, decompensated liver disease, non-AIDS cancer

•  All-cause death

HIV is a systemic disease affecting multiple body systems

www.thelancet.comVol384July19,2014

Co-morbidities in HIV patients are relevant

Age distribuition of HIV-positive partecipants in the D.A.D. Study

155ptsetàmedia57anni(54-62)94%maschiviremiaundetectableda>3anni

Tassi di CVD più alti nei pazienti HIV positivi

L’aumento del rischio permane anche dopo aver corretto per i più tradizionali fattori di rischio quali DM, HTN e iperlipemia L’aumento del rischio permane anche nei pazienti in soppressione virologica I drivers della CVD negli HIV+ includono la combinazione di più fattori fra cui la più alta prevalenza di rischi tradizionali(es.fumo) e non tradizionali(es.stress), gli effetti della ART e gli effetti dello stesso HIV

FreibergMS,etal.JAMAInternalMedicine.2013;173:615-622

Fattori implicati nella genesi del CVD nei pazienti HIV Positivi

rischitradizionali tossicitàdaART coinfezioni

anvazionemonoci,caemacrofagica

cascataproinfiammatoriaeprocoagulante

infiammazionecronica

CVD

Crowe,IAS2014

GUIDELINESVersion 8.1October 2016English

hip://www.hiv-druginterac,ons.org(UniversityofLiverpool)

GUIDELINESVersion 8.1October 2016English

FARMACI ANTIRETROVIRALI NRTI NNRTI PI inibitori

entry/fusione inibitori integrasi

zidovudina nevirapina saquinavir maraviroc raltegravir

didanosina efavirenz fosamprenavir enfuvirtide elvitegravir

lamivudina etravirina lopinavir/rit dolutegravir

stavudina rilpivirina atazanavir*

abacavir tipranavir

tenofovir darunavir*

emtricitabina *ritonavir/cobi

zalcitabina nelfinavir

TAF(tenofovir alafenamide)

indinavir

infase3uninibitoredell’aiachmenteunodellamaturazione,longac,ngdrugs,etc

ART and Effects on Lipids

TDF ABC RAL DTG

ATV/RTV or ATV/COBI DRV/RTV or DRV/COBI EVG/COBI

EFV RPV ETV

FATTORI DA CONSIDERARE NELLA SCELTA INIZIALE DELLA TERAPIA

Correla,afarmaciecombinazioni

Clinici/diagnos,ci

Nonclinici

efficaciavirologicaefficaciaimmunologica

compaiezza/convenienzatossicità/tollerabilità

potenzialiinterazionifrafarmacibarrieragene,ca

condizioneclinicaAidsdefinenteoaltrovalorecaricaviraleplasma,ca

presenzadiresistenzaviraletrasmessaeventualepresenzaalleleHLAB5701

valutazionepreparazionedelpazienteallaterapiavalutazionecontestodipopolazione/condizione

HIV-1discovered

ZDVmonotherapy

TripleDrugTherapy

SingleTabletRegimens

TheIntegraseEra

LongAc,ngTherapy?

?????

1983 1987 1996 2006 2012-13 2020 2025

AnLretroviralTherapy:TheFuture

Trattamento precoce

vantaggio clinico vantaggio epidemiologico

nolinkedHIVtransmissionsobservedwhenindexpartecipantstably

suppressedonART

earlyARTassociatedwitha93%lowerriskoflinkedpartnerinfecLonthanwasdelayedART(hazardra,o0.07;95%CI,0.02

to0.22)

HPTN 052: ART for Prevention of HIV Transmission in Serodiscordant Couples

•  International, randomized, controlled trial

Stable, healthy, sexually active, HIV-discordant couples with CD4+ cell

count 350-550 cells/mm3

(N = 1763 couples)

EarlyARTArmIni,ateARTimmediately

(n=886couples)

DelayedARTArmIni,ateARTatCD4+cellcount

≤250cells/mm3oratdevelopmentofAIDS-definingillness(n=877couples)

Cohen MS, et al. IAS 2015. Abstract MOAC0101LB. Slidecredit:clinicalop,ons.com

HPTN 052: Key Results

•  N = 46 linked HIV transmissions to HIV-negative partner observed[1]

–  Overall 93% reduction in risk of transmission with early therapy

•  N = 8 linked partner infections diagnosed after index partner started ART[1]

–  Recently initiated ART (n = 4)

–  Virologic failure (n = 4)

•  No linked HIV transmissions where index partner suppressed on ART[1]

•  Rate of unlinked infections similar between arms: 0.32/100 PY early ART vs 0.29/100 PY delayed ART[1]

1. Cohen MS, et al. IAS 2015. Abstract MOAC0101LB. 2. Sabin D, et al. IAS 2015. Abstract TUPEB285.

Linked HIV Transmission

Lin

ked

Par

tner

Infe

ctio

ns

(n)

2011-2014

43

Overall 2005-2011

3

36

1

7

2

Delayed ART Early ART

!  ForptsinearlyARTgroupwhoexperiencedtxfailure(n=85),resistanceincreasedfrom8.2%atBLto35.3%atfailure;higherBLHIVRNAlevelswereassociatedwithnewresistanceatARTfailure(P=.005)[2]

50

40

30

20

10

0

Slidecredit:clinicalop,ons.com

EACS Advanced HIV course September 2009

25-35%inutero (majoritylate) 65-75%peripartum

Whendoestransmissionoccur?Non-breasveedingpopula,onsinutero

Overall cumulative risk MTCT (without antiretroviral drugs): 20-25% without breastfeeding

Peripartum Postpartum

rischio aggiuntivo con l’allattamento del 14% se infezione cronica, 29%

se infezione acuta

ACTG076(1994)

•  ANTEPARTUM: AZT 100 mg po 5x/die o AZT 300mg bid, iniziando alla 14-34 sett

•  INTRAPARTUM: dose iniziale di 2 mg/Kg ev in 1 ora + infusione continua di 1mg/Kg fino all’espletamento del parto

•  POSTPARTUM/NEONATO: 2mg/Kg po q 6 ore per 6 sett.; iniziando 8-12 ore dopo la nascita

EACS Advanced HIV course September 2009

The pivotal PACTG 076 Connor EM et al, NEJM 1994, 331: 1173-1180

66% reduction in transmission rate

Obiettivo della terapia in gravidanza •  Ottenere la piena soppressione virologica il prima possibile, entro

il terzo trimestre e comunque al parto In caso di carica virale <50c/ml alla 32-34 settimana, se non complicanze ostetriche o recente cesareo,

Linee Guida Italiane Simit Dicembre 2016

Analizzate 3590 gravidanze, 1553 (53,8%)Italiane, 540 le donne con più di una gravidanza pari al 15,0% del totale Età media 32,2 anni(14-49), nel 76,1% infezione contratta per via sessuale Nel 23,1% la diagnosi di HIV è stata successiva alla data dell’U.M. La gravidanza è stata pianificata nel 30,7% Terapia antiretrovirale nel 1 trimestre:63,6% 2 trimestre:90,7% 3 trimestre:95,0% Infezioni verticali:24 casi dall’inizio della sorveglianza(1,4%) Se in terapia <1%

periododisorveglianza2001-2015

grazie!