infecciones por hongos en pacientes inmunocomprometidos

Medicine. 2014;11(58):3435-43 3435

Infecciones por hongos en pacientes inmunocomprometidosJ.A. Herrero Martínez, A. Hernández Torres, E. García Vázquez y J. Gómez GómezServicio de Medicina Interna-Infecciosas. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España. Departamento de Medicina Interna. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Murcia. España.

ResumenEn las últimas décadas las infecciones fúngicas se han convertido en una de las principales cau-sas de morbimortalidad en sujetos inmunocomprometidos. El principal factor para ello es el au-mento de sujetos sometidos a terapias inmunosupresoras cada vez más agresivas. Estas infeccio-nes conllevan un mal pronóstico, probablemente relacionado con la escasez de manifestaciones clínicas hasta que la infección está muy avanzada, las dificultades en el diagnóstico que a menudo retrasan el inicio de un tratamiento antibiótico adecuado y la ausencia de terapéuticas antifúngi-cas óptimas para ellas. En general, se considera que para el éxito en el manejo de estos pacientes es preciso una monitorización clínica y microbiológica estrecha, una actitud diagnóstica agresiva, el inicio precoz de los tratamientos antifúngicos activos y, si es posible, una mejoría de la inmuni-dad de los pacientes bien a través de reducción de la medicación inmunosupresora o estimulándo-la farmacológicamente.

AbstractInfections by fungus in immunocompromised patients

In recent decades, fungal infections have become one of the main causes of morbidity and mortality in immunocompromised patients. The primary reason for this is the increased number of patients undergoing increasingly aggressive immunosuppressive therapies. These infections entail a poor prognosis, which is probably due to the scarcity of clinical manifestations until the infection is highly advanced, the difficulties in diagnosing the condition (which often delay the initiation of appropriate antibiotic treatment) and the lack of optimal antifungal therapies for these infections. In general, it is believed that in order to successfully manage the care of these patients, close microbiological and clinical monitoring is required, along with an aggressive diagnostic approach, early initiation of active antifungal treatments and (if possible) improvement of the patients’ immunity either by reducing the immunosuppressive medication or through pharmaceutical stimulation.

Palabras Clave:

- Aspergilosis

- Zigomicosis

- Fusarium

- Profilaxis antifúngica

- Azoles

- Anfotericina B

Keywords:

-Aspergillosis

- Zygomicosis

- Fusarium

- Antifungal prophylaxis

- Azols

- Anfotericin B

ACTUALIZACIÓN

Introducción

Las infecciones fúngicas están causadas predominantemente por especies de Candida y Aspergillus. Sin embargo, otras le-vaduras y mohos son capaces de producir infecciones en los seres humanos. Gran parte de ellos son patógenos oportunis-

tas que afectan a individuos inmunocomprometidos. En la mayoría de los hospitales, la incidencia de infecciones por estos hongos poco habituales ha ido aumentando1. Este he-cho probablemente es el resultado de varios factores:

1. Mayor capacidad de los laboratorios de microbiología para identificarlos.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (X)

2. Mayor índice de sospecha clínica.3. Cambios en las profilaxis antifúngicas empleadas en

diversas circunstancias.4. El aumento de sujetos inmunocomprometidos, con

una supervivencia cada vez mayor, que son susceptibles a es-tas infecciones (pacientes con sida, trasplante de órgano sóli-do, trasplante de médula ósea, regímenes quimioterápicos agresivos).

5. Realización cada vez mayor de procedimientos diag-nósticos y terapéuticos agresivos que rompen las barreras de defensa frente a la infección.

La mortalidad de estos cuadros es muy elevada. Las in-fecciones fúngicas eran hace unos 30 años la décima causa de muerte de etiología infecciosa y hoy en día se sitúan en quin-to o sexto lugar. Varios factores condicionan este hecho, y uno de los más determinantes es que para la gran mayoría de estas infecciones fúngicas no existen recomendaciones tera-péuticas firmemente establecidas debido a que su incidencia es escasa. Los únicos datos disponibles para evaluar la efica-cia de los fármacos antifúngicos son series retrospectivas y comunicaciones de casos aislados2. Por otro lado, tampoco existen unos criterios microbiológicos sólidos que permitan al menos tener una orientación inicial de las posibilidades de tratamiento y los parámetros que se emplean en muchas oca-siones no están validados con su correlación con la respuesta clínica.

En esta actualización vamos a centrarnos en las patolo-gías causadas por Aspergillus, haciendo también referencia a los cuadros que no afectan a individuos inmunocomprome-tidos, y a las infecciones por otros hongos oportunistas en receptores de trasplante y pacientes neutropénicos. Las in-fecciones oportunistas de los pacientes con sida son examina-das más en profundidad en otras actualizaciones de estas unidades temáticas.

Aspergilosis

Aspergillus es un hongo filamentoso ubicuo que se distribuye por todo el mundo y al que nos enfrentamos diariamente todos los seres humanos, inhalando las esporas que están en suspensión. El hongo es especialmente abundante en zonas húmedas, con material orgánico. Se han descrito cientos de

especies, pero las infecciones en los seres humanos están pro-ducidas por una veintena de ellas. Este número va creciendo, y en los últimos años se están describiendo cada vez con más frecuencia cuadros clínicos causados por nuevas especies emergentes. Sin embargo, la mayoría de las infecciones están producidas por: A. fumigatus (80-90 %), A. flavus (10 %), A. niger (1-2 %) y A. terreus (1-2 %). El hongo se adquiere mediante inhalación a través de los senos paranasales y los alvéolos, y si la carga fúngica es elevada se satura la barrera primaria y se produce la activación de elementos específicos e inespecíficos del sistema inmune (fig. 1). En su control es especialmente relevante la producción de interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), e interleucinas 2 y 12. Por tanto, cualquier factor que deteriore alguno de es-tos aspectos de los mecanismos de defensa va a favorecer la aparición de estas infecciones. Los factores de riesgo más habituales son la neutropenia, cualquiera que sea su causa, las neoplasias hematológicas, los fármacos inmunosupresores (incluyendo notablemente los tratamientos esteroideos pro-longados), el trasplante de órganos sólidos y las alteraciones en la anatomía normal de la vía aérea como los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, etc.3. Además de los factores dependientes del hués-ped, se han propuesto algunos factores de virulencia fúngicos que pueden influir en el desarrollo de enfermedad: adhesi-nas, pigmentos, toxinas, lipasa, proteasas.

A continuación vamos a examinar algunas de las enfer-medades en las que Aspergillus tiene algún papel como desen-cadenante (tabla 1)4,5..

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

Es una reacción inflamatoria muy compleja provocada por Aspergillus en el pulmón y las vías respiratorias. Afecta al 10 % de los pacientes con asma corticodependiente y al 6 % de los pacientes con fibrosis quística. Clínicamente se carac-teriza por tos, expectoración mucosa o mucopurulenta, dolor torácico, febrícula y disnea. En la radiografía de tórax los hallazgos son variables, desde radiografías que no presentan ninguna anomalía a la presencia de infiltrados transitorios o patrones intersticiales permanentes. Los criterios diagnós- ticos que se utilizan son: asma, hiperreactividad dérmica es-pecífica, elevación de IgE total, IgE e IgG antiaspergillus, precipitinas antiaspergillus, infiltrados pulmonares, bron-quiectasias centrales y eosinofilia periférica6. Para su trata-

Fig. 1. Mecanismos de defensa normales frente a las infecciones por Asper-gillus.

Plaquetas

Complemento

Macrófago

(destrucción por reacciones oxidativas)

Neutrófilo

Linfocitos Ty

Citoquinas

Complemento

Inmunoglobulinas

Conidias Hifas

TABLA 1Enfermedades en cuya patogenia participa Aspergillus

Asma

Alveolitis alérgica

Neumonitis eosinofílica

Granulomatosis broncocéntrica

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

Aspergiloma

Aspergilosis crónica necrotizante

Traqueobronquitis

Aspergilosis invasora (pulmonar, rinocerebral, endocárdica,...)

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INFECCIONES POR HONGOS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

miento se ha utilizado una mezcla de antifúngicos, por ejem-plo itraconazol o voriconazol durante 3 meses y esteroides por vía sistémica.

Traqueobronquitis aspergilar

Se trata de infecciones invasoras de la mucosa bronquial pero con escasa afectación del parénquima pulmonar. Pueden ser cuadros leves, pero con frecuencia producen afectación pseu-domembranosa extensa. Aparecen sobre todo en sujetos in-munocomprometidos, como trasplantados pulmonares, en-fermos con sida, leucemias y otros trasplantados. Un 10 % de los casos se han comunicado en inmunocompetentes. La clínica incluye tos, hemoptisis, disnea y fiebre. Los exámenes radiológicos (tomografía computadorizada -TC-) pueden ser normales, aunque lo habitual es que se detecten infiltrados peribronquiales. El aspecto broncoscópico con la presencia de pseudomembranas es muy típico, aunque se recomienda siempre realizar un estudio microbiológico para descartar la presencia de otros hongos como Scedosporimu que pueden producir cuadros similares7. Se recomienda el tratamiento con voriconazol por vía sistémica o anfotericina B liposomal por vía sistémica y en inhalación.

Aspergiloma

Los aspergilomas son cúmulos de hongos, detritus celulares, moco y fibrina que se forman en cavidades pulmonares (o en senos paranasales), insuficientemente drenadas. Conceptual-mente no debe haber invasión tisular. Suelen aparecer sobre defectos pulmonares preexistentes (cavernas, neoplasias, quistes, bullas, etc.) Un porcentaje significativo, en torno al 20 %, son asintomáticos, y en el resto de los pacientes suelen cursar con tos crónica no productiva y hemoptisis leve-mo-derada (70 %). La mortalidad es baja (2-10 %) y raramente progresan a una forma más invasora. El diagnóstico es bási-camente radiológico, con resultados decepcionantes del cul-tivo de esputo; en torno a la mitad muestran cultivos negati-vos para el hongo. La detección de IgG antiaspergillus es positiva en casi todas las ocasiones. No se conoce el trata-miento ideal, aunque la mayoría de los autores no recomien-dan sistemáticamente el empleo de antifúngicos sistémicos, reservándolos solo para pacientes con inmunosupresión im-portante, o en aquellos que van a ser intervenidos previa-mente a la cirugía8. La cirugía (mortalidad del 2-20 %) puede ser una alternativa en casos con hemoptisis repetidas o con compromiso ventilatorio significativo.

Aspergilosis crónica necrotizante

Se trata de un proceso crónico que cursa en semanas o me-ses y no suele presentar diseminación. Para su producción no es imprescindible la presencia previa de cavidades pul-monares. Puede desarrollarse en pacientes con una amplia variedad de enfermedades (EPOC, resecciones pulmonares, infartos pulmonares, tratamiento esteroideo, diabetes, en-

fermedades variadas del tejido conectivo, inmunosupresión farmacológica, aspergiloma, silicosis). La clínica incluye tos, expectoración habitualmente hemoptoica, fiebre de bajo grado, pérdida de peso. La radiología muestra infiltra-dos de crecimiento lento que predominan en los lóbulos superiores. El cultivo de esputo es positivo en el 30-66 % de los pacientes y la IgG antiaspergillus suele ser positiva. El diagnóstico se realiza mediante el examen histológico de la lesión, porque se debe demostrar invasión de los tejidos circundantes. El tratamiento ideal en estos pacientes no está dilucidado, pero en general se recomienda la utiliza-ción de un antifúngico sistémico como voriconazol durante largos períodos de tiempo (3-6 meses o hasta la resolución de la lesión)9. La resección quirúrgica está indicada en casos en los que existan dudas sobre la etiología de la lesión, cuando cursa con hemoptisis significativa, produce otras lesiones graves o el paciente va a recibir inmunosupresión farmacológica importante.

Aspergilosis pulmonar invasora

Es la forma de aspergilosis invasora más habitual, represen-tando el 80-90 % de todos los casos. Esta predominancia es probablemente debida a la forma de adquisición del hongo. Su incidencia se ha multiplicado y hoy en día en la mayoría de los hospitales terciarios produce un porcentaje significati-vo (1-4 %) del total de los fallecimientos. Como ya se ha comentado, la mayoría de los pacientes con aspergilosis pul-monar tienen algún tipo de déficit inmunológico, pero en general la mayoría sufre alteraciones graves de la inmunidad, especialmente neutropenia. Entre los trasplantados, los so-metidos a un trasplante de médula ósea alogénico con miss-match son los que tienen un riesgo mayor de padecer esta infección. Otras condiciones que suponen un déficit inmuni-tario menos profundo se asocian ocasionalmente al desarro-llo de aspergilosis pulmonar invasora: alcoholismo, enferme-dad hepática crónica, cetoacidosis diabética, sarcoidosis, quemados. En los últimos años se están comunicando cada vez con más frecuencia también en pacientes críticos y EPOC en sus fases más avanzadas3,10.

Tras la llegada del hongo al alveolo pulmonar, las células macrofágicas residentes son incapaces de limitar la infección y se produce una proliferación micelial. El hongo invade progresivamente los tejidos pulmonares produciendo necro-sis. Su carácter angioinvasivo favorece la diseminación a tra-vés de los vasos pulmonares tanto dentro del pulmón como a órganos distantes, en especial al cerebro, y la producción de infartos hemorrágicos en las lesiones. Clásicamente se distin-guen dos formas clínicas que exponemos a continuación.

Neumonía aspergilar Se caracteriza por una evolución clínica y radiológica pareci-da a la de una neumonía bacteriana. Es más frecuente en sujetos sin una inmunosupresión grave.

Aspergilosis angioinvasiva Supone la mayoría de los casos, especialmente en individuos neutropénicos o receptores de trasplante.

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La clínica es habitualmente de comienzo abrupto y desde el inicio suelen mostrar gravedad importante. La tos está presente en casi todos los casos y suele ser productiva y en ocasiones hemoptoica. La disnea se desarrolla en po-cas horas y progresa con rapidez. Muchos pacientes refie-ren la aparición de dolor torácico. El cuadro progresa rá-pidamente y se desarrolla insuficiencia respiratoria progresiva11.

La radiografía torácica suele ir por detrás de la clínica e inicialmente ser anodina. En estos pacientes está indicada la realización de una TC de alta resolución urgente, en la que se puede detectar el signo del halo (imagen en vidrio deslus-trado alrededor de un área nodular de consolidación) muy sugerente de esta infección12. Posteriormente puede evolu-cionar mostrando franjas de aire en forma de luna creciente rodeando a las lesiones. Estos hallazgos, sin embargo, no suelen estar presentes en los pacientes con EPOC, en los que pueden detectarse únicamente infiltrados bronconeumóni-cos parcheados. Estos datos nos ayudan a tomar decisiones terapéuticas antes de disponer de los resultados microbioló-gicos.

El diagnóstico definitivo se realizará mediante la detec-ción del hongo en las muestras clínicas. El cultivo de esputo tiene un excelente valor predictivo positivo en la población de pacientes trasplantados (95 %), por lo que su presencia obliga a considerar el cuadro clínico de origen aspergilar. Sin embargo, su negatividad no excluye a Aspergillus, pues su va-lor predictivo negativo es muy bajo (10-35 %). Incluso en mues-tras de mejor calidad como las ob-tenidas por lavado broncoalveolar (LBA), en la mitad de los casos el cultivo de esputo será negativo13.

Para evitar estos inconvenien-tes se han desarrollado otras estrategias diagnósticas que se ba-san en la detección de algunas par-tes del hongo. La mejor conocida y más utilizada es la detección de galactomanano que es un compo-nente de la pared fúngica. En los pacientes que están en riesgo ele-vado de sufrir una infección por Aspergillus se realiza de manera periódica durante el período de máximo riesgo la determi- nación de galactomanano sérico. Si se detectan niveles anormales se pone en marcha el proceso diag-nóstico y se inicia anticipadamen-te el tratamiento. En los cuadros bronconeumónicos ya estableci-dos puede tener un papel sobre todo en sujetos con trasplantes hematológicos y probablemente también en los receptores de tras-plante de órgano sólido, sin em-bargo, el papel de la determina-ción de galactomanano en no

inmunocomprometidos es dudoso. Esta técnica puede tener hasta un 10-15 % de resultados falsamente positivos14. Otra técnica recientemente desarrollada y con buenos resultados es la PCR panaspergilar. Cuando se combinan galactomana-no con PCR en poblaciones de alto riesgo la especificidad es del 97 % con una sensibilidad del 95 %15.

Se recomienda la realización de una broncoscopia junto con LBA de las zonas afectadas en todos los pacientes con sospecha de infección aspergilar. En ocasiones se plantean otros procedimientos invasivos como la biopsia transbron-quial y la punción transtorácica; sin embargo, el rendimiento diagnóstico suele ser menor, y en muchas ocasiones su reali-zación está limitada por la presencia de insuficiencia respira-toria grave o trombopenia16.

A menudo nos enfrentamos a pacientes que sufren pro-cesos sugestivos, aunque no definitivamente diagnósticos, de aspergilosis invasora. En estos casos, debe iniciarse el tratamiento, y poner en marcha las exploraciones para con-firmarlo o rechazarlo. Dada la existencia de controversias respecto a los criterios óptimos de diagnóstico de la infec-ción fúngica invasora en los pacientes inmunodeprimidos, recientemente se han establecido unas nuevas definiciones de aspergilosis “probada”, “probable” y “posible” (tabla 2) que tienen una utilidad casi exclusivamente epidemiológica o a la hora de la comunicación de los resultados a la comu-nidad científica, pero no para tomar decisiones en un pa-ciente concreto17.

TABLA 2Clasificación de la certeza diagnóstica en las aspergilosis invasoras

Tipo de criterio Criterio

Factor del huésped Neutropenia < 500 neutrófilos/mm3 x > 10 días

Fiebre persistente > 96 horas refractaria a antibacterianos en pacientes de riesgo

Temperatura > 38° o < 36° y una de las siguientes circunstancias: neutropenia > 10

días en los 60 días previos; tratamiento inmunosupresor en los últimos 30 días; enfermedad invasora en el último episodio de neutropenia; sida

Signos y síntomas de enfermedad injerto contra huésped

Empleo de corticoides > 3 semanas en los últimos 60 días

Microbiológico Cultivo positivo en esputo o LBA

Cultivo positivo o hallazgos citopatológicos en aspirado de senos

Ag. de Aspergillus en LBA, LCR o 2 o más muestras de sangre

Cultivo positivo en cualquier líquido estéril

Clínico (pulmón)

Mayor

Menor

Aparición de cualquiera de los siguientes infiltrados en TAC: signo del halo, signo de

la media luna, cavitación con área de consolidación

Síntomas de infección del tracto respiratorio inferior, roce pleural, derrame pleural y

cualquier infiltrado que no cumpla el criterio mayor

Clínico (sinusal)

Mayor

Menor

Hallazgos radiológicos sugestivos de infección invasiva sinusal (erosión de paredes,

extensión de áreas vecinas, destrucción ósea)

Síntomas de infección de vías altas, ulceración nasal o epistaxis, hinchazón

periorbitaria, dolor maxilar, lesiones necróticas negras o perforaciones de paladar

duro

Clínico (SNC)

Mayor

Menor

Evidencia radiológica de infección SNC (mastoiditis u otros focos parameníngeos,

empiema extradural)

Signos y síntomas neurológicos focales, trastornos mentales, hallazgos de irritación

meníngea, anormalidades citobioquímicas del LCR

LBA: lavado broncoalveolar; LCR: líquido cefalorraquídeo; SNC: sistema nervioso central; TAC: tomografía axial comupatorizada.Infección probada (al menos 1 de los siguientes): demostración histopatológica del Aspergillus con evidencia de daño tisular asociado; cultivos positivos de fluidos estériles más hallazgos radiológicos compatiblesInfección probable (si cumple todo lo siguiente): al menos 1 criterio de factor del huésped; al menos 1 criterio microbiológico y al menos 1 criterio clínico mayor (o 2 menores)Infección posible (si cumple todo lo siguiente): al menos 1 criterio de factor del huésped; al menos 1 criterio microbiológico o al menos 1 criterio clínico mayor (o 2 menores)

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Medidas preventivasLa aspergilosis invasora conlleva una elevada mortalidad a pesar del tratamiento dirigido frente a la misma, por lo que en pacientes de alto riesgo y de riesgo intermedio se reco-mienda una profilaxis frente a este hongo (tabla 3). El fárma-co de elección para la profilaxis frente a Aspergillus es posaco-nazol en dosis de 200 mg/8 horas administrado por vía oral después de las comidas (no se dispone de formulación endo-venosa). Por su interacción no se debe administrar a pacien-tes que reciban alcaloides de la vinca. Como alternativas pueden considerarse itraconazol, voriconazol o amfotericina B liposomal tanto por vía endovenosa como en inhalación13. Otras medidas profilácticas incluyen aislamiento en habita-ciones con filtros de aire de alta eficiencia, evitar zonas con obras, con labores de jardinería, con abundancia de polvo, baños y piscinas públicas. Si es inevitable se deben usar mas-carillas de seguridad, extremar las medidas higiénicas del domicilio, lavados de manos frecuentes y usar esponjas indi-viduales. Limitar el contacto con mascotas. Evitar las plantas ornamentales y los peluches. Se debe prohibir fumar tabaco, marihuana y cannabis. Deben prohibirse por sus altos conte-nidos de conidias las especias, el té y otras hierbas para infu-sión, cervezas no pasteurizadas, las hierbas aromáticas, fres-cas o secas, y los quesos azules18.

Tratamiento anticipadoSe denomina así al inicio del tratamiento antifúngico con la positividad de algún test de laboratorio (galactomanano) an-tes de que se desarrollen las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Es precisa la determinación periódica de galac-tomanano que debe reservarse para individuos con alto o moderado riesgo de padecer la infección por Aspergillus.

Tratamiento antifúngicoDisponemos de dos fármacos que han sido aprobados para el tratamiento de las infecciones aspergilares invasoras: vorico-nazol y anfotericina B liposomal.

Al emplear voriconazol es necesaria una dosis de carga (intravenosa: 6 mg/kg/12 horas, por vía oral: 400 mg/12 ho-ras), seguida de una dosis de mantenimiento (intravenosa: 4 mg/kg/12 horas, vía oral: 200 mg/12 horas). Para pacientes

graves se prefiere el inicio intravenoso. Las diferencias indi-viduales en el metabolismo hacen necesaria la monitoriza-ción de los niveles séricos, puesto que niveles bajos se asocian a fracaso terapéutico y niveles altos a toxicidad.

Al emplear anfotericina B liposomal (eficacia por lo me-nos comparable a deoxicolato/toxicidad mucho menor) se recomiendan dosis de 3 mg/kg/día. Las dosis mayores (hasta 15 mg/kg/día) no se asocian a un mejor pronóstico.

Como tratamiento de rescate a estos fármacos y sin que se hayan realizado ensayos aleatorizados está caspofungina, micafungina, posaconazol e itraconazol. En estos casos se re-comienda el cambio de grupo terapéutico. Se ha estudiado la utilización combinada de dos antifúngicos; sin embargo, los resultados son poco alentadores.

La duración del tratamiento no está definida y debe ba-sarse en la evolución clínico-radiológica de los niveles de galactomanano y de la inmunosupresión del paciente. Las indicaciones de cirugía de las lesiones cada vez se limitan más. Hoy en día se reserva para lesiones con alto riesgo de sangrado, focos del sistema nervioso central (SNC) o lesio-nes residuales en el caso de que el paciente vaya a recibir quimioterapia nuevamente. En pacientes neutropénicos se recomienda la administración sistemática de factores estimu-lantes de colonias para acelerar la recuperación.

La mortalidad de estas infecciones es elevada, y va a de-pender en gran medida de un inicio temprano del tratamien-to antifúngico y de la evolución de la inmunosupresión. En pacientes oncohematológicos la mortalidad está por encima del 80 % si existe compromiso del SNC, y se sitúa en torno al 60 % en el resto de los pacientes neutropénicos. En tras-plantados de órgano sólido alcanza el 40-50 %13,19,20.

Infección sinusal

Se han descrito dos tipos de sinusitis aspergilar: la aguda, tí-pica del paciente neutropénico y del trasplantado de médula ósea, y la crónica que afecta a sujetos menos inmunodeprimi-dos. La sintomatología de la forma aguda con fiebre, cefalea y rinorrea purulenta o epistaxis es indistinguible clínicamen-te de una sinusitis bacteriana aguda. El diagnóstico se debe establecer mediante cultivo de material obtenido por pun-ción, puesto que otros hongos como Alternaria o mucorales pueden producir cuadros indistinguibles. El tratamiento re-comendado es el común para otras formas invasoras de as-pergilosis. Se debe realizar una limpieza quirúrgica agresiva. A pesar de todo ello, la mortalidad sigue siendo elevada en estas situaciones. Las formas crónicas pueden aparecer en inmunocompetentes y están producidas habitualmente por A. flavus. En estos casos se recomienda la limpieza quirúrgica y la adición de un antifúngico sistémico21.

Aspergilosis del sistema nervioso central

Es una entidad rara y de extrema gravedad (mortalidad en torno al 90 %) que se manifiesta en la mayoría de los casos con la aparición de abscesos cerebrales únicos o múltiples. Mucho más raramente cursa como meningitis. Se debe in-

TABLA 3Grupos de riesgo para la aspergilosis invasora en pacientes oncohematológicos

Riesgo Entidad Profilaxis

Bajo riesgo Neutropenia < 7 díasMieloma múltipleLinfomaTPH autólogo

No

Riesgo moderado Neutropenia 7-14 díasLMA consolidaciónAlo-TPH < 40 años, HLA idénticos

Considerar*

Riesgo alto Neutropenia > 14 díasInducción/rescate LMA/SMDAlo-TPHAlo-TPH cordónEICH

Sí

EICH: enfermedad injerto contra huésped; LMA: leucemia mieloide aguda; SMD: síndrome mielodisplásico; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos.*Considerar factores de riesgo añadidos: esteroides en dosis altas (≥ 2 mg/kg) y prolongado (> 2 semanas), análogos de purinas o alentuzumab, selección de CD34 y depleción de células T.Modificada de Fortún J, et al13.

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tentar drenar la lesión y, de esta manera, reducir la carga fúngica y mejorar la penetración de los antifúngicos en el foco de infección.

Otros cuadros infecciosos

Aspergillus puede afectar a cualquier estructura cuando se ad-quiere por vía hematógena. En estos casos, los sujetos suelen estar inmunodeprimidos y el pronóstico vital es muy malo. En otras circunstancias (aspergilosis ocular, prostática, cutá-nea), el mecanismo de producción puede ser la inoculación directa. El tratamiento incluye el tratamiento antifúngico y la limpieza quirúrgica si es posible.

Infecciones por hongos filamentosos oportunistas

Las infecciones por este tipo de hongos son muy infrecuen-tes y acontecen principalmente en sujetos inmunocompro-metidos profundos. En los últimos años se ha documentado una mayor incidencia de infecciones por hongos filamento-sos en pacientes oncohematológicos y trasplantados22. La mayoría de estas están producidas por mucorales (zigomico-sis), pero también son relevantes las infecciones por Fusa-

rium spp. y Scedosporium spp.

Phaeohyphomycosis

Son las infecciones causadas por hongos dematiáceos o pigmentados. Se piensa que la alta producción de melanina es un factor de patogenicidad. Las especies incluidas en este grupo de hongos son muy variadas, y también lo son sus manifestaciones clínicas que van desde cuadros alérgi-cos similares a la aspergilosis broncopulmonar alérgica y leves infecciones dérmicas y mucosas, hasta gravísimas in-fecciones pulmonares o diseminadas con mortalidad del 40-100 %23. La sensibilidad in vitro a diferentes antimicro-bianos es variable. La mayoría de las especies son suscepti-bles a anfotericina B y a los nuevos azoles (voriconazol/posaconazol). Una excepción es Scedosporium prolificans, que es resistente a todos los antifúngicos conocidos en el momento actual. En general, y excepto que los datos mi-crobiológicos muestren resistencia a estos antifúngicos, el tratamiento de elección es, en infecciones graves, anfoteri-cina B liposomal 5 mg/kg/día asociada o no a voriconazol o posaconazol y, en infecciones moderadas, voriconazol o posaconazol.

Infecciones por Scedosporium prolificans La mortalidad en las formas diseminadas se sitúa entorno al 90 %. No existen recomendaciones basadas en datos clínicos sólidos24. La opinión de los expertos es que se deben utilizar combinaciones: voriconazol o posaconazol junto con terbi-nafina asociadas o no a caspofungina y/o anfotericina B lipo-somal 5 mg/kg/día.

Hyalohyphomycosis

Son las infecciones causadas por hongos filamentosos con hifas hialinas septadas. Son mohos de distribución global y a menudo se confunden con Aspergillus sp. en muestras clínicas. Cuatro especies de hongos producen la mayoría de estas in-fecciones: Fusarium sp., Scedosporium apiospermun, Trichoder-ma spp., y Paecilomyces spp.

Fusarium spp.Puede producir onicomicosis e infecciones por inoculación en sujetos inmunocompetentes. Es el segundo hongo fila-mentoso (tras Aspergillus) que causa infecciones respiratorias y diseminadas en pacientes inmunocomprometidos. La ma-yoría de las infecciones (80 %) afectan al pulmón, y el 75 % se diseminan. Al contrario de lo que ocurre con otros hon-gos, se detecta con frecuencia en los hemocultivos de los su-jetos con infección diseminada. La mortalidad en pacientes hematológicos es del 80-90 % y el éxito del tratamiento va a depender especialmente de la recuperación de la neutrope-nia25. Existen especies resistentes a anfotericina B y otras a los azoles. El tratamiento de elección es anfotericina B lipo-somal 5 mg/kg/día (fundamentalmente en F. solanii y F. verti-cillioides) asociada o no a posaconazol o voriconazol, junto con la retirada de catéteres infectados y la resección del ma-terial necrótico.

Scedosporium apiospermunProduce infecciones diseminadas en enfermos inmunocom-petentes y en víctimas de ahogamientos. La afectación del SNC es común, y la mortalidad de las infecciones disemina-das ronda el 70 %.

El tratamiento de elección es voriconazol o posaconazol. En casos de alta gravedad se puede utilizar terbinafina o an-fotericina B liposomal junto con un azol.

Trichoderma sp.Es un patógeno muy raro para el que no existen recomenda-ciones claras. Voriconazol ha demostrado in vitro mayor ac-tividad que otros azoles y anfotericina B liposomal26.

Paecilomyces spp.Produce infecciones oculares y cutáneas cuyo tratamiento debe incluir la resección del tejido infectado. En pacientes inmunocomprometidos un porcentaje alto de los casos cursa con diseminación. P. variotii es resistente a voriconazol y se recomienda posaconazol o anfotericina B liposomal. P. lilaci-nus es resistente a anfotericina B y en este caso se recomien-da posaconazol.

Zygomycosis

Clásicamente los zygomicetos se han dividido en dos grupos: entomophtorales y mucorales. Sin embargo, el grupo de los zygomicetos ha sido substituido por los Glomeromycota a la que pertenece la familia Mucoraceae. Son hongos ampliamen-te distribuidos en la naturaleza y cuyas esporas se inhalan

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diariamente. Los mecanismos de defensa del huésped las aclaran a través del atrapamiento en el moco y la eliminación de este. Las especies que producen infecciones con más fre-cuencia en los seres humanos son Rhizopus, Absidia y Mucor. Producen infecciones rino-órbito-cerebrales, sobre todo en diabéticos, y en otros sujetos no gravemente inmunocom-prometidos (acidosis metabólica, quemaduras, traumatismos, malnutrición, toma de desferroxamina) e infecciones disemi-nadas en inmunocomprometidos graves (trasplantados, pa-cientes con neoplasias hematológicas y neutropénicos)27. La incidencia en este grupo de pacientes ha aumentado en los últimos años y se atribuye al tratamiento/profilaxis con vori-conazol. El cuadro clínico es abrupto y produce una impor-tante invasión y necrosis local. Son hongos resistentes a di-versos azoles, pero posaconazol es activo frente a la mayoría de ellos. La mortalidad es elevada a pesar del tratamiento antifúngico28. El tratamiento de elección es: anfotericina B liposomal 5 mg/kg/día y si la evolución es buena se puede continuar el tratamiento hasta la resolución de las lesiones (a veces durante varios meses) con posaconazol. Como alterna-tiva se puede utilizar posaconazol y en casos de alta gravedad una combinación de ambas.

Infecciones por levaduras oportunistas

Trichosporon asahii

Es la segunda causa de infección hematógena por levaduras, y generalmente afecta a pacientes con leucemia. Para su tra-tamiento se recomienda voriconazol 200 mg/12 horas o po-saconazol.

Rhodotorula sp.

La mayoría de las infecciones ocurren en pacientes con cán-cer y en tratamiento con quimioterapia. Se adquieren a tra-vés de catéteres intravenosos centrales infectados, muchas veces relacionada con la administración de nutrición paren-teral. El tratamiento de elección es anfotericina B liposomal 3-5 mg/kg/día durante un mínimo de 2 semanas. La suscep-tibilidad a voriconazol y posaconazol es variable29.

Hansenula anomala

Causan brotes en unidades de enfermos críticos y suelen ser susceptibles a diversos antifúngicos como fluconazol 800 mg/24 horas, voriconazol 400 mg/24 horas, caspofungina 70 mg/kg, amfotericina B liposomal 5 mg/kg/24 horas.

Malassezia furfur

Generalmente causa infecciones hematógenas asociadas a la nutrición parenteral en pacientes inmunocomprometidos. La sensibilidad a anfotericina es variable, por lo que se reco-

mienda el tratamiento con voriconazol 200-400 mg/24 horas o itraconazol 200 mg/24 horas.

Saccharomyces cerevisiae

Aparece en pacientes en tratamiento con S. boulardi general-mente para la prevención o el tratamiento de la diarrea asociada al uso de antimicrobianos. Anfotericina y voricona-zol son activos in vitro. Hay pocos datos de eficacia clínica30.

Cryptococcus sp.

Criptococos no neoformans son en general resistentes a fluci-tosina y fluconazol. Aunque la sensibilidad de amfotericina B no es uniforme, se recomienda como tratamiento de elec-ción31.

C. neoformans y C. gattii

C. neoformans es una levadura encapsulada que ya se conocía desde finales del siglo XIX. Es junto con C. gattii (anterior-mente se consideraba una variedad de C. neoformans) la espe-cie de criptococo que produce predominantemente infeccio-nes en seres humanos. Cada una de ellas presenta unas características epidemiológicas y patogénicas diferentes. Mientras C. neoformans tiene una distribución global y se aís-la predominantemente a partir de las deyecciones de aves, especialmente palomas, C. gattii se aísla en regiones tropica-les y subtropicales y es especialmente abundante en relación con algunas especies de eucaliptos. No se han notificado epi-sodios relacionados con la transmisión entre seres humanos o desde animales.

Tras la inhalación de las esporas de la levadura, estas se depositan en los alveolos pulmonares y se produce su fagoci-tosis por los macrófagos alveolares. Las esporas si carecen de cápsula son fácilmente destruidas y eliminadas; sin embargo, la presencia de esta cápsula polisacárida evita el reconoci-miento por los macrófagos. La infección criptocócica induce una respuesta en la que se ven implicadas células natural ki-ller, inmunidad humoral e inmunidad celular. Sin embargo, la reacción inflamatoria que produce y la toxicidad del hongo sobre los tejidos son muy escasas. Aunque las infecciones criptocócicas pueden afectar a sujetos inmunocompetentes, las infecciones son más frecuentes y más graves en individuos con deterioro importante de la inmunidad como: individuos con sida, receptores de trasplante, pacientes con tratamiento esteroideo, enfermos con neutropenia, sarcoidosis y una va-riedad de déficit inmunológicos muy amplia.

En el pulmón se pueden producir infecciones asintomá-ticas desde donde se extiende el microorganismo al resto de la economía incluido el SNC. La infección pulmonar even-tualmente se puede resolver y solo detectarse el foco cere-bral.

La clínica va a depender de la localización. En las formas pulmonares, normalmente los síntomas son leves, incluyen-do fiebre/febrícula, tos escasamente productiva, deterioro

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general y más raramente compromiso respiratorio, dolor to-rácico en incluso hemoptisis. En el sujeto profundamente inmunocomprometido puede producirse un distrés respira-torio grave.

En los casos de afectación del SNC generalmente se pre-sentan como meningitis o meningoencefalitis. Los pacientes sufren cefalea, alteraciones variables del nivel de conciencia que progresan hasta el coma. Otros síntomas localizadores son más raros. A menudo los pacientes están afebriles.

Otras localizaciones son mucho menos frecuentes, entre ellas se puede detectar afectación dérmica, prostática, ósea cardiaca, renal, etc.32.

La punción lumbar generalmente detecta presiones de apertura altas, y el examen del LCR revela hipoglucorraquia, hiperproteinorraquia y elevación moderada del recuento celu-lar a expensas de células mononucleares. El diagnóstico se puede realizar con la detección directa en LCR mediante tin-ción de tinta china (sensibilidad en torno al 50 %) o detectan-do el antígeno capsular. Los estudios radiológicos torácicos pueden mostrar imágenes de infiltrados parcheados o ser ano-dinos. La TC craneal no muestra hallazgos específicos.

Se han propuesto diversos esquemas terapéuticos que ex-ponemos a continuación en función de las características del huésped33. Los sujetos inmunocomprometidos gravemente deben recibir tratamiento de mantenimiento para evitar las recidivas.

Tratamiento de inducción en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana El tratamiento consistirá en:

1. Anfotericina liposomal 3 mg/kg al día durante 2 sema-nas más flucitosina 100 mg/kg/día en 4 dosis durante 8 sema-nas o

2. Anfotericina c. lipídica 5 mg/kg al día durante 2 sema-nas más flucitosina 100 mg/kg al día en 4 dosis durante 8 semanas o

3. Anfotericina deoxicolato 1 mg/kg al día durante 2 se-manas más flucitosina 100 mg/kg al día en 4 dosis durante 8 semanas.

Como alternativas:1. Anfotericina liposomal o anfotericina c. lipídica duran-

te 4-8 semanas. 2. Fluconazol 800-1.200 cada 24 horas más flucitosina

100 mg/kg/día en 4 dosis durante 6 semanas.3. Fluconazol 1.200-2.000 cada 24 horas durante 12 se-

manas (BII).

Tratamiento de mantenimiento en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana Fluconazol 200 mg cada 24 horas o anfotericina deoxicolato 1 mg/kg al día. Mantener hasta que Ag negativo + CD4 >100 + ARN indetectable 3 meses.

Pacientes trasplantadosEl tratamiento consistirá en:

1. Anfotericina liposomal 3 mg/kg al día durante 2 sema-nas más flucitosina 100 mg/kg al día en 4 dosis durante 8 semanas o

2. Anfotericina c. lipídico 5 mg/kg al día durante 2 sema-

nas más flucitosina 100 mg/kg al día en 4 dosis durante 8 semanas.

Seguidos de fluconazol durante 6-12 meses en dosis des-cendentes.

Pacientes inmunocomprometidos levesEl tratamiento consistirá en:

1. Anfotericina liposomal 3 mg/kg al día durante 2 semanas más flucitosina 100 mg/kg al día en 4 dosis durante 4 semanas o

2. Anfotericina c. lipídica 5 mg/kg al día durante 2 semanas más flucitosina 100 mg/kg al día en 4 dosis durante 4 semanas o

3. Anfotericina deoxicolato 1 mg/kg al día durante 2 se-manas más flucitosina 100 mg/kg al día en 4 dosis durante 4 semanas.

Consolidación con fluconazol (200 mg al día) durante 8-52 semanas.

Infecciones por P. jiroveci

Se trata de un hongo unicelular descrito a principios del siglo XX por Chagas que se consideró como un parásito hasta me-diados de los años 80 del siglo pasado. Estos hongos se pueden detectar a menudo en los pulmones de individuos sanos y se pueden transmitir de persona a persona por vía aérea. Para su eliminación es precisa la participación de linfocitos CD4, por lo que cualquier trastorno grave de la inmunidad celular favo-recerá la infección. Además de los sujetos con infección por el VIH, también puede producir infecciones en pacientes con neoplasias, malnutrición grave, receptores de trasplante de ór-gano sólido, enfermedades autoinmunes y en sujetos que reci-ben de manera crónica corticoides por vía sistémica34.

Aunque se han comunicado casos de afectación extra-pulmonar (SNC, médula ósea, linfadenopatía), estos son excepcionales. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: disnea progresiva (95 %), tos no productiva (95 %), fiebre (80 %) y otros como pérdida de peso, dolor torácico, etc. En la radiografía de tórax habitualmente se detectan infiltrados bilaterales difusos, aunque en estadios iniciales del 10 al 40 % de los pacientes no muestran ninguna ano-malía. Una gran variedad de patrones radiológicos pueden aparecer incluyendo derrame, nódulos, cavitaciones o neu-motórax. El examen del esputo presenta una excelente es-pecificidad, pero su sensibilidad es baja y se prefiere el exa-men de esputo inducido. El LBA aumenta la sensibilidad hasta más del 90 %.

El tratamiento con cotrimoxazol preferentemente por vía endovenosa en dosis elevadas (10-15 mg/kg al día de tri-metoprim) se considera de elección. Como alternativas pue-den utilizarse trimetoprim más dapsona; primaquina más clindamicina; atovacuona o en casos graves pirimetamina endovenosa35.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Bibliografía Importante Muy importante

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