CO-21

Implicaciones pronósticas de la expresión de la

familia miR-200 en el cáncer de mama tratado

con quimioterapia neoadyuvante

Ginés Luengo Gil1, David Hardisson2, Asunción Chaves Benito3, Enrique González Billalabeitia1, Rocío González-Conejero Hilla1, Gloria Soler Sánchez1, Sergio Pérez Henarejos1, Teresa García

García1, Cristina Rodríguez-Antona4, Francisco Ayala de la Peña1

1 - Servicio de Hematología y Oncología Médica, HGU Morales Meseguer, Murcia. 2 - Servicio de Anatomía Patológica HGU La Paz, Madrid. 3 – Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas,

Madrid. 4 – Servicio de Anatomía Patológica, HGU Morales Meseguer, Murcia.

1

MicroRNA Los microRNAs son pequeños RNAs no codificantes encargados de la regulación negativa de la

expresión génica

Ruta canónica de transcripción

y traducción de proteínas

Unión y decaimiento del mRNA

Bloqueo traduccional

2

FAMILIA DE MIR-200

2 clústers localizados en los cromosomas 1 y 12 que dan lugar a 5 microRNAs maduros

Implicados por múltiples mecanismos en la resistencia al tratamiento vía regulación de la transición epitelio-mesénquima

por ZEB1/ZEB2 y por otros mecanismos como son

angiogénesis, apoptosis, ciclo celular

Cochrane, J Oncol 2010 Cochrane, Mol Cancer Ther 2009 Korpal, Nat Medicine 2011 Gravgaard , Breast Can Res Treat 2012

3

FAMILIA DE MIR-200 EN EL CÁNCER DE MAMA Datos discordantes sobre su papel en cáncer de mama

Korpal, Nat Medicine 2011 Castilla, PLoS One 2012

La sobreexpresión ha sido asociada con riesgo incrementado de metástasis en cáncer de mama

promoviendo colonización metastásica en modelo murino y con menor SLRE

4

OBJETIVOS Y MÉTODOS

- Objetivo Determinar el impacto de la expresión de los microRNAs de la familia de miR-200 en el pronóstico del cáncer de mama tratado con quimioterapia neoadyuvante (supervivencia libre de enfermedad local y a distancia, supervivencia global). - Pacientes y tratamiento Estudio retrospectivo en serie clínica (N=121) de pacientes con cáncer de mama tratadas de forma homogénea con quimioterapia preoperatoria (antraciclinas seguidas de docetaxel (80%)). Mediana de seguimiento: 5 años. - Datos clínicos y evaluación de respuesta Recogida de datos clinicopatológicos prequimioterapia, tipo y dosis de tratamiento preoperatorio, datos de cirugía y seguimiento. -Estudio de la expresión génica Determinación de los niveles de expresión relativa (método del 2-ΔΔCt) en RNA extraído de muestras de tejido del tumor primario FFPE preQT (biopsia con aguja gruesa) por RT-qPCR utilizando sondas comerciales (U6 snRNA como normalizador endógeno). Comparación por fenotipos y estudio del valor pronóstico por cuartiles de expresión.

-Análisis estadístico Utilizando el programa SPSS 18.0. Para la comparación de los niveles de expresión entre dos grupos se utilizó la prueba U de Mann-Whitney y para grupos mútiples la prueba H de Kruskal-Wallis. SLE y SG se analizaron utilizando curvas Kaplan-Meier y modelos de regresión de Cox. Los resultados fueron considerados estadísticamente significativos para valores de p<0,05.

5

RESULTADOS I Descripción de la serie clínica

Análisis multivariante características clínico-anatomopatológicas y RCp

Variable p OR IC 95% Inferior-superior

Grado histológico 0,075 3,49 0,88 – 13,81

Fenotipo tumoral 0,006 1,87 1,19 - 2,93

Respuesta completa patológica, N (%)

No RCp 100 (82,6)

RCp 21 (17,4)

6

RESULTADOS II Estudio fenotípico. Estudio de la relación de la expresión de miR-200 con las variables clínicas

(N=96).

miR-429 p=NS

HS HS-Her2+ Her2+ Triple -

miR-141 p=NS

HS HS-Her2+ Her2+ Triple -

Variable miR-200c Valor p

miR-429 Valor p

miR-141 Valor p

Grado 1-2

3

0,367 0,619 0,103

Estadio cT1-2 cT3-4

0,150 0,192 0,064

cN cN0-1 cN2-3

0,022 0,748 0,838

Menopausia Sí

No

0,847 0,170 0,973

Fen

oti

po

tu

mo

ral

miR-200c p=NS

HS HS-Her2+ Her2+ Triple -

p=NS

7

RESULTADOS III Análisis de supervivencia

Multivariante HR IC 95% p

cN2-3 2,870 1,17-7,00 0,021

RCp 0,141 0,018-1,08 0,060

miR-429 (>P50) 3,195 1,16-8,81 0,025

Multivariante HR IC 95% p

cN2-3 3,462 1,176-10,190 0,024

miR-141 (<P25) 3,977 1,280-12,354 0,017

Multivariante HR IC 95% p

cN2-3 2,665 1,096-6,480 0,031

RCp 0,147 0,019-1,122 0,065

miR-200c (>P50) 2,335 0,896-6,085 0,083

Log-Rank miR-200c (p50) Valor p

miR-429 (P50) Valor p

miR-141 (P25) Valor p

SLE 0,045 0,014 0,086

SG 0,346 0,173 0,006

8

CONCLUSIONES Los microRNA de la familia de miR-200 podrían servir como marcadores pronósticos (independientes

de fenotipo y de respuesta) en el CM tratado con quimioterapia neoadyuvante.

- Los niveles de expresión de la familia miR-200 pre-tratamiento: - Son independientes del fenotipo de la neoplasia - No parecen tener impacto en la sensibilidad a la QT - Tienen valor pronóstico en el CM tratado con QTn:

- La expresión alta en el tumor de miR-200c se asoció a una menor SLE, no confirmada en el análisis multivariante

- La expresión elevada de miR-429 se asoció de forma independiente a una menor SLE

- La baja expresión de miR-141 fue un factor pronóstico independiente negativo para la SG

EQUIPO INVESTIGADOR Sº de Hematología y Oncología Médica HGU Morales Meseguer (Murcia) Francisco Ayala de la Peña Rocío González-Conejero Hilla Lorena Velázquez Gloria Soler Sánchez Teresa García García Enrique González Billalabeitia Sergio Pérez Henarejos Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (Madrid) Cristina Rodríguez-Antona Sº de Anatomía Patológica HGU La Paz (Madrid) David Hardisson Sº de Anatomía Patológica HGU Morales Meseguer (Murcia) Asunción Chaves Benito

AGRADECIMIENTOS Equipo investigador y Servicios Médicos implicados.

SERVICIO DE HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA MÉDICA