Importancia de la infección por M. tuberculosis en

trasplante de órgano sólido

Dr. Julián de la Torre Cisneros. Unidad de Enfermedades Infecciosas

Hospital Universitario Reina Sofía-IMIBIC. Córdoba

Madrid 26 de Enero de 2012

TUBERCULOSIS Y

TRASPLANTE ORGANO SOLIDO

Situación especial en España

elevada incidencia de TB

elevado número de TOS

Aguado JM. GESITRA. Transplantation. 1997; 63: 1278-86.

Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1657–65

Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1276–84

Enferm Infecc Microbiol Clin.2009;27:465–473

Author Country Incidence (%)

Montoya USA 0.4

Aguado Spain 0.8

Benito Spain 1.3

Muñoz Spain 2.3

Lattes Argentina 3.8

Sayinen Turkey 4.1

Tharayil India 13.3

Incidencia de tuberculosis en receptores de trasplante

Incidencia mundial de TBC (OMS)

Tipo de trasplante

Número de Casos

Incidencia/105 IC90%

Riesgo relativo

Corazón 1/404 (0.25) 255 (6.5-1421) 13.7 (1.9-97.3)

Riñón 7/2052 (0.34) 358 (144-728) 19.0 (9.0-39.7)

Hígado 8/1507 (0.53) 541 (269-1065) 29.5 (14.8-58.9)

P á n c r e a s -Riñón

1/122 (0.82) 1204 (30.5-6710) 45.5 (6.5-320.4)

Pulmón 4/303 (1.32) 2072 (565-5306) 73.3 (27.7-194.1)

Total 21/4388 (0.49) 512 (317-783) 26.6 (17.4-40.8)

Tasa de incidencia de TB en la Cohorte Resitra (2002-2005)

Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1657–65

Epidemiología

•  Receptor. –  reactivación –  primoinfección

•  Donante. –  ¡¡ Trasplante pulmonar!!

Transmisión por el donante •  Existen casos descritos (UNOS).

–  18 donantes a 57 receptores. –  17 casos de TBC (30%).

•  “Donantes de riesgo”. •  El problema de la definición. •  ¿Son útiles los IGRAs en el donante

cadaver?. –  no datos. –  falsos positivos en poblaciones de bajo

riesgo. –  No rechazar el órgano en positivos.

•  ¿PPD en donantes vivos?.

Transmisión por el donante Recomendaciones

•  Estratificación del riesgo epidemiológico.

•  Historia clinica y Rx. •  No evidencias para recomendar

IGRAs en todos los pacientes •  PPD/IGRAs: interpretarlos a la luz

del riesgo de TBC. •  Procesamiento de muestras: valor

PCR •  Donantes pulmón: broncoscopia. •  Donantes vivos PPD/IGRAs

positivos: profilaxis antes del Tx?

Torre Cisneros J et al. Transplantation. 2004 May 15;77:1376-80

Variable 1 2 3 4 5 6 7

Órgano corazón hígado riñón riñón pulmón hígado hígado

Síntomas no no no febrícula no no tos

RX tórax resid. normal resid. normal condens. resid. condens.

PPD anergia NR anergia anergia anergia NR anergia

momento Post-TX Post-TX Intra- Cª Intra- Cª pre-TX post-TX pre-TX

Cirugía sí sí sí stop sí sí stop

Evoluc. OK OK OK NE OK OK NE

TB en Inadvertida el Receptor

Torre-Cisneros J et al. Transplantation. 2004 May 15;77(9):1376-1380.

TB en Inadvertida el Receptor Acercamiento manejo TB en TX Urgentes

Factores de riesgo

Singh N CID 1998

Factores de riesgo •  Antecedentes de infección TBC

–  PPD. –  Anergia: una incógnita –  Enfermedad no tratada –  Rx de tórax: lesiones residuales

•  Otros factores: – Trasplante distinto del renal – Utilización de CsA o tacrolimus – Rechazo – Diabetes mellitus – ¿Hepatitis C?

Singh N CID 1998. Tahrayil G Kidney Intern 2001. Torres J Transpl Int. 2008

Documento de Consenso para el Manejo de la Tuberculosis en Pacientes con Trasplante de Órgano Sólido. GESITRA 2008

"   Una prueba cutánea con PPD (inicial o tras un “efecto booster”) >5 mm

"   Antecedentes de TB previa no bien tratada

"   Antecedentes de contacto con un paciente con TB activa

"   Se recomienda también administrar profilaxis a los pacientes con cambios en la RX de tórax compatibles con TB pasada no tratada

Debe administrase preferiblemente la profilaxis de TB a los pacientes en lista de espera de trasplante

Deben recibir Profilaxis TB (AII) Todos los pacientes con una o más de las siguientes condiciones:

Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1276–84 Enferm Infecc Microbiol Clin.2009;27:465–473

Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1657–65

Factores Riesgo TB en TOS. Serie RESITRA

Datos no publicados

Profilaxis con INH en Trasplante hepático. Cohorte RESITRA

•  PPD+ 25/420 (6%) •  QFT+ 11/119 (9.2%) •  60% (15) realizan profilaxis. •  28% (7) completan 6 meses

profilaxis. •  Inicio profilaxis 20 días. •  Causa fin tto: sólo 1 por

hepatotoxicidad. •  No enfermedad TBC.

ENSAYO CLÍNICO PROSPECTIVO, ALEATORIZADO, COMPARATIVO DE LA

EFICACIA Y SEGURIDAD DEL LEVOFLOXACINO VERSUS ISONIAZIDA EN

EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN LATENTE TUBERCULOSA DEL

TRASPLANTE HEPÁTICO.

ESTUDIO FLISH

Nº EudraCT: 2010-022302-41 Red Española de Investigación en

Patología Infecciosa (REIPI). CAIBER, Instituto Carlos III.

Situación actual (Enero 2012) •  Concedido en Convocatoria de “Ayudas

para el Fomento de la Investigación Clínica Independiente” de MSPS (Septiembre 2010) (EC10-120).

•  No concedido Proyecto Europeo. •  Aprobación CEIs y AEM. •  Apertura de centros a partir de Diciembre

2011.

Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1657–65

Factores Riesgo TB en TOS. Serie RESITRA

Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1657–65

Factores Riesgo TB en TOS. Serie RESITRA

PPD & IGRAs comerciales

Quantiferon-TB

Manuel O. Am J Transplantation 2007

ELISPOT positivo predice el desarrollo de TB en pacientes no seleccionados para tto ILT (PPD -)

Pero: Es una técnica cara. - Debe usarse en 68 casos para prevenir un caso de TB. No está claro su utilidad en países con baja incidencia de TB. Necesario un ensayo clínico con análisis coste-beneficio. Posible papel: trasplante urgente y donante de pulmón

¿Debe sustituir IGRA a PPD?

Doblas A, Torre-Cisneros J. Am J Transpl 2011

50% RX normal

Tuberculosis en la Cohorte RESITRA (2002-2005)

Early TB (3 mo) Late TB Time of onset 20 days (5-50 days) 12 months (3-30 m)

Frequency 10% 90%

Source Risk factors

TB in transplant candidate. Donor transmission.

Latent TB (Chest XR, PPD).

Reactivation. Nosocomial.

Primary infection.

Clinical manifestations

Pulmonar , extrapulmonar, disseminated, FUO.

Pulmonar

Crude mortality 40% 15-20% Related mortality 2-3% 1%

TUBERCULOSIS Y TRASPLANTE

Formas Clínicas

PULMONAR 62,7%

EXTRAPULMONAR 11,8%

DISEMINADA 25,5%

32 6

13

Aguado JM. GESITRA. Transplantation. 1997; 63: 1278-86.

Interactions with Antituberculous drugs

Isoniazid Rifampin Rifabutin Pirazinamide Etambutol Moxifloxacin Cicloserin

CyA - ! ! ! ! - - *

FK - ! ! ! - - - -

MMF - ! ! - - - -

SRL - ! ! ! - - - -

* Increase the levels of antituberculous drugs

TUBERCULOSIS Y

TRASPLANTE

Situación en España 2008

21/ casos de TB en 4388 (0.48%) pacientes con TOS

Mortalidad cruda 19%. Mortalidad atribuible 9.5%

Experiencia de RESITRA-GESITRA

Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1657–65

Factores que aumentan la mortalidad

–  Rechazo

•  Interferencia CsA-Rifampicina •  Tratamiento con ATG o OKT3

–  Infección oportunista concomitante –  Tratamiento < 9 meses –  En Tx renal: diabetes o enfermedad crónica hepática

Singh N Clin Infect Dis 1998; John GT. Kidney Int 2001 Aguado JM. GESITRA. Transplantation. 1997; 63: 1278-86.

Tratamiento de la TB en TOS Documento Consenso GESITRA

Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1276–84

Lecciones aprendidas de la experiencia española

–  Alta incidencia en todos los TOS.

•  Trasplante pulmonar •  Edad

–  Reactivación. •  TBC inadvertida en candidato (casos urgentes) •  Transmisión donante (Tx pulmon).

–  Estudiar la ITL antes del trasplante: ¡¡PPD!! –  Alternativas de profilaxis a la INH. –  Salvo en casos graves, no usar Rifampicina en tto.

•  Manejo óptimo de TBC se fundamenta en tres principios Prevención Diagnóstico precoz Tratamiento

IGRA: técnica cara. • Posible papel en trasplante urgente y en donantes de pulmón. Hay que hacer lo que hay que hacer: • Cohorte RESITRA sólo el 60% se realiza estudios de ILT. Nuevas alternativas a la isoniazida como tratamiento de la ILT. Ensayo FLISH

Alto nivel de sospecha. Estudio de sensibilidad de la cepa. Si no disponible: laboratorio de referencia.

Rifampicina: - Aumento mortalidad. - Sólo en casos graves o resistentes. - Individualizar el tto.

Importancia de la colaboración multidisciplinar

Agradecimientos

http://www.resitra.retics.net

RED ESPAÑOLA DE INVESTIGACIÓN EN PATOLOGIA INFECIOSA.

(REIPI)

Agradecimientos