Universidad de Costa RicaFacultad de MedicinaDepartamento de BioqumicaBioqumica para Farmacia MQ-0332

IMPORTANCIA DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA Y COLESTEROL NO HDL EN ATEROGNESIS

Profesor tutor:Dr. Luis Calvo

Grupo 03

Katia AlvaradoA30206

Stephanie GmezA52348

Maricela JimnezA52936

Luis Fernando MongeB04008

I Semestre 2012

IntroduccinLa aterosclerosis es una enfermedad cardiovascular caracterizada por el estrechamiento de la luz arterial, debido a la acumulacin de sustancias lipdicas en las paredes arteriales internas, formando las denominadas placas de ateroma. El proceso de formacin de estas placas, se conoce como aterognesis. En el presente trabajo se pretende exponer el comportamiento bioqumico de este proceso, as como definir algunos de los conceptos bsicos que se relacionan con el mismo, como la carga aterognica y el riesgo residual cardiovascular. Resulta evidente la existencia de una relacin estrecha entre esta patologa y los niveles lipdicos. Se busca entonces demostrar la importancia de la observacin continua de los niveles de lpidos y lipoprotenas en general y, a su vez, los efectos que un descontrol en los mismos puede ocasionar. Se mencionarn las pruebas comunes para llevar a cabo estos controles.

Segn muchos cientficos y expertos en el tema, la enfermedad cardiovascular para el ao 2020 ser la principal y primera causa de mortalidad en todo el planeta, y ya parece no estar lejos de la realidad, pues actualmente es la primera causa de mortalidad en el mundo occidental. Es por esto que resulta imprescindible, para todos los profesionales del rea de salud, informarse en el tema, conocer las herramientas que tiene a su disposicin para lograr una prevencin temprana y a la vez dar a conocer a sus pacientes, lo esencial de un estilo de vida saludable. Aqu se expondrn algunas de las herramientas ms tiles que toman como base algunos de los factores conocidos hasta hoy, que se encuentran asociados a enfermedades cardiovasculares y de esta forma, logran brindar el riesgo cardiovascular de un paciente en especfico, con amplias proyecciones de tiempo.

Especficamente, para los profesionales y personas que se desempean en el rea farmacutica, es necesario conocer tambin los tratamientos adecuados, los ms recientes y lo beneficioso de una terapia combinada adecuada. En esta revisin, se har nfasis en la importancia de un seguimiento apto para cada paciente. Adems, se incluirn algunos de los tratamientos ms utilizados actualmente, los ms conocidos e innovadores, con el fin de orientar a estas personas en el inicio de una bsqueda ms minuciosa en el tema.

Objetivo general:Demostrar la importancia del control general de los niveles de cada una de las lipoprotenas en el cuerpo, estableciendo a la hipertrigliceridemia y la presencia excesiva de colesterol no HDL, como los principales causales de la formacin de placas de ateroma.Objetivos especficos: Exponer la relacin de las lipoprotenas en la aterognesis, y las consecuencias que puede generar un descontrol de las mismas en eventos cardiovasculares. Mostrar la definicin de Riesgo Residual Cardiovascular, su importancia, el efecto y repercusin de la prevencin primaria, los factores de riesgo intrnsecos, y la relacin con otras enfermedades y padecimientos. Definir los valores normales de lpidos, lipoprotenas y apoprotenas, para todas las personas en general, y para pacientes con otras enfermedades y/o condiciones; as como mostrar el mtodo ms comn para medirlos y algunas herramientas que permiten compararlos con el riesgo cardiovascular, como el Score de Framingham. Mencionar algunos tratamientos preventivos y correctivos, y exponer algunos de los medicamentos utilizados para el tratamiento de Aterosclersis y sus efectos secundarios, especficamente, la niacina, el Omega-3, las estatinas, los fibratos, as como establecer una comparacin entre las distintas estatinas, para poder demostrar la relevancia de una adecuada Terapia Combinada, segn algunas organizaciones especialistas en la materia, como el American Heart Association.

AterognesisLa aterosclerosis humana es un proceso patolgico de origen multifactorial, compuesto de 2 fenmenos interrelacionados: la aterosis (acumulacin focal lipdica extra e intracelular) y la esclerosis (endurecimiento cicatrizal de la pared arterial). Su evolucin es lenta, inicia en el nacimiento, hasta desarrollar una lesin fundamental, la placa de ateroma, con cmulos de lipoprotenas que contienen colesterol, fosfolpidos, y triglicridos en menor grado.1

Carga aterognicaSe caracteriza por el depsito e infiltracin de sustancias lipdicas en paredes de las arterias por varias formas de lipoprotenas de baja densidad (LDL), incluyendo LDL oxidada, pequeas y densas, incrementando la carga negativa en comparacin con LDL normal.2

Reducir esta carga es uno de los ms grandes retos para los cientficos de hoy. Recientes estudios han probado que bajando los niveles de colesterol LDL, se reducen enfermedades cardiovasculares; aun as muchos eventos ocurren sin una elevacin significativa del LDL; nuevos datos revelan un gran potencial aterognico en lipoprotenas adems del LDL.3,4

En algunas circunstancias, la composicin de estas lipoprotenas puede ser alterada, dndoles participacin en el proceso de aterognesis, an ms, se ha visto que la hipertrigliceridemia es un marcador de la existencia de estas partculas aterognicas.4

Pacientes con hipertrigliceridemia presentan altos niveles de triglicridos y bajos niveles de HDL; un perfil comnmente asociado con sndrome metablico(combinacin de enfermedades o factores de riesgo en un mismo individuo aumentando su probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular) y diabetes(conjunto de trastornos metablicos, que afecta a diferentes rganos y tejidos, se caracteriza por un aumento de los niveles de glucosa en sangre), resultados de exceso de comida, obesidad y falta de actividad fsica.3,4

Estudios ms recientes se enfocan en la pared arterial, especficamente en los macrfagos, en gran parte por el descubrimiento de los receptores y transportadores responsables de mover el colesterol dentro y fuera de los macrfagos.3,4

LipoprotenasEl tratamiento de dislipidemias ahora se enfoca ms en la funcionalidad de vas de transporte lipdicas. Se han revelado interrelaciones complejas entre lipoprotenas, receptores y enzimas necesarias para una distribucin lipdica funcional.5

La hipercolesterolemia y la inflamacin son dos elementos clave de la aterognesis, el colesterol y contenido de xido de colesterol podran influir en las vas de sealizacin inflamatorias, modulando as el desarrollo de la aterosclerosis.6

Creciente evidencia muestra que la acumulacin de LDL en la pared arterial es crtica. Las lipoprotenas acumuladas posteriormente provocan una respuesta inflamatoria que conduce a la aterosclerosis. En la pared arterial, el LDL se une inicamente a los proteoglicanos de la matriz extracelular.2Las enfermedades cardiovasculares son una de las causas ms frecuentes de muerte a nivel mundial, por lo que se ha investigado exhaustivamente sobre los posibles tratamientos para reducir los factores que desarrollan patologas relacionadas al miocardio. Sin embargo, es importante resaltar que a pesar de se logre controlar los niveles de HDL que estn relacionadas de forma directa con el riesgo cardiovascular, un punto que en ocasiones no es tan considerado es el riesgo cardiovascular residual.El riesgo cardiovascular residual es un concepto sumamente importante quizs tanto como en si el estudio de los factores que desencadenan directamente episodios de crisis vascular, este concepto en trminos sencillos se podra establecer como el riesgo que el paciente corre a pesar de tomar el tratamiento de control de su enfermedad, el cual sigue representando un nivel de posibilidad de un evento cardiaco relativamente significativoPara ejemplificar dicha relevancia se puede tomar como base el estudio conocido como PRIME ( Prospective Epidemological Study of Myocardial Infarction) en el cual fue demostrado la importancia de un riesgo residual, ya que de 9649 hombres y mujeres de mediana edad ( 50-59 aos) un total de 796 sufrieron episodios relacionados al corazn debido a la permanencia de dicho riesgo indirecto7 . De la misma manera estudios realizados demuestran que los pacientes hipertensos, los cuales tienen un riesgo mayor de sufrir problemas cardiacos, a pesar de tomar sus medicamentos y seguir el tratamiento recomendado no logran eliminar por completo la probabilidad de sufrir eventos mortales por hipertensin7. A pesar de que en el PRIME, se considera que los tratamientos actuales no son realmente tiles para controlar el riesgo residual como tal7, es importante resaltar que a pesar de que los tratamientos especficos no tengan como un objetivo tan primordial la reduccin del riesgo intrnseco, el seguimiento de los patrones establecidos reduce en una medida muy marcada los daos posibles provocados en si por la enfermedad que se padece adems de que al controlar problemas de hipertensin, los niveles inadecuados de lpidos, el HDL, la diabetes entre otros, se podra evitar el padecimiento de una crisis cardiaca en un futuro. El LDL (cuyos niveles adecuados serian entre 1,3 y 1,8 mmol/Litro) es quizs una de las fuentes ms notorias de riesgo cardiovascular, de la misma forma que el numero de triglicridos, a pesar de esto el HDL es considerado una de las rutas para reducir el riesgo de padecimiento cardiaco8. Por lo que muchas terapias intentan centralizar no solo en la reduccin del LDL si no en el aumento del HDL, lo cual ha sido un reto clnico ya que tratamientos como las estatinas que es utilizado comnmente controla muy bien el LDL pero no tiene un efecto tan positivo con el manejo del exceso de HDL8 . Tomando como base este dato se puede analizar que a pesar de que el controlar el LDL definitivamente ayuda a proteger de forma importante el corazn de riesgo, los frmacos dirigidos exclusivamente a esto no logran tambin complementar su uso teraputico con el HDL, lo que genera que se conserve un porcentaje de riesgo residual claramente negativo al paciente. Por esta razn se ha intentado acompaar el uso de estatinas con otros medicamentos para aumentar los niveles de HDL (importante en algunos estudios para evitar la aterosclerosis) y de esta manera intentar controlar de forma global el riesgo y reducir sus porcentajes a niveles tan bajos como sea posible9.De la misma forma existen otros estudios que mencionan que no hay una relacin claramente demostrada cientficamente de que el aumentar los niveles de HDL se vea reflejado en la disminucin proporcional del riesgo cardiaco, por lo que a pesar de que si podran ser de utilidad para regular el posible padecimiento, no serian tan definitivamente influyentes como se cree. Debido a esto algunos investigadores consideran que el efecto del HDL en cuanto a prevencin de enfermedades cardiacas todava es algo incierto y necesita de mayor indagacin y estudio9.Otros factores que son considerados de riesgo para el desarrollo de una enfermedad cardiaca son problemas renales y el endurecimiento de las arterias, este ltimo se ve acelerado fuertemente por el padecimiento de diabetes mellitus, de la misma manera que el tabaco y la obesidad10. El uso de Beta bloqueadores es usual para el control de la misma, por lo que si se toma que al controlar estas enfermedades se reduce la posibilidad de sufrir un episodio contra el rgano cardiaco, se podr decir que el tratar estas enfermedades disminuira el riesgo residual provocado que no logra cubrir el tratamiento perce al miocardio. Finalmente cabe resaltar que la forma ms sencilla de reducir el nivel de riesgo residual cardiaco es manteniendo hbitos de vida sanos, consumiendo una dieta balanceada, evitando fumar y tomar en exceso y realizando actividad fsica regular ya que algunos problemas relacionados a malas prcticas pueden ser influyentes en el desarrollo de un padecimiento cardiaco y el aumento en el riesgo de sufrir una crisis. Adems a pesar de que existen medicamentos como la Sibutramina para reducir de peso y controlar los niveles de obesidad, que incluso no causaba hipertensin pulmonar o anomalas en las vlvulas cardiacas, este s tuvo efectos muy marcados en pacientes que presentaban desde antes de tomar el medicamento problemas cardiacos provocando en ocasiones el manifiesto de los episodios, por lo que fue restringido en Estados Unidos y Europa11, la mejor manera de controlar patologas que afectan al corazn por el sobrepeso es manteniendo una dieta sana.

Lipoprotenas y apoprotenas

Las lipoprotenas se clasifican segn su tamao, en orden decreciente, de la siguiente manera: quilomicrones y remanentes de quilomicrones, VLDL, IDL, LDL (partculas aterognicas)12, y los HDL. En su capa externa, estn compuestas por una parte proteica, apoprotenas, y otra de grasas polares, como colesterol libre y fosfolpidos. Se han descubierto poco a poco las apoprotenas que son componentes especficos y significativos algunas de ellas. Se ha definido la importancia de algunas apoprotenas como sus componentes estructurales. Los ejemplos ms relevantes, por tratarse de los componentes proteicos dominantes en las lipoprotenas correspondientes, son la Apo B100 en el colesterol LDL y la Apo A1 en el colesterol HDL.

Se ha demostrado una presencia ms abundante de HDL en personas activas, que en sedentarias.13 Simultneamente, se ha encontrado disminuida la Apo A1 y aumentada la Apo B100, en pacientes con infarto del miocardio.Por otra parte, tambin se ha sealado que el parmetro Apo A1, es ms confiable que el HDL-Colesterol, siendo muy representativo del HDL total. En general, los niveles de apoprotenas han resultado ser mejores marcadores para enfermedad arterial coronaria que las determinaciones tradicionales de lpidos. Se ha evidenciado una til y amplia indicacin clnica en el control de estas lipoprotenas, desde que numerosos y prestigiosos trabajos cientficos han demostrado que su anlisis aporta un ndice de mayor contabilidad en la deteccin y seguimiento de las dislipidemias. Actualmente, la medicin de Apo B, es una forma indirecta de medir las LDL pequeas y densas (partculas aterognicas). Cientficos y profesionales en el rea de salud que conocen la relacin entre las Apoprotenas y las dislipidemias consideran necesario recalcar la importancia de estimular su medicin con el fin de profundizar en el conocimiento y manejo del riesgo del paciente.14La determinacin Inmunoturbidimtrica cuantitativa es la ms comn. Con ella se pueden analizar las apoprotenas Apo A y Apo B, o, especficamente, cuantificar las Apoprotenas A1 y B100. Este mtodo adems ha demostrado ser viable desde el punto de vista tcnico y econmico. Se han definido valores lmites para estas apoprotenas en las persona en general, y en pacientes con alguna otra enfermedad o condicin. La Tabla 1. del Anexo 1. muestra algunos de estos valores. Se expone, para algunos casos, la diferencia de acuerdo al sexo, entre los niveles deseables de lipoprotenas HDL, y su apoprotena Apo A1, estando el masculino por debajo del femenino.15 Se puede observar tambin cmo al aumentar los niveles de Colesterol HDL (y Apo A1) y disminuir los de Colesterol LDL (y Apo B100), se puede disminuir el riesgo cardiovascular asociado a esos valores, siempre tomando en cuenta que debe haber una relacin (Apo A1/Apo B100), mayor de 1.1. En ciertos estudios, se cataloga esta relacin como un ndice ms confiable que los valores aislados por s mismos. Se aprecia adems que pacientes con alto riesgo cardiovascular, o con diabetes, deben disminuir el nivel de Colesterol LDL para controlar su condicin. Hay estudios que demuestran la relacin entre diabetes y el riesgo cardiovascular asociado, pero no debe malentenderse este concepto, pues hay muchas otras que tambin estn vinculadas, tal es el caso la artritis reumatoide.12Los valores son datos tomados de la American Heart Association, de los Estados Unidos. Esta Asociacin lleva dcadas desarrollando trabajos y publicaciones en el rea de epidemiologa cardiovascular. Sus publicaciones ms relevantes, son quizs, las vinculadas con el estudio Framingham. Este estudio se ha desarrollado desde 1948, iniciando con una poblacin muestra de 2/3 de la poblacin total de Framingham, Massachusetts, entre 30 y 62 aos de edad, hasta la actualidad. Ha estado divido en alrededor de 30 etapas, con mltiples hallazgos en cada una de ellas, en los que se han podido descubrir y establecer los factores de riesgo asociados a enfermedades cardiovasculares, conocidos hasta hoy. A partir de los mismos, se han creado una serie de calculadoras que permiten predecir el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares especficas y otras vinculadas a las mismas (como diabetes), con predicciones de hasta 30 aos; la que ha resultado ms aceptada, y es comnmente utilizada, es el Score de Framingham, que establece el riesgo cardiovascular con una proyeccin de 10 aos.16 Se intentar incluir ciertos ejemplos de su uso en este trabajo, con el fin de demostrar la utilidad del mismo. Lo ms importante en este punto de la discusin es dejar claro que los niveles normales para cada una de las lipoprotenas en el cuerpo, puede variar de una persona a otra, segn su edad, sexo, otras enfermedades y condiciones, y por ello, resulta imprescindible utilizar herramientas como el Score de Framingham para tener los cuidados necesarios para la prevencin, y exmenes de cuantificacin de los niveles de apoprotenas para el control, de enfermedades cardiovasculares, adecuados a cada persona.

Prevencin y tratamientoLa dieta, disminucin de grasa corporal, evitar el consumo de tabaco, realizar ejercicio y usar frmacos cuando son necesarios, son procedimientos esenciales para prevenir y tratar la dislipoproteinemias y los problemas asociados a ellas.17 Las poblaciones que tienen menor riesgo a padecer de aterosclerosis, es porque ingieren en su dieta frutas, verduras, grasas insaturadas y consumen granos completos. El tratamiento de las personas que tienen atherosclerosis va a depender la forma en que se demuestre la enfermedad. Si un paciente tiene angina estable recibir cido acetilsaliclico, nitratos o betabloquenates como tratamiento, todo depende de los sntomas que presente. Se piensa que los frmacos hipolipemiantes, en concreto las estatinas, estabilizan las lesiones a travs de diferentes mecanismos, lo que en ltima instancia reduce la probabilidad de que se produzca la rotura de la placa, un sndrome coronario agudo o la muerte cardaca. Numerosos estudios han revelado una reduccin del riesgo en las personas tratadas con estatinas. De modo parecido, el tratamiento con cido saliclico puede evitar las complicaciones relacionadads con la aterosclerosis mediante la inhibicin de la funcin plaquetaria, pero probablemente dicho frmaco tiene poco efecto sobre las lesiones aterosclerticas.18El consumo de niacina de 1,5 a 2 g diario puede ayudar a aumentar el colesterol HDL y a disminuir el colesterol LDL. Si se combina con ejercicio, dieta saludable y medicamentos hipocolesterolemisantes, ya que al consumir una dosis alta en niacina, se puede retrasar o revertir el proceso de aterosclerosis. La megadosis de niacina, puede causar efectos secundarios como enrojecimiento de la piel, molestias en el tracto gastrointestinal y dao heptico.19El omega-3, es el cido graso presente en los aceites de pescado graso como por ejemplo: salmn y sardina. La ingerimos en cpsulas o de forma lquida. Lo que hace el omega-3 es inhibir la sntesis de triglicridos en el hgado y reducir los niveles de triglicridos en la sangre. Un inconveniente del omega-3 es que puede aumentar los niveles de colesterol LDL (lo cual no se sabe con certeza lo que sucedera con personas que tienen hipercolesterolemia). En dosis elevadas tiene actividad antiplaquetaria y esto puede reducir la formacin de trombos, que nos ayudara a reducir el riesgo de trombosis coronaria. Ante la presencia de aspirina y warfarina, puede predisponer a sufrir hemorragias.20Las estatinas se utilizan para evitar o tratar la aterosclerosis, ya que reducen la sntesis del colesterol al inhibir la HMG-CoA reductasa. Reducen los niveles de colesterol en el hgado y activa los factores de transcripcin SREBP, lo cual hace que se estimule la sntesis de los receptores de LDL, que disminuyen los niveles de LDL en la sangre, as, la captacin de hepatocitos, LDL y VLDL aumenta. Algunos de los frmacos seran lovastatina (que se obtuvo del hongo Aspergillus terreus), simvastatina y pravastarina (se derivan de la lovastatina) que son de primera generacin, tienen un anillo hexahidronaftaleno. Los de segunda generacin sera la atorvastatina y fluvastatina tienen una cadena lateral de cido heptanico.21,22Los fibratos incrementan la oxidacin de cidos grasos en el hgado, con lo que disminuye el colesterol LDL y los triglicridos. Los frmacos que se utilizan son el clorifibrato, fenobritato, jemfibrozil . Tienen como efectos secundarios transtornos estomacales, algunos hombres pueden experimentar disfuncin erctil y puede haber aumento del riesgo de clculos biliares.23Existe una visin optimista acerca del uso de fibratos en terapias combinadas, para que no slo se logre disminuir los niveles de triglicridos, sino adems los de colesterol LDL. Existe la contraparte, que es una poca aceptacin de la denominada polipastilla (PolyPill en ingls), aunque con una idea algo ambiciosa e innovadora, propone brindar al paciente la terapia completa con una sola pastilla, la controversia surge cuando se habla del requerimiento individual de cada paciente para sus dosis. Es responsabilidad del profesional en farmacia, distinguir cul es la terapia adecuada para cada paciente, de acuerdo con los niveles normales lipdicos, as como el estar actualizndose en el tema.

Conclusiones

Los triglicridos plasmticos estn claramente relacionados con el proceso de aterognesis, por lo que el conocimiento integral de su metabolismo, origen de las hipertrigliceridemias y los niveles considerados ptimos deben ser parte de las consideraciones a tomar en la prctica diaria. Una alimentacin sana acompaada actividad fsica ayudan de gran manera a no caer en factores de riesgo como el sndrome metablico o diabetes, reduciendo el colesterol no-HDL y con esto el riesgo de eventos cardiovasculares dainos. El riesgo residual es definitivamente un factor que puede desencadenar una crisis cardiaca y que debe ser considerado para poder controlar de forma integral el problema de las enfermedades cardiacas. Los niveles normales de cada una de las lipoprotenas en el cuerpo, puede variar de una persona a otra, estando directamente relacionados con su edad, sexo, otras enfermedades y condiciones asociadas. Resulta imprescindible que los profesionales del rea de salud, utilicen las utilizar herramientas que tienen disponibles para predecir, detectar y disminuir el riesgo cardiovascular. A pesar de que se han realizado grandes avances en terapias sobre el control de diversas enfermedades que afectan la funcin cardiaca, se necesita mucho ms estudio e investigacin sobre el riesgo residual, los factores claros que lo desarrollan y los posibles tratamientos teraputicos a utilizar para reducir sus niveles de forma significativa. Llevar estilo de vida saludable, ya sea haciendo ejercicio, evitar el fumado y consumir una dieta adecuada, ayuda a como tratamiento preventivo para la aterosclerosis. Es importante adems que estos profesionales sean capaces de brindar consejos a sus pacientes con el fin de prevenir las enfermedades cardiacas, y que sean capaces de dar un seguimiento correcto, y de ser necesario un tratamiento, brindar una terapia combinada adecuada para cada persona.

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Anexos

Tabla 1. Niveles normales de lpidos, algunas lipoprotenas, y las apoprotenas Apo A1 y Apo B100 y su riesgo asociado, en relacin con el sexo, alguna enfermedad y/o condicin, segn el estado del paciente.ESTADOCONCENTRACIN TOTAL EN SANGRE (mg/dL)RIESGO ASOCIADOENFERMEDAD Y/O CONDICIN

MUJERHOMBREMUJERHOMBRE

COLESTEROL TOTALDeseableMenos de 200Menor

Lmite elevado200 a 239Mayor

Elevado240 y superiorMs del doble que el nivel deseable

COLESTEROL HDLBajoMenos de 50Menos de 40Mayor

Medio40 a 59Cuanto ms elevado, menor

Elevado60 y superiorMenor

COLESTEROL LDLOpcionalMenos de 70Pacientes con riesgo muy alto de ataque al corazn o muerte por ataque al corazn

ptimoMenos de 100Pacientes con enfermedades del corazn o diabetes

Cerca o sobre el nivel ptimo100 a 129Menor

Lmite elevado130 a 159Mayor

Elevado160 a 189Mayor

Muy elevado190 y superiorMayor

TRIGLICRIDOSNormalMenos de 150Menor

Lmite elevado150 a 199Mayor

Elevado200 a 499Mayor

Muy elevado500 y superiorMayor

Apo A1*Deseable130 a 150120 a 140Menor

Deseable146138Mayor de 60 aos

Apo B100*Deseable70 a 8975 a 99Menor

Lmite elevado100100Mayor de 60 aos

* Con una relacin (Apo A1/Apo B100), mayor de 1.1.

Fuente: Datos tomados del sitio oficial del American Heart Association. http://www.heart.org/HEARTORG/ (Visitado en abril, 2012)